РАК ЯЄЧНИКІВ: КОНСЕНСУС І ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

Ярослав Шпарик, Микола Томич
Львівські онколоґічний та перинатальний центри


*Закінчення, початок у попередньому числі журналу


Хіміотерапія

Хіміотерапія (XT) є нині невід'ємною частиною лікування більшості хворих на рак яєчників (РЯ). Лише "хворі з ІА-ІВ стадіями G1-G2 не потребують ад'ювантної терапії. Всі хворі з G3 та світлоклітинною карциномою, а також більшість (але не всі) хворі з ІС стадією потребують ад'ювантної терапії. З приводу решти груп хворих І стадії консенсусу не досягнуто. Не розроблені оптимальні методи ад'ювантної терапії при І стадії, на що повинні скеровуватися подальші рандомізовані дослідження". "Системна XT після оптимальної циторедукції є наріжним каменем першої лінії лікування РЯ. XT тим ефективніша, чим менший залишковий об'єм пухлини після циторедукції"1.

Вибір способу цитостатичного лікування при РЯ залежить від мети лікування. Якщо метою є тривале виживання і вилікування, то підхід до XT відрізняється від тих випадків, коли завданням є лише полегшення симптомів (тобто при паліативному лікуванні). У першому випадку допустимим є аґресивне токсичне лікування. При паліативній же терапії необхідно звертати більше уваги на збереження задовільної якості життя, тому токсичність лікування не повинна перевищувати очікуваного ефекту.

“Доплатинова” ера

До 1946 p., коли хворі з III стадією РЯ не отримували після оперативного втручання додаткової XT, 5-річне виживання такої групи пацієнток складало 3%, причому більшість з них гинуло протягом перших 18 міс після операції. Історично першими при РЯ почали застосовуватися алкілуючі цитостатики — мелфалан2 (L-PAM), циклофосфамід, хлорамбуцил3, тіотепа (тіофосфамід). Вони приблизно еквівалентні за ефективністю. У великих серіях досліджень (понад 2000 пацієнток) встановлено, що ефективність цитостатиків цієї групи при III—IV стадіях становить 30-70%, а медіана виживання4 хворих — 12-14 міс, причому в чутливих до лікування — 17-20 міс, а в нечутливих — 6-13 міс. П'ятирічне виживання при моноХТ мелфаланом складає приблизно 7-10% (у чутливих до лікування — майже 20%). Незначна частина хворих на РЯ III-IV стадій (приблизно 5%) може бути вилікуваною при застосуванні моноХТ алкілуючими аґентами.


1Тут і далі виділено дані Консенсусу провідних онкоґінеколоґів (див. попереднє число журналу).

2Зареєстрований в Україні під назвою Alkeran® (GlaxoWellcome).

3Зареєстрований в Україні під назвою Leukeran® (GlaxoWellcome).

4Медіана виживання — час, протягом якого живуть 50% пацієнтів, що почали лікування.


Першу комбінацію цитостатиків (тіотепа + метотрексат) при РЯ запровадив ще в 50-х pp. Ezra Greenspan з Mount Sinai Hospital в Нью-Йорку. Згідно з узагальненими даними (понад 1200 жінок), комбінації XT без препаратів платини ефективні в 45-50% випадків, а медіана виживання становить 14 міс. Ці результати помірно кращі, ніж при моноХТ алкілуючими препаратами (ефективність приблизно 40%). При безпосередньому порівнянні комбінацій без препаратів платини і моноХТ алкілуючими агентами в більшості рандомізованих досліджень достовірної переваги комбінацій не виявлено.

Дуже важливим було встановлення того факту, що II лінія XT алкілуючими препаратами і комбінаціями на їх основі була неефективною. Ще одна проблема лікування РЯ була, здається, закрита до того, як у клініку запроваджено препарати платини. Чимало досліджень 70-х pp. присвячувалося т. зв. підтримуючій XT — алкілуючі аґенти застосовувалися періодично (наприклад, кожних 3-4 місяці) протягом кількох років. Виявилося, що підтримуюча XT не поліпшувала виживання, і, крім того, викликала збільшення частоти розвитку лейкемій. Тому підтримуюча XT у такому вигляді при РЯ нині не проводиться.

Ера платини

До початку 70-х pp. при III-IV стадіях РЯ лікування мало тільки паліативну мету — тривале виживання спостерігалося лише в 5-10% хворих. Після впровадження в клінічну практику на початку 80-х pp. комбінацій на основі препаратів платини (першовідкривачем антинеопластичних властивостей цисплатину був американський біохімік Barney Rosenberg, 1974 рік) результати лікування суттєво поліпшилися. Приблизно 20% хворих на РЯ III-IV стадій після XT препаратами платини живуть протягом 5 років і довше.

При безпосередньому порівнянні ефективності цисплатину та циклофосфаміду в одному з рандомізованих досліджень виявилося, що в першому випадку медіана виживання становила 19 міс, тоді як у другому — 12 міс. На сучасному етапі моноХТ цисплатином застосовується рідко — перевага віддається комбінаціям цитостатиків.

Аналіз великого масиву клінічних даних (понад 8000 пацієнток) засвідчив, що ефективність комбінацій на основі цисплатину складає 65-70% і достовірно перевищує активність комбінацій без цього препарату (45-50%). На основі історичного порівняння встановлено, що медіана тривалості життя хворих, які отримували комбінації з цисплатином, на 6-12 міс вища, ніж була в комбінацій до запровадження в клініку цисплатину. Слід зауважити, що безпосереднє порівняння режимів з цисплатином і без нього в рандомізованих дослідженнях 80-х pp. нерідко не виявляло переваг якогось із протоколів. Пояснення доволі просте — після невдачі XT комбінаціями без цисплатину застосування останнього продовжує тривалість виживання хворих, що впливає на загальний результат. Отже, результати лікування комбінаціями, в яких цисплатин застосовувався в першу чергу і тоді, коли цей аґент служив для II лінії лікування, суттєво не відрізнялися. Встановлено, що цисплатин продовжує тривалість виживання хворих як у якості І лінії, так і Іі лінії XT. Саме цей феномен пояснює той парадокс, що в багатьох рандомізованих дослідженнях не виявлено переваг комбінацій цисплатину над моноХТ алкілуючими агентами. У всіх цих дослідженнях розвиток рецидиву після моноХТ лікували цисплатином.

Цікаві висновки щодо прогностичного значення застосування XT комбінаціями з цисплатином. Виявляється, що це важливо при III стадії РЯ, тоді як при IV стадії пацієнтки, що отримували цисплатин, або XT на основі алкілуючих препаратів, мають подібний проґноз щодо тривалості виживання. Так само після субоптимальної циторедукції (залишкові пухлини розміром >2 см) тип XT (щодо наявності чи відсутності в складі комбінацій препаратів платини) має лише невелике значення, тоді як при залишкових пухлинах менших розмірів включення препаратів платини в комбінації є одним з найважливіших факторів, що впливають на проґноз.

Аналіз результатів порівняння ефективності та токсичності дво-, три- та чотирикомпонентних режимів на основі цисплатину свідчить, що оптимальною є комбінація СР (циклофосфамід + цисплатин) в оптимальних дозах (відповідно 750 та 75 мг/м2), яка при порівняльній з іншими режимами ефективності має меншу токсичність. "Отримані дотепер дані не підтверджують доцільності розширення комбінації цисплатину та циклофосфаміду за рахунок доксорубіцину".

Терапія цисплатином, який має різко виражену еметоґенну дію, значно полегшилася після запровадження в практику блокаторів рецепторів серотоніну — т. зв. “сетронів” (наприклад, ондансетрону5, тропісетрону).

Виражена нефротоксичність цисплатину поставила на порядок денний пошук інших похідних платини, які при аналогічній ефективності мали б нижчу токсичну дію на нирки. Нині в клінічній практиці широко застосовується карбоплатин, який є значно менш нефротоксичним, рідше викликає блювання, хоча і має вираженішу мієлосупресивну дію (особливо тромбоцитопенічну).

Важливою практичною проблемою ад'ювантної XT при РЯ є кількість циклів цитостатичного лікування. Дотепер поширеним є проведення 10 і більше циклів препаратами платини (особливо у хворих з несприятливим прогнозом). Однак численні дослідження останніх років не виявили переваг тривалого (принаймні понад 6 циклів) лікування. При І-II стадіях розглядається можливість коротшого лікування (3-5 циклів)6, але оптимальними комбінаціями цитостатиків. "Стандартний курс ад'ювантної XT включає 6 циклів. Його ефективність складає 60-70% при 5-річному виживанні хворих 10-20%. Дані проведених рандомізованих досліджень засвідчили, що комбінація карбоплатину та циклофосфаміду є ефективною при РЯ, причому заміна цисплатину на карбоплатин при рівній активності сприяє поліпшенню переносимості лікування".


5Ондансетрон зареєстрований майже в 100 країнах світу, в т. ч. в Україні, під назвою Zofran® (GlaxoWellcome).

6 Так, наприклад, у згаданих раніше рекомендаціях NCCN вказано, що при І-II стадіях РЯ необхідно провести 3-6 циклів XT комбінацією цисплатину і таксолу.


Зауважимо, що інтенсивні дослідження комбінованої XT при РЯ протягом 80-90-х pp. дозволили встановити важливі прогностичні фактори, які впливають на результати лікування — стадія, гістолоґічна диференціація, величина залишкового процесу після оперативного втручання. Сучасні рандомізовані дослідження є чітко збалансованими (проводиться т. зв. "стратифікація") за цими показниками, тобто склад груп хворих, що отримують різне лікування, не відрізняється за вказаними факторами.

“Постплатинова” ера

Ще на початку 60-х pp. при скринінґу протипухлинної активності продуктів різних рослин, що проводився Національним раковим інститутом США, були виявлені цитостатичні властивості неочищеного екстракту кори тихоокеанського тису Taxus brevifolia L. У 1971 p. з'ясовано, що активним інгредієнтом є таксол (Taxol®, Paclitaxel). У 1977 р. цей препарат було відібрано для проведення клінічних досліджень за програмою І фази, але спочатку інтерес до таксолу був незначним. Ситуація змінилася на рубежі 80-х і 90-х pp., коли переконливо доведено, що таксол активний не тільки в первинних хворих, але і при злоякісних процесах, для яких вичерпані інші способи лікування, в т. ч. (і особливо) при РЯ. Наприкінці 70-х pp. встановлено унікальний механізм дії таксолу.

У грудні 1992 p. FDA (Food and Drug Administration) США офіційно дозволила рутинне клінічне застосування таксолу в якості II лінії хіміотерапії при РЯ. Справді, до запровадження цього препарату ефективність II лінії лікування при платинорезистентних РЯ не перевищувала 20%, тоді як уже перші дослідження таксолу виявили, що його ефективність сягає 35%.

На час публікації “Консенсусу” не було отримано переконливих даних про роль таксолу в стандартному лікуванні РЯ. Уточнення цього питання стало великим досягненням клінічної онкології середини 90-х pp. Враховуючи важливість цих досліджень, зупинимось на них дещо детальніше. У 1990-92 pp. проведено рандомізоване дослідження GOG7 (протокол 111), в яке включено майже 400 хворих з III стадією після субоптимальної циторедукції (резидуальні пухлини >1 см) або з IV стадією РЯ. Порівнювалася ефективність стандартного режиму XT CP (750/75) з новою комбінацією ТР (таксол — 135 мг/м2 протягом 24 годин і цисплатин — 75 мг/м2). Ступінь клінічної реґресії оцінено в 216 хворих і виявилося, що ефективність склала відповідно — 60% і 73%, причому повна клінічна реґресія відзначена в 36% і 51% хворих. Медіана без-рецидивного періоду склала 13 і 18 міс, а медіана виживання — 24 і 38 міс (рис. 1). Це дослідження вважається найбільшим досягненням онкоґінеколоґії 90-х pp. і нині дуже часто цитується.


7GOG (Gynecologic Oncology Group) — одна з найавторитетніших дослідницьких груп у галузі онкоґінеколоґії. Серед її орґанізаторів і першим головою був відомий американський клініцист українського походження професор Мирослав Грещишин.


Зазначимо в коментарі, що різниця результатів лікування між групами могла бути більшою, але в грудні 1992 р. (тобто тоді, коли закінчився набір пацієнток у дослідження) таксол став доступним для широкого клінічного застосування. Тому багато хворих, що мали рецидиви після застосування комбінації циклофосфаміду та цисплатину, почали отримувати в якості II лінії лікування таксол.

Особливо важливим є те, що таксол поліпшив результати лікування хворих з несприятливим прогнозом (III стадія при резидуальних пухлинах >1 см і IV стадія). Для порівняння необхідно ще раз нагадати, що впровадження цисплатину не вплинуло на результати лікування хворих із залишковими пухлинами розміром >2 см, тоді як при сприятливішому проґнозі перевага платиновмісних режимів була очевидною. Таким чином, можна передбачити, що застосування комбінацій на основі таксолу у хворих з добрим прогнозом (ІІВ-ІІІ стадії з невеликими резидуальними пухлинами) дасть можливість отримати ще очевиднішу перевагу в ефективності. Багато онкоґінеколоґів вважає, що з середини 90-х pp. стандартним режимом при РЯ повинна бути комбінація таксолу та цисплатину. Саме вона взята за основу лікування в сучасних практичних рекомендаціях провідних онкоґінеколоґів США (NCCN — National Comprehensive Cancer Network).

Отже, завдяки XT результати лікування РЯ за останніх 30 років суттєво поліпшилися (рис. 2).

img 1,2

Лікування рецидивів

Як відзначено раніше, стандартне лікування РЯ складається з циторедуктивної операції та ад'ювантної XT комбінаціями на основі похідних платини. Ефективність XT І лінії складає 60-70% (в т. ч. 40-50% повних ремісій), але тільки в 25-30% хворих ці ремісії відносно тривалі. Отже, типовою проблемою при лікуванні РЯ є допомога хворим, в яких уже проводилося стандартне лікування, але воно було або безуспішним, або розвинувся рецидив. Останнє і є, властиво, причиною смерті більшості хворих РЯ. У цьому напрямку проводяться інтенсивні дослідження.

Доцільним є визначення таких підгруп хворих РЯ після проведення XT І лінії: потенційно чутливі до XT II лінії (відсутність рецидивів протягом 4-6 міс після закінчення XT І лінії); первинно резистентні (нечутливість до XT І лінії або рецидив протягом перших 4-6 міс після її закінчення); вторинно резистентні (нечутливість до XT II лінії або рецидив протягом перших 4-6 міс після її закінчення, причому при наявності в складі обох ліній препаратів платини).

"У більшості випадків лікування рецидивів є лише паліативним заходом. Важливою інтегральною частиною такого лікування є проблема якості життя. Хворих з рецидивами після XT похідними платини можна розділити на дві групи: при рецидивах раніше 6 міс найбільш імовірна резистентність до повторної XT тими ж препаратами; при рецидивах після 6-місячної ремісії — залишається висока ймовірність чутливості до повторної XT похідними платини. У хворих з рецидивами РЯ найактивнішим є таксол — реґресії спостерігаються в 35% хворих. Однак поки що нема даних, що це поліпшує показники виживання хворих".

"При повторному рецидиві можливості лікування вичерпуються. При розвитку резистентності до похідних платини і таксолу застосовується іфосфамід, гексаметилмеламін, тамоксифен, фторурацил, етопозид і т. д. Ефективність складає менше 15% без впливу на показники виживання. У такої групи хворих у щоденній практиці не повинна застосовуватися високодозова XT з підтримкою системи гемопоезу".

"Найважливішим фактором, який обумовлює вибір методу лікування при повторних рецидивах, є вплив на якість життя, що необхідно обговорювати з хворими. Важливим компонентом лікування цієї групи хворих є їх психологічна підтримка".

Табл. 1 коротко узагальнює підходи до сучасного лікування різних стадій РЯ. Вважається, що при адекватному лікуванні можливе вилікування кожної третьої хворої.

Таблиця 1. Результати лікування гіпотетичної групи
зі 100 послідовних пацієнток з РЯ (за даними Qazi та McGuire, 1993)
Стадія/Ступінь (G) Кількість хворих Первинна післяопераційна терапія II лінія лікування Кількість хворих, що проживуть 5 років (%)
1/1 і 2 5 Жодної XT 5 (100%)
І/З 15 Цисплатин /Жодної XT 13 (90%)
Іі/Всі 5 Цисплатин /Жодної XT 3 (60%)
III (оптимальна циторедукція)/Всі 25 Цисплатин або Карбоплатин і Циклофосфамід або Таксол Досліджується 10 (40%)
III (субоптимальна циторедукція)/Всі 35 Цисплатин або Карбоплатин і Таксол Досліджується 4(10%)
IV/Bci 15 Цисплатин або Карбоплатин і Таксол Досліджується 1 (5%)
Всього 100 36 (36%)

Внутрішньоперитонеальна хіміотерапія

Відомо, що злоякісний процес при РЯ доволі довго залишається обмеженим черевною порожниною, не даючи віддалених орґанних метастазів. Ця клінічна особливість є однією з теоретичних підвалин використання місцевої, в цьому випадку інтраперитонеальної, XT. Таким шляхом введення цитостатиків сподіваються полегшити їх доступ до злоякісних клітин, зменшити токсичність XT. Встановлено, що після внутрішньочеревного введення цитостатиків їх локальна концентрація перевищує в 10-1000 разів цей же показник після системного застосування.

Таблиця 2. Вартість лікування хворої на РЯ комбінаціями СР (циклофосфамід + цисплатин) та ТР (таксол + цисплатин) (у доларах США) (за даними McGuire та співавт., 1997)
Витрати Стаціонарне лікування Амбулаторне лікування
СР ТР СР ТР
Вартість медикаментів 3221 10615 3221 10615
Обслуговування 3798 3798 1200 1800
Оплата лікаря 1467 1467 943 961
Процедури 8427 8427 8427 8427
Лікування побічних ефектів 257 640 257 640
Нагляд 3917 4877 3917 4877
Всього 21086 29824 17967 27320
Середня тривалість життя хворих (роки) 2,42 3,3 2,42 3,3

Слід вказати і на ті фактори, які обмежують застосування інтраперитонеальної XT. По-перше, не всі ділянки черевної порожнини доступні для прямого контакту з цитостатиком. По-друге, у хворих після оперативних втручань розвиваються спайкові процеси, які також обмежують прямий контакт перитонеальної рідини з пухлиною. Крім того, сама пухлина (навіть без лапаротомій в анамнезі) внаслідок розвитку запального процесу стимулює розвиток адгезивних процесів. По-третє, оптимальною кількістю рідини, яка забезпечує добрий контакт медикаментів з пухлинними утворами, є принаймні 2 л. А такий об'єм не завжди можна ввести в черевну порожнину хворої через розвиток больового синдрому. Нарешті, експериментальним шляхом встановлено, що цитостатики з перитонеальної рідини проникають у пухлину в достатніх концентраціях лише на глибину 1-2 мм.

Незважаючи на ці обмеження і проблеми, інтраперитонеальна XT вже зайняла своє місце в лікуванні хворих з РЯ — як при розвитку рефрактерності і/або рецидивів, так і в якості XT І лінії. Найефективніші методики включають препарати платини (зокрема, цисплатин, карбоплатин), оптимальним партнером яких є етопозид. Продовжується пошук інших активних протипухлинних аґентів, перспективними є методики, спрямовані на подолання резистентності пухлини до цитостатиків. Найважливішими прогностичними факторами ефективності інтраперитонеальної XT є розмір залишкової пухлини, а при проведенні XT II лінії — чутливість до первинного цитостатичного лікування. Проте цей метод ще не можна рекомендувати в якості стандарної терапії. "Роль внутрішньочеревної XT у лікуванні РЯ залишається неуточненою".

Фармакоекономіка раку яєчників

Вартість лікування є дуже важливим фактором, що впливає на вибір його методу. На жаль, в Україні це питання зовсім не досліджене. Згідно з недавно опублікованими результатами оцінки вартості лікування РЯ стандартними комбінаціями СР та ТР (табл. 2), у США додатковий рік життя хворих обходиться майже в 20 000 доларів. Слід зауважити, що паліативне лікування хворих після розвитку рецидивів РЯ (навіть без XT) потребує в розвинутих країнах (зокрема, в Канаді) майже такої самої кількості матеріальних ресурсів, як І лінія XT.

Якщо в США вартість медикаментів складає лише 15-30% від усієї вартості лікування РЯ, то в нашій країні це левова частка цієї вартості. За нашими розрахунками, оплата праці лікаря і спостереження хворої на РЯ відрізняється в США і Україні приблизно в 30 разів. Вартість медикаментів для комбінації СР в Україні приблизно в 4 рази нижча, ніж в США, а ТР — майже однакова.

Якщо XT проводиться лише алкілуючими агентами (наприклад, через важкий загальний стан хворих), то препаратом вибору в Україні (зрештою, і в світі) є мелфалан.

Серед комбінацій на основі цисплатину в Україні перевагу слід віддати протоколу СР. Продовження життя хворих на РЯ на рік при застосуванні комбінації СР коштує понад 2700 гривень.

Уже наводилися висновки північноамериканських онкологів про економічну доцільність заміни при РЯ комбінації СР на ТР. В Україні вартість медикаментів для комбінації ТР майже на 25 000 гривень більша, ніж вартість комбінації СР. Такою заміною досягається продовження медіани виживання на 20 міс (1,7 року). Таким чином, тільки медикаменти, які дають можливість продовжити середній термін життя хворих на РЯ на один додатковий рік, коштують майже 15 000 гривень. Важка економічна ситуація в Україні, очевидно, ще довго не дасть можливості запровадити цей стандарт XT. Справді, лише вартість медикаментів для проведення лікування комбінацією ТР всім хворим на РЯ в Україні вимагала б понад 100 000 000 гривень, що складає шосту частину всіх витрат, запланованих у бюджеті на 1997 р. для охорони здоров'я.

Спостереження після закінчення лікування

"Оптимальна схема спостереження після закінчення лікування і при відсутності симптомів захворювання невідома. Дані про роль операції "second look" у цьому зв'язку суперечливі. При спостереженні повинні застосовуватися оцінка скарг, огляд, ректоваґінальне обстеження і визначення рівня СА-125. Звичайно ці методи в перші 2 роки проводяться кожних 3-4 міс. Моніторинг показників СА-125 є надійним методом виявлення рецидиву в тих жінок, які мали підвищення рівня цього показника перед операцією. Підвищення СА-125 може пояснюватися рецидивом, разом з тим нормальні показники не виключають проґресування. Дані тазового обстеження і СА-125 дають можливість виявити 90% випадків проґресування. Радіологічні методи обстеження в звичайній практиці не поліпшують результатів виявлення рецидивів і повинні застосовуватися за індивідуальними показами".

Таким чином, проблема РЯ є однією з найактуальніших у сучасній онкології. Інтенсивні дослідження останніх десятиріч дали можливість значно поліпшити результати лікування, зокрема, 5-річне виживання за останнє півсторіччя збільшилося в розвинених країнах з 3-5% до 40-45%. Одним з резервів поліпшення результатів лікування РЯ в Україні є ширше запровадження тих стандартів діагностики і лікування, які встановлені кропіткою працею провідних онкоґінекологів світу.

При підготовці статті використано такі джерела: