ОТКРЫТОЕ РАНДОМИЗИРОВАННОЕ СРАВНИТЕЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ЭФФЕКТОВ ГОЗЕРЕЛИНА* ДЕПО И ДАНАЗОЛА В ЛЕЧЕНИИ ЭНДОМЕТРИОЗА
Сокращенное изложение
*Препарат зарегистрирован в Украине компанией "Астра Зенека" под названием ЗОЛАДЕКС.
Эндометриоз — распространенное заболевание в репродуктивном возрасте, частота его достигает максимума у 30–45-летних женщин. Оно проявляется циклической болью в области малого таза и бесплодием. Симптоматика заболевания часто нарушает привычный ритм жизни пациентки, следовательно, возникает необходимость в лечении. Факт зависимости роста эндометриоидной ткани от женских половых гормонов, в частности, эстрогенов, позволяет лечить данное заболевание путем супрессии эндокринной функции яичников. Препаратом первого выбора преимущественно является даназол — стероидный препарат с андрогенными и анаболическими свойствами, эффективность которого при эндометриозе убедительно доказана. Тем не менее известно, что нежелательные эффекты даназола часто приводят к его плохой переносимости.
Продолжительная экспозиция к агонистам гонадотропин-рилизинг гормонов (ГнРГ) приводит к снижению уровней гонадотропинов в циркуляторном русле и угнетению стероидогенеза в яичниках. Данный эффект приводит к невозможности серьезной терапевтической альтернативы в лечении эндометриоза. Применение таких препаратов с пролонгированным действием позволяет достичь стабильного и продолжительного угнетения секреции эстрогенов.
В исследовании, представленном нами, изучалась эффективность агониста ГнРГ с пролонгированным действием гозерелина (Золадекса), вводимого раз в месяц, по сравнению с эффективностью даназола при пероральном использовании.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
В исследовании принимали участие 307 женщин с лапароскопически подтвержденным эндометриозом, рандомизированных на лечение гозерелином депо (3,6 мг гозерелина ацетата подкожно через каждые 28 дней) или даназолом (200 мг три раза в день перорально). Возраст участниц исследования находился в пределах от 18 до 40 лет, продолжительность менструального цикла составляла 21–42 дня. Через 8 недель лечения у пациенток без аменореи (допустимым считалось продолжение мажущих кровянистых выделений) доза гозерелина повышалась до 7,2 мг через каждые 28 дней, а доза даназола до 200 мг 4 раза в день. Через 8 недель лечения при появлении нежелательных событий у данных пациенток доза гозерелина снова уменьшалась до 3,6 мг раз в 28 дней, а доза даназола — до 400 мг в день. Все гормональные препараты (в частности, оральные контрацептивы) отменялись за 8 недель до начала лечения.
Степень выраженности эндометриоза определялась согласно пересмотренной классификации Американского общества фертильности. При первичной лапароскопии пациентки подвергались только биопсии эндометриоидных включений; контрольная лапароскопия выполнялась, как правило, через 5 недель после завершения лечения. В течение 24 недель после завершения лечения обследование пациенток выполнялось через каждые 8 недель. Во время каждого визита выяснялось наличие субъективной симптоматики (боли, диспареунии, дисменореи) и объективных проявлений при физикальном обследовании (болезненности и уплотнений в области малого таза). Выраженность каждого из указанных симптомов оценивалась в баллах как отсутствующий (0), слабо выраженный (1), умеренный (2) или тяжелый (3). Наличие симптомов, обусловленных побочными эффектами применяемых препаратов, выяснялось при помощи прямых вопросов (наличие или отсутствие сухости слизистой влагалища, депрессии, акне, жирной кожи и волос, отеков ног в области лодыжек, колебаний настроения, головной боли, изменений голоса). Одновременно выяснялся вопрос об изменениях либидо, величины молочных желез, наличии и выраженности горячих приливов. В начале и на протяжении исследования производилось определение уровней лютеинизи-рующего (ЛГ), фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов и эстрадиола, гематологических и биохимических показателей крови.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Распределение пациенток по выраженности симптоматики, возрасту, массе тела на момент начала исследования и тяжести заболевания было одинаковым в обеих группах лечения. Двести четыре участницы были рандомизированы на лечение гозерелином и 103— на лечение даназолом. В группе гозерелина число пациенток, ранее получавших гормональное или хирургическое лечение, было большим, нежели в группе даназола (30,4 и 16,5%). Средняя продолжительность лечения пациенток, получавших гозерелин, составляла 23,8недели; 194 (96,5%) женщины постоянно получали по 3,6 мг препарата на одну инъекцию и лишь у 7 (3,5%) доза была повышена до 7,2 мг. Из 103 пациенток, получавших даназол (средняя продолжительность лечения составляла 22,5 недели), 72 женщины (69,9%) принимали препарат в дозе 600 мг в сутки, у 20(19,4%) доза была повышена до 800 мг в сутки, однако у 6 женщин доза впоследствии была снижена до 600 мг в сутки и у 11 до 400мг в сутки.
Во время лечения из исследования выбыли 13 (6,4%) пациенток группы гозерелина и 54 (52,4%) участницы группы даназола, среди них по причине побочных эффектов лечение прекратили 1,0% женщин группы гозерелина и 9,7% пациенток группы даназола. Другими причинами выбывания из исследования являлись беременность, отсутствие эффекта лечения, нежелание пациентки участвовать в исследовании, перемена места жительства. Побочными эффектами терапии у пациенток, принимавших гозерелин, были колебания настроения и изменения голоса, а в группе даназола — гирсутизм, изменения голоса, желтуха, сыпь, тошнота, увеличение массы тела, аллергические реакции, судороги мышц.
Объективный ответ. Объективным ответом на лечение считалось уменьшение общего балла по шкале AFS на 50% и более, что было зафиксировано у 127 из 174 пациенток (73%) группы гозерелина и у 52 из 74пациенток (70,3%) группы даназола. Относительно уменьшения общего балла по шкале AFS разность между исходными и контрольными показателями была статистически значимой, однако выраженных отличий между группами лечения обнаружено не было. У 81 пациентки (46,3%) группы гозерелина и 25 (33,8%) пациенток группы даназола наблюдалось клиническое выздоровление, определяемое нулевым показателем диаметра дополнительных имплантатов во время контрольной лапароскопии. Безуспешное лечение, определяемое как уменьшение общего балла по шкале AFS меньше чем на 50%, отсутствие такой динамики либо возрастание менее чем на 25% было зафиксировано у 43 из 175 (24,5%) пациенток группы гозерелина и у 17 из 74 (21,6%) женщин группы даназола. Объективное прогрессирование болезни (возрастание общего балла более чем на 25%) было выявлено у 2% участниц группы гозерелина и 4,9% пациенток группы даназола.
Субъективный ответ.Симптомным течением болезни считалось наличие субъективной симптоматики, оцениваемой в 3 балла и выше. На момент начала исследования симптомными были 223 пациентки с одинаковым распределением тяжести симптоматики в обеих группах лечения. В обеих группах лечение приводило к значимому снижению баллов при оценке субъективной симптоматики без статистически значимой разности между группами. Значимого стихания симптоматики удавалось достичь уже на 8 неделе лечения с дальнейшим снижением числа баллов на 16–20 неделе. Несмотря на то, что тяжесть субъективных проявлений болезни несколько возрастала после завершения лечения, главным образом в связи с восстановлением менструального цикла, существенное улучшение наблюдалось даже на 24 неделе наблюдения после завершения терапии.
Эндокринные изменения, менструальная функция, беременность.Терапия гозерелином приводила к значимому снижению уровней ЛГ и ФСГ, чего не наблюдалось у пациенток, получавших даназол. Уровень эстрадиола снижался до типичной для ранней фолликулярной фазы величины (<110 пмоль/л) и в группе гозерелина был значимо ниже по сравнению с группой даназола (Р < 0,05).
Таблица. Наиболее частые побочные эффекты в группах лечения
| Гозерелин (%) | Даназол (%) | |
|---|---|---|
| Боль | 7 | 12 |
| Головная боль | 5 | 3 |
| Тошнота | 5 | 12 |
| Боль в молочных железах | 5 | 1 |
| Увеличение массы тела | 1 | 27 |
| Судороги мышц | 1 | 12 |
| Горячие приливы, потливость | 98 | 58 |
| Акне | 37 | 54 |
| Жирные кожа и волосы | 25 | 48 |
| Снижение либидо | 66 | 52 |
На 8 неделе лечения аменорея наступала у большинства пациенток, получавших гозерелин (80,4%), по сравнению с 45,4% пациенток, получавших даназол. Менструации у больных группы гозерелина восстановились в среднем через 47,4 дня (23–142 дня) от последнего дня воздействия гозерелина и через 34 дня (2–64 дня) после приема последней капсулы даназола.
С момента начала исследования бесплодием страдали 113 пациенток группы гозерелина; из них у 33 (29,2%) беременность наступала на протяжении 12 месяцев после завершения лечения. В группе даназола бесплодием страдали 54 пациентки, из них забеременели за аналогичный промежуток времени 13 (24,1%). Из 47 беременных женщин группы гозерелина (а также тех, у которых не было бесплодия в начале лечения) живых детей родили 34 (72,3%); из 18 забеременевших пациенток группы даназола живых детей родили 14 (77,8%). Статистически значимой разности по данным показателям между группами лечения не было.
Фармакологические эффекты и нежелательные события.Нежелательные события, чаще всего наблюдавшиеся в каждой из групп лечения, приведены в таблице. Андрогенные и анаболические эффекты встречались, как правило, в группе даназола, тогда как симптомы эстрогенного дефицита — в группе гозерелина.
ОБСУЖДЕНИЕ
Данное многоцентровое открытое рандомизированное исследование засвидетельствовало одинаковую эффективность гозерелина депо и даназола при лечении эндометриоза, в частности, в достижении объективного регресса эндо-метриоидных очагов и субъективной симптоматики заболевания. Разность между группами лечения состояла в отличиях побочных и нежелательных эффектов, обусловленных различным эндокринным статусом, возникавшим вследствие терапии тем или иным препаратом.
Решающим фактором терапии эндометриоза считается индукция продолжительного гипоэстрогенного состояния. Средний уровень эстрадиола в циркулято-рном русле был значимо ниже у пациенток группы гозерелина по сравнению с группой даназола. Уровень глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), в группе гозерелина существенно не изменялся, тогда как в группе даназола он значимо уменьшался. Поскольку эстрадиол связывается с ГСПГ в значительно большей степени, чем тестостерон, уровень свободного эстрадиола в группе даназола был ниже. Все же более существенное снижение уровня свободного эстрадиола в группе гозерелина не сопровождалось дополнительными терапевтическими преимуществами, что свидетельствует о важности определенного уровня гипоэстрогении для достижения регрессирования эндометриоидной ткани, тогда как снижение уровней эстрогенов ниже указанного уровня нецелесообразно. Это указывает на возможность заместительной терапии эстрогенами без отрицательного влияния на эндометриоидную ткань, что может быть важным для предотвращения уменьшения плотности костной ткани, которое, как известно, начинает проявляться через 24 недели терапии гозерелином и другими аналогами ГнРГ и становится достаточно значительным, если продолжительность такого лечения превышает 6 месяцев.
Анаболические и андрогенные побочные эффекты даназола зависят от дозы препарата. Исследования, проведенные ранее, засвидетельствовали отсутствие существенных преимуществ применения даназола в дозе 800 мг в сутки по сравнению с 600 мг в сутки. Такие данные заслуживают внимания, особенно с учетом того, что в группе даназола пришлось отменить лечение в связи с нежелательными эффектами препарата в 9,5% случаев.
Следовательно, данные проведенного рандомизированного исследования засвидетельствовали, что аналог ГнРГ гозерелин депо при введении раз в месяц с целью лечения не менее эффективен, чем даназол, и хорошо переносится. Последствия индуцированной препаратом гипоэстрогении при продолжительности лечения 24 недели кратковременны и обратимы, тогда как при более продолжительном лечении или повторных курсах может быть целесообразной заместительная гормональная терапия эстрогенами и другие мероприятия, направленные на сохранение плотности костной ткани.