Медицина, яка базується на доказах

Короткотермінова ефективність і безпека лефлуноміду* в лікуванні активного ревматоїдного артриту в щоденній клінічній практиці

Скорочений виклад

M. Hguyen, M. Kabir, P. Ravaud
Clin Drog Invest 2004; (2): 103-112


*В Україні препарат зареєстрований компанією “Авентіс” під назвою АРАВА.


Ключовими елементами сучасного медикаментозного лікування ревматоїдного артриту (РА) є застосування нестероїдних протизапальних препаратів (НСПП) і протиревматичних ліків, які модифікують перебіг захворювання (ПЛМПЗ). Препарати з першої групи застосовують для полегшення болю, спричиненого гострим запаленням, натомість ПЛМПЗ засвідчили свою ефективність щодо сповільнення хронічних деструктивних біологічних процесів, які лежать в основі безперервного запалення. Основним недоліком сучасних представників цієї групи препаратів є обмежений період їх застосування внаслідок розвитку токсичних ефектів або зменшення ефективності, що зумовлює потребу застосування кількох таких препаратів для лікування болю і запалення протягом періоду перебігу захворювання. Лефлуномід — це новий препарат з групи ПЛМПЗ з імунодепресивними і протизапальними властивостями, який вже нині офіційно затверджений у США, Центральній і Південній Америці, Австралії і Європейському Союзі.

Імуномодулюючий ефект лефлуноміду здійснює його активний метаболіт А771726, що пригнічує активність ферментів дигідрооротатдегідрогенази і тирозинкінази в лімфоцитах, які активно діляться. Додатковий інгібуючий вплив на проліферацію В-лімфоцитів і вироблення ними антитіл посилює імуносупресивну дію препарату. У програмі клінічних досліджень II і III фаз з залученням понад 1300 пацієнтів з активним РА було засвідчено терапевтичну активність і безпеку лефлуноміду не лише порівняно з плацебо, а й при безпосередньому порівнянні з метотрексатом і сульфасалазином.

Метою цього відкритого дослідження було оцінити можливість екстраполяції в щоденну клінічну практику результатів ефективності і безпеки, отриманих у контрольованих клінічних дослідженнях з застосуванням стандартної дози лефлуноміду по 20 мг/день протягом 6 місяців у дорослих пацієнтів з РА. Первинним кінцевим показником ефективності вважали частоту відповіді на лікування 20 (≥20%) згідно з визначенням Американської колегії ревматології (АКР), натомість вторинними кінцевими показниками були АКР 70 (≥70%), АКР 50 (≥50%) і коефіцієнт активності захворювання (DAS28).

МЕТОДИ

Пацієнти

Приватні ревматологи залучали в дослідження чоловіків і жінок віком понад 18 років з активним РА (згідно з критеріями AРA від 1987 року) і рівнем показника Лікерта (Likert) від 2 до 5 за 5-бальною шкалою активності.

З дослідження вилучали пацієнтів, які мали один або більше з таких критеріїв:

1. Лікування парентеральними або внутрішньосуглобовими кортикостероїдами протягом останніх 4 тижнів перед початком дослідження (першим візитом до лікаря).

2. Лікування пероральними кортикостероїдами з нестабільним дозуванням або дозуванням понад 10 мг/день у преднізолоновому еквіваленті, або лікування препаратами з групи ПЛМПЗ протягом останніх 2 тижнів перед початком дослідження.

3. Протипоказання до застосування лефлуноміду: підвищена чутливість до препарату; серйозні захворювання кісткового мозку або анемія (рівень гемоглобіну <100 г/л), лейкопенія (кількість лейкоцитів <3000/мм3) або/і нейтропенія (<1500/мм3) або тромбоцитопенія (<100 000/мм3), причиною яких не був РА; серйозні інфекції; ниркова недостатність середнього або важкого ступеня (кліренс креатиніну за формулою Кокрофта ≤50 мл/хв.); печінкова недостатність (рівень білірубіну, альбуміну, аспартатамінотрансферази (АСТ) або аланінамінотрансферази (АЛТ) вищі від верхньої межі нормального рівня в ≥3 рази); важка гіпопротеїнемія (наприклад, нефротичний синдром [гіпоальбумінемія <33 г/л]); вагітні жінки або жінки, які годують груддю, а також жінки дітородного віку, які не застосовували адекватної контрацепції перед залученням у дослідження.

Схема дослідження

Це 6-місячне коопероване відкрите проспективне дослідження IV фази здійснювали приватні ревматологи в 197 ревматологічних кабінетах у Франції. Розмір вибірки було визначено на основі гіпотези, що лефлуномід має однакову ефективність в амбулаторних і клінічних умовах.

У клінічному дослідженні було заплановано 5 візитів до лікаря: скринінговий, вихідний (1–4 тижні після скринінгового візиту) і контрольні візити відповідно через 1, 3 і 6 місяців (кінець дослідження) або раніше в разі передчасного виходу з дослідження. Лабораторні тести (визначення кількості еритроцитів, лейкоцитів і тромбоцитів, тест крові на вагітність, визначення рівня АЛТ, АСТ, креатиніну сироватки, альбуміну, показників функції нирок) виконували під час вихідного візиту, а також 3, 4 і 5 візитів. Перед початком лікування досліджуваним препаратом вичікували протягом 2 тижнів у разі попереднього лікування препаратами з групи ПЛМПЗ з метою їх виведення з організму. Якщо пацієнт приймав парентеральні або внутрішньосуглобові кортикостероїди, цей період збільшували до 4 тижнів.

Після перорального прийому початкової ударної дози лефлуноміду 100 мг на день протягом перших трьох днів лікування пацієнти приймали підтримуючу дозу лефлуноміфду по 20 мг на день перорально протягом 6 місяців. Якщо в пацієнта виявляли збільшення рівня АЛТ більше ніж у два рази понад верхню межу норми, дослідники самі могли зменшити дозу до 10 мг на день. У разі якщо рівень АЛТ був постійно вищим у 2–3 рази від верхньої межі норми протягом 2 тижнів, лікування лефлуномідом припиняли відповідно до рекомендацій виробника препарату.

Дозволяли застосовувати стабільні дози НСПП і пероральних кортикостероїдів протягом періоду тривання дослідження. Дозволяли також виконувати внутрішньосуглобові ін’єкції кортикостероїдів за винятком їх застосування протягом останніх 4 тижнів перед 3, 4 і 5 візитами до лікаря. Забороняли застосовувати інші препарати з групи ПЛМПЗ або інші експериментальні ліки чи живі вакцини. Уникали також одночасного прийому препаратів, які метаболізуються системою цитохромів Р450-2С9 (CYP2C9) (наприклад, фенітоїн, варфарин і сальбутамол), та інших ліків, що впливають на метаболізм лефлуноміду (наприклад, холестирамін і активоване вугілля).

Оцінка ефективності і безпеки

Під час кожного візиту до лікаря визначали показники відповіді АКР 20 (первинний критерій ефективності) і показники відповіді АКР 50 і 70 — кількість болючих суглобів (КБС; оцінювали 28 суглобів), кількість опухлих суглобів (КОС), цілісну оцінку стану здоров’я, здійснену пацієнтом і дослідником (за візуальною шкалою [VAS]), оцінку болю, здійснену пацієнтом, функціональний індекс (Анкета оцінки стану здоров’я [HAQ]), швидкість осідання еритроцитів (ШОЕ) і рівень С-реактивного білка (СРБ).

Показник DAS28 обчислювали на основі КБС, КОС, ШОЕ і загального стану здоров’я. Активність захворювання вважали низькою, якщо показник DAS28 становив ≤3,2, середньою, якщо він лежав у межах від 3,2 до 5,1, і важкою, якщо показник DAS28 становив >5,1. Тривалість ранкової скутості визначали шляхом опитування пацієнтів, скільки має минути часу у хвилинах від пробудження до відновлення здатності виконувати щоденні дії. Для оцінки болю пацієнтом застосовували 100-міліметрову горизонтальну шкалу (0 = відсутність болю; 100 мм = максимальний нестерпний біль), з допомогою якої визначали інтенсивність болю у спокої та при рухах. Безпеку і переносимість оцінювали на основі побічних ефектів, фізикального обстеження, вимірювання маси тіла і артеріального тиску, лабораторних тестів (кількості еритроцитів, лейкоцитів і тромбоцитів, рівня АЛТ сироватки, тесту крові на вагітність).

Побічними ефектами вважали будь-які ознаки, симптоми, синдроми або хвороби, виявлені дослідником або пацієнтом, які з’явились або погіршились протягом періоду спостереження клінічного дослідження. Важкість (легкого, середнього або важкого ступеня) визначали згідно з оцінкою дослідника. Побічні ефекти вважали серйозними, якщо вони відповідали будь-якому з цих критеріїв: спричинення смерті, небезпека для життя, необхідність госпіталізації або збільшення тривалості госпіталізації, спричинення тривалої або значної інвалідності чи непрацездатності, спричинення спадкової аномалії або вродженого дефекту, а також інші важливі медичні наслідки.

Дотримання пацієнтами схеми лікування оцінювали шляхом підрахунку кількості таблеток і опитування пацієнтів щодо прийому препарату. Дотримання схеми вважали добрим, якщо повнота прийому препарату становила — 80%.

Статистичний аналіз

До досліджуваної популяції (ДП) належали усі пацієнти, які прийняли як мінімум одну дозу досліджуваного препарату. Протокольна популяція (ПП) складалась з усіх пацієнтів ДП за винятком тих, хто передчасно припинив лікування. Обчислювали частоту відповіді за критеріями АКР 20, 50 і 70 з відповідними 95% двосторонніми довірчими інтервалами (ДІ). Аналіз безпеки здійснювали на матеріалі ДП. Побічні ефекти вважали пов’язаними з лікуванням у разі, якщо так вважав дослідник.

РЕЗУЛЬТАТИ

Пацієнти

Загалом було дібрано 407 пацієнтів у 197 різних місцях прийому хворих. Двадцять дев’ять пацієнтів не було залучено в дослідження з інших причин і вони не отримували досліджуваного препарату. З 378 пролікованих пацієнтів 288 осіб (76,2%) отримали повний курс лікування і 90 пацієнтів (23,8%) передчасно припинили прийом препарату. Принцип добору пацієнтів наведено на рисунку 1. Протягом періоду тривання дослідження 232 пацієнти (61,4%) одночасно отримували лікування кортикостероїдами.

img 1

Рис. 1. Схема добору пацієнтів.

Серед 378 пролікованих пацієнтів 352 особи (93,1%) отримували лефлуномід у дозі 20 мг/день протягом усього періоду тривання дослідження (в середньому 153±53,1 дня). У 26 пацієнтів (6,9%) дозу препарату знижували під час дослідження. Відсутність ефекту було причиною припинення прийому препарату в 16 пацієнтів (17,8%).

Популяція дослідження під час першого візиту складалася з 297 жінок (78,9%) і 81 чоловіка (21,4%). Середній вік пацієнтів ± СВ становив 57,7±12 років, діапазон від 21 до 82 років). Загалом було 265 (67,7%) пацієнтів віком до 65 років і 122 (32,3%) пацієнти віком >65 років.

На момент залучення в дослідження 80,4% пацієнтів хворіли на РА протягом більше 2 років. Середня тривалість захворювання становила 9,7 ± 8,5 року і 87,3% пацієнтів у минулому отримували ПЛМПЗ. Перед початком дослідження пацієнти отримали в середньому 2,3 ± 1,6 курсу лікування препаратами з групи ПЛМПЗ, діапазон від 1 до 9). Найчастіше застосовували метотрексат (54%), похідні золота (47,4%) і гідроксихлорохін (41,5%). Середня тривалість ранкової скутості на початку дослідження становила 1,5 ± 2,0 години. Середнє значення показника КОС було 9,8 ± 5,8 і КБС — 12,2 ± 6,7.

Активність захворювання за критеріями DAS28 на початку дослідження була низькою (DAS28 ≤3,2) у двох пацієнтів (0,5%), середня (3,2 <DAS28 ≤5,1) у 124 осіб і висока (DAS28 >5,1) у 238 пацієнтів (63,0%). Не було даних щодо DAS28 в 14 пацієнтів. Середнє значення оцінки лікарем загального стану здоров’я пацієнтів з допомогою візуальної шкали VAS становило 51,6 мм.

Серед 378 пролікованих пацієнтів 360 осіб (95,2%) добре дотримувалися схеми лікування лефлуномідом, дев’ять пацієнтів (2,4%) погано дотримувались схеми (<80%) і в 9 осіб (2,4%) дотримання схеми лікування з’ясувати не вдалося.

Ефективність

У кінці дослідження 177 пацієнтів (48,2%) відповіли на лікування лефлуномідом згідно з критеріями АКР 20 і в 190 пацієнтів (51,8%) не було отримано ефекту від лікування (рисунок 2). Не було даних щодо 11 пацієнтів. У протокольній популяції аналіз відповіді на лікування за критеріями АКР 20 у 163 пацієнтів привів до подібних результатів з частотою відповіді 49% (ДІ 43–54%).

img 2

Рис. 2. Відсоток пацієнтів з наявністю і відсутністю ефекту від лікування після 6-місячного курсу лікування лефлуномідом у дозі 20 мг на день згідно з критеріями АКР (Американської колегії ревматології). АКР 20 — ≥20% відповіді; АКР 50 — ≥50% відповіді; АКР 70 — ≥70% відповіді.

Відповідно до критеріїв АКР 50 ефект від лікування спостерігали в 93 пацієнтів (25,3%; ДІ від 21,0 до 30,1) і в 174 осіб (74,7%) лікування було неефективне. Згідно з критеріями АКР 70 ефект від лікування спостерігали в 43 пацієнтів (11,7%; ДІ від 8,6 до 15,4%) і в 325 осіб (88,3%) лікування було неефективне.

Активність захворювання за критеріями DAS28 оцінювали на матеріалі 353 пацієнтів. Не було контрольних даних щодо 25 пацієнтів. У 218 пацієнтів (61,8%; ДІ від 56,6% до 66,9%) спостерігали ефект від лікування: в 77 осіб (21,8%) було отримано добру відповідь і в 141 пацієнта — задовільну (38,3%). У 135 пацієнтів (38,2%) не спостерігали ефекту від лікування. В таблиці 1 наведено показники DAS28 у досліджуваній популяції під час 2–5 візитів до лікаря і в кінці дослідження. Рівень ревматоїдного фактору наведено в таблиці 2.

Таблиця 1. Показник активності захворювання (DAS28) протягом тривання дослідження

Візит 2 (вихідний) Візит 3 Візит 4 Візит 5 Кінець дослідження
Кількість 364 353 323 254 359
Середнє значення 5,6 4,8 4,3 4,1 4,3
СВ 1,1 1,4 1,4 1,4 1,5
Медіана 5,7 4,9 4,4 4,0 4,3

Таблиця 2. Ревматоїдний фактор протягом тривання дослідження

Ревматоїдний фактор (МО/мл)
Невідомий Негативний Позитивний У цілому
Час визначення К-сть % К-сть % К-сть % К-сть %
Візит 2 (вихідний) 98 35,0 57 20,4 223 79,6 280 100,00
Візит 3 97 34,5 56 19,9 225 80,1 281 100,00
Візит 4 121 47,1 50 19,5 207 80,5 257 100,00
Кінець дослідження 97 34,5 59 21,0 222 79,0 281 100,00

Аналіз критеріїв оцінки РА засвідчив поліпшення за усіма критеріями в період від 2 до 5 візиту до лікаря, а також від 2-го візиту до кінця дослідження. Дані наведено в таблиці 3. Біологічні показники (СРБ і ШОЕ) зменшувались під час лікування лефлуномідом. Показники КОС і КБС зменшились згідно з оцінкою пацієнтів і лікарів.

Таблиця 3.
Критерії оцінки ревматоїдного артриту (РА) на початку дослідження і в його кінці

Візит 2 (вихідний) Кінець дослідження Зміна від візиту 2 до кінця дослідження
Критерії оцінки РА Середнє значення СВ Середнє значення СВ Середнє значення СВ
Кількість болючих суглобів (КБС) 12,2 6,7 6,5 6,8 –5,6 7,4
Кількість опухлих суглобів (КОС) 9,8 5,8 5,6 5,6 –4,2 5,7
Активність РА (мм) 51,6 17,1 31,3 22,7 –20,2 25,1
Оцінка болю пацієнтом (мм) 53,6 19,6 34,5 24,4 –19,1 27,7
Оцінка загального стану здоров’я пацієнтом (мм) 52,4 19,1 36,6 23,3 –15,5 25,7
Тривалість ранкової скутості (хв.) 91,3 117,8 48,6 82,4 –43,4 120,1
Швидкість осідання еритроцитів (мм/год.) 29,7 21,9 28,4 23,8 –1,2 19,3
С-реактивний білок (мг/л) 23,6 31,0 17,7 26,2 –6,0 25,8
а — відповідно до глобальної оцінки дослідника. б — за візуальною 100-міліметровою шкалою, де 0 — найгірша і 100 — найліпша оцінка.

БЕЗПЕКА

Побічні ефекти

Побічні ефекти спостерігали у 270 з 378 пацієнтів (71,4%). У 186 осіб (49,2%) спостерігали як мінімум один побічний ефект, пов’язаний з прийомом препарату. Огляд усіх побічних ефектів наведений в таблиці 4.

Таблиця 4. Побічні ефекти (ПЕ),
що з’явились під час лікування або пов’язані з лікуванням з частотою ≥2%

Побічний ефект ПЕ, ймовірно пов’язані з лікуванням (n = 378) Усі ПЕ, що з’явились під час лікування (n = 378)
Пронос 50 (13,2) 58 (15,3)
Облисіння 40 (10,6) 41 (10,8)
Гіпертензія 16 (4,2) 21 (5,6)
Бронхіт 4 (1,1) 19 (5,0)
Астенія 12 (3,2) 18 (4,8)
Пошкодження печінки 16 (4,2) 17 (4,5)
Біль голови 11 (2,9) 16 (4,2)
Біль у спині 13 (3,4)
Втрата маси тіла 12 (3,2) 13 (3,4)
Свербіння шкіри 9 (2,4) 12 (3,2)
Нудота 9 (2,4) 11 (2,9)
Невралгія 10 (2,6)
Висипка на шкірі 6 (1,6) 10 (2,6)
Лейкопенія 9 (2,4) 9 (2,4)
Хірургічні втручання 9 (2,4)
Афтозний стоматит 6 (1,6) 8 (2,1)
Фарингіт 1 (0,3) 8 (2,1)
Цифри в кожному стовпчику таблиці не можна додавати, оскільки пацієнти могли мати більше одного ПЕ в одній системі органів.

Основними побічними ефектами були пронос, облисіння, гіпертензія і збільшення рівня АЛТ. У більшості випадків побічні ефекти були легкі (132 пацієнти; 34,9%) або середньої важкості (191 пацієнт; 50,5%). Лише в 63 осіб (16,7%) побічні ефекти були важкі.

Побічні ефекти призвели до припинення прийому лефлуноміду в 60 пацієнтів (15,9%). Основні побічні ефекти, що зумовлювали припинення лікування лефлуномідом, були пов’язані з травним каналом (6,9%) і шкірою чи її похідними (3,7%). Варто зазначити, що пронос, нудота, гіпертензія і висипка на шкірі траплялись рано під час лікування лефлуномідом. Більшість з них спостерігали протягом першого місяця прийому препарату.

Серйозні побічні ефекти

Загалом у 34 пацієнтів (9,0%) спостерігали як мінімум один серйозний побічний ефект. Серед цих осіб трапились два смертельні випадки, що не мали зв’язку з прийомом лефлуноміду (один випадок зупинки серцевої і дихальної діяльності і один випадок крововиливу в головний мозок). Дев’ять випадків серйозних побічних ефектів (2,4%), імовірно, мали зв’язок з лікуванням лефлуномідом: збільшення рівня АЛТ (4), тривала лихоманка (1), цистит, що призвів до госпіталізації (1), гостра ниркова недостатність після проносу (1), синдром Гугеро-Шегрена (1) і активізація РА (1).

Лабораторні дані безпеки, артеріальний тиск і маса тіла

Зменшення рівня гемоглобіну спостерігали в 14 пацієнтів (4,6%), однак лише в трьох осіб (0,8%) його рівень опустився нижче 100 г/л в кінці дослідження. В одного пацієнта кількість тромбоцитів була менша від 120 000/мм3, однак цей пацієнт одужав.

Клінічно важливе збільшення рівня печінкових ферментів (АЛТ) спостерігали у 82 пацієнтів. У 56 осіб (14,8%) рівень АЛТ перевищував верхню межу норми (ВМН) в 1,2–2 рази як мінімум один раз протягом періоду тривання дослідження, у 19 осіб (5,0%) цей показник перевищував ВМН в 2–3 рази і в восьми (1,9%) — у більш як 3 рази. В групі семи пацієнтів з рівнем АЛТ у 3 рази вище від ВМН цей показник зменшився до норми після припинення лікування лефлуномідом в усіх, крім одного пацієнта. В одного пацієнта дозу препарату було зменшено до 10 мг на день перед тим, як припинити лікування внаслідок тривалого підвищення рівня АЛТ в 1,5–2 рази понад ВМН.

Рівень АСТ був нормальним на початку і в кінці дослідження в більшості учасників дослідження (92,3%). Лише в 19 пацієнтів з нормальним вихідним рівнем АСТ цей показник підвищився в кінці дослідження. Інші біохімічні показники і результати аналізу сечі не мали клінічного значення. Спостерігали незначне підвищення артеріального тиску (середній АТ ± СВ: систолічний АТ 133,1 ± 14,7 мм рт. ст. на початку дослідження і 136,4 ± 16,6 мм рт. ст. в кінці; діастолічний АТ 76,7,1 ± 8,2 мм рт. ст. на початку дослідження і 79,7 ± 9,4 мм. рт. ст. в кінці). Середня маса тіла пацієнтів (± СВ) була відносно стабільна (від 67,8 ± 13,9 кг на початку дослідження і 66,9 ± 13,9 кг у кінці).

Обговорення

У цьому дослідженні вперше досліджували ефективність і безпеку застосування лефлуноміду по 20 мг на день в амбулаторних пацієнтів у звичайних умовах. Це особливо важливо, оскільки більшість свідчень переважно походять з програм клінічних розробок препарату. Ефективність і безпеку монотерапії лефлуномідом було засвідчено у великому дослідженні II фази зі зміщенням дозування, а також у низці великих рандомізованих подвійно сліпих кооперованих порівняльних досліджень. Однак залишається нез’ясованим, чи можна повністю переносити результати досліджень, здійснених в умовах клініки, на щоденну амбулаторну лікарську практику. Це дослідження заповнює цю прогалину.

Методологічні особливості

Для цього дослідження IV фази ми обрали відкриту схему з вибіркою недібраних типових пацієнтів, яких залучали ревматологи приватної практики. Пацієнти в цьому дослідженні відрізняються від пацієнтів з попередніх досліджень III фази за тривалістю захворювання, вищою частотою застосування ПЛМПЗ, меншою активністю захворювання, а також більшою мінливістю ознак. Це забезпечило залучення усіх типів пацієнтів з низкою різних супутніх захворювань або видів медикаментозної терапії, внаслідок чого результати дослідження легко екстраполювати на умови щоденної рутинної практики.

Однак інтерпретація результатів відкритого дослідження без відповідного контролю потребує врахування певних обмежень. По-перше, відсутність контрольної групи плацебо утруднює оцінку величини ефекту плацебо і відносної ефективності порівняно з іншими методами лікування. По-друге, неможливо було уникнути певної упередженості добору, оскільки не застосовували рандомізації при залученні пацієнтів у групу лікування.

Мало того, при аналізі результатів безпеки слід враховувати, що без контрольної групи важко встановити причинно-наслідковий зв’язок між препаратом і побічним ефектом. Однак порівняння результатів цього дослідження з даними контрольованих досліджень має сенс, оскільки досліджувана група пацієнтів більш наближена до умов реальної клінічної практики. Недавні систематичні порівняння спостережних досліджень і рандомізованих контрольованих досліджень засвідчили достовірність результатів добре спланованого неконтрольованого дослідження.

Ефективність

Це дослідження доповнює сучасні літературні дані важливою інформацією, оскільки в ньому вперше було кількісно оцінено ефект лефлуноміду в амбулаторних умовах. Оскільки дослідження почалось лише через 4 місяці після запровадження лефлуноміду у клінічну практику, можна очікувати, що ударну дозу згідно з інструкцією виробника було застосовано в усіх пацієнтів. Відповідно до критеріїв АКР 20 ми спостерігали частоту відповіді на лікування 48%. Цей показник був нижчий від очікуваного порівняно з результатами попередніх досліджень II і III фаз, в яких частота відповіді згідно з критеріями АКР 20 становила 60% і 55%. Якщо порівняти ці результати з 6-місячними кінцевими даними рандомізованих досліджень з плацебо-контролем, здійснених в умовах клініки, показники відповіді на лікування в цьому дослідженні дещо менші. Це можна пояснити відмінностями характеристик пацієнтів і більш гетерогенною групою хворих з більшою тривалістю захворювання. Двотижнева перерва після попереднього лікування препаратами з групи ПЛМПЗ була досить коротка. Отже, порівняно з клінічними дослідженнями активність РА в цьому дослідженні була меншою, що могло призвести до менших показників відповіді на лікування. У цьому дослідженні середня тривалість захворювання становила 9,7 року порівняно з 7 роками в дослідженні під керівництвом Смолена (Smolen) і співавт. Ймовірно, що пацієнти з коротшою тривалістю захворювання ліпше і швидше реагують на початок лікування лефлуномідом. Показник DAS28, який не залежить від тривалості захворювання, постійно поліпшувався протягом періоду тривання дослідження, засвідчуючи користь застосування лефлуноміду в такій популяції пацієнтів. Додатковий аналіз популяції ПП після вилучення пацієнтів, які передчасно вийшли з дослідження, продемонстрував частоту відповіді за критеріями АКР 20 57,6%, що корелює з частотою 55% у подібних дослідженні під керівництвом Смолена (Smolen) і співавт. і Скотта (Scott) і співавт. В усіх попередніх дослідженнях за пацієнтами спостерігали ревматологи стаціонарів з частішим і докладнішим клінічним моніторингом активності захворювання порівняно з амбулаторними умовами. Це могло призводити до певної упередженості і дещо меншої частоти відповіді на лікування в досліджуваній популяції.

Безпека

Це дослідження, здійснене в амбулаторних умовах, засвідчує позитивні характеристики лефлуноміду за результатами великих досліджень II і III фаз. Загальна частота побічних ефектів, які призводили до передчасного припинення лікування, становила 15,9%, що дещо більше ніж частота в дослідженні Смолена і співавт. (14%), однак менше порівняно з даними досліджень під керівництвом Емері (Emery) і співавт. (19%) та Стренда (Strand) і співавт.

Це дослідження також засвідчує, що пронос, облисіння, гіпертензія і підвищення рівня АЛТ є відомим і очікуваними побічними ефектами лефлуноміду, які вказані в інструкції виробника препарату. Важкість більшості цих ефектів була малою або середньою. Враховуючи антипроліферативний ефект лефлуноміду на тканини кишки, діарея є закономірним явищем; однак цей ефект переважно припиняється через 1–2 місяці. Частота клінічно важливого збільшення рівня печінкових ферментів (в >3 рази від ВМН в 1,9%) подібна до даних попередніх досліджень під керівництвом Емері (Emery) і співавт. (19%) та Стренда (Strand) і співавт. Відсутність ефекту була причиною передчасного припинення лікування в 17,8% пацієнтів, що більше, ніж у дослідженнях III фази. Такий результат очікуваний і може бути пов’язаний з тим, що пацієнтів у цьому дослідженні добирали менш ретельно, ніж хворих у рандомізованих клінічних дослідженнях з контрольними групами. З іншого боку, це може бути наслідком гіршого контролю за дотриманням схеми прийому препарату в умовах приватної амбулаторної практики. Однак багато пацієнтів з РА вимушені припиняти лікування препаратами з групи ПЛМПЗ внаслідок зменшення їх ефективності і виникнення побічних ефектів. Ці пацієнти можуть бути кандидатами для комбінованого лікування з меншим дозуванням окремих ПЛМПЗ, що дозволить зменшити потенційну токсичність препаратів. Попередні результати досліджень засвідчили переваги комбінованого лікування лефлуномідом і метотрексатом. Важкість і загальна частота побічних ефектів у цьому дослідженні не були вищі від результатів рандомізованих досліджень з контрольними групами.

Висновки

У групі типових амбулаторних хворих на РА застосування лефлуноміду в дозі 20 мг на день протягом 6 місяців було ефективне і пацієнти добре переносили призначене лікування. Порівняно з характеристиками пацієнтів у клінічних дослідженнях II і III фаз хворі в цьому дослідженні мали довшу тривалість захворювання, була вища ймовірність того, що вони приймали інші препарати з групи ПЛМПЗ раніше і мали меншу активність РА. Незважаючи на все це, ефективність і безпека препарату були подібні, що підтверджує позитивне співвідношення між перевагами і ризиком лефлуноміду в щоденній медичній практиці. Необхідно здійснити подальші дослідження для порівняння ефективності і безпеки лефлуноміду з метотрексатом і сульфалазином в амбулаторних пацієнтів з РА.

Підготував Роман Шиян