ВЛИЯНИЕ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫХ ПРЕПАРАТОВ НА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ СОБЫТИЯ У ПАЦИЕНТОВ С ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА И НОРМАЛЬНЫМ АРТЕРИАЛЬНЫМ ДАВЛЕНИЕМ.
ИССЛЕДОВАНИЕ CAMELOT: РАНДОМИЗИРОВАННОЕ КОНТРОЛИРОВАННОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ
Сокращенное изложение
Несмотря на более чем 30-летний опыт проведения клинических исследований, все еще сохраняется неопределенность относительно оптимального назначения антигипертензивных препаратов пациентам с ишемической болезнью сердца (ИБС). Свои преимущества у пациентов с ИБС засвидетельствовали несколько классов фармакологических средств, однако в большиство исследований включались пациенты с повышенным или пограничным артериальным давлением. Недавние клинические исследования продемонстрировали преимущества как ингибиторов АПФ, так и антагонистов кальция у пациентов с ИБС и относительно нормальным или пограничным артериальным давлением.
Однако только лишь в очень небольшом количестве испытаний проводилось специфическое исследование пациентов с ангиографически задокументированной окклюзией коронарных артерий при условии, что включались только пациенты с исходными показателями артериального давления гораздо ниже 140/90 мм рт. ст. Поэтому нет единого мнения относительно назначения антигипертензивных препаратов нормотензивным пациентам с ИБС.
Антигипертензивные препараты обладают разнообразными, потенциально положительными свойствами, которые могли бы благоприятно отражаться на частоте сердечно-сосудистых событий. Мы поставили себе цель ответить на данные вопросы, изучая эффекты антигипертензивных препаратов у пациентов с ИБС и артериальным давлением ниже 140/90 мм рт. ст. В исследовании CAMELOT (the Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit, Occurrences of Thrombosis) проводилось сравнение лечения с применением одного препарата из двух классов антигипертензивных средств — блокатора кальциевых каналов (амлодипин*) и ингибитора АПФ (эналаприл) и плацебо у нормотензивных пациентов с ИБС. Первичной конечной точкой являлось время до возникновения первого сердечно-сосудистого события. Кроме того, пациенты подвергались серийным внутрисосудистым ультразвуковым исследованиям (ВСУИ) для определения, проявлял ли какой-либо из используемых препаратов антиатеросклеротические эффекты.
*Препарат зарегистрирован в Украине компанией "Пфайзер" под названием НОРВАСК.
МЕТОДЫ
Дизайн исследования
CAMELOT представляло собой многоцентровое, двойное слепое, плацебо-контролированное, рандомизированное исследование, в котором было задействовано 100 исследовательских центров в Северной Америке (США и Канада) и Европе. В исследование включались мужчины и женщины в возрасте от 30 до 79 лет, нуждавшиеся в проведении коронарной ангиографии с целью выявления причины загрудинной боли либо для проведения чрескожного коронарного вмешательства. Во время скринингового периода проводилось измерение артериального давления в положении сидя и стоя. Критерием включения в исследование было диастолическое АД ниже 100 мм рт. ст., как на фоне лечения, так и без него. Ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина и блокаторы кальциевых каналов отменялись на 2–6 недельный период, их прием запрещался на протяжении всего времени исследования (за исключением исследуемых медикаментов). Разрешалось использование бета-блокаторов, альфа-1-блокаторов и диуретиков. К ангиографическим критериям включения относились 1 и более атеросклеротиче-ских поражений в коронарной артерии со стенозом последней более 20%. Из исследования исключались пациенты с окклюзией основного ствола левой коронарной артерии более 50%, фракцией выброса левого желудочка менее 40%, а также со средней тяжести или тяжелой сердечной недостаточностью.
Субисследование с применением внутрисосудистого ультразвука
В 38 центрах проводилось субисследование с применением ВСУИ. После диагностической ангиографии выполнялось внутрисосудистое ультразвуковое исследование в самой длинной и наименее искривленной целевой коронарной артерии, соответствовавшей критериям. "Целевой сосуд" не должен был подвергаться ангиопластике, а сужение просвета не должно было превышать 50% в сегменте с минимальной длиной 30 мм. После 24-месячного периода лечения пациенты, активно принимавшие участие в описанном субисследовании, повторно подвергались ВСУИ того же отрезка коронарной артерии.
Лечение
Все пациенты участвовали в 2-недельном периоде приема плацебо. Пациенты, засвидетельствовавшие по крайней мере 80% приверженность лечению (по количеству принятых таблеток плацебо), рандомизированно распределялись в одну из следующих групп приема исследуемых медикаментов: 1 таблетка амло-дипина (5 мг) плюс 1 капсула плацебо эналаприла, 1 таблетка плацебо амлодипи-на плюс 1 капсула эналаприла (10 мг) либо 1 таблетка плацебо амлодипина плюс 1 капсула плацебо эналаприла. К концу второй недели лечения при условии хорошей переносимости стартовой дозы разрешалось удваивать дозы медикаментов. Если в период приема полной дозы исследуемого медикамента у пациента возникали непереносимые побочные эффекты, вероятно, связанные с принимаемым препаратом, допускалось снижение дозы вдвое.
Клинические последствия
Первичной конечной точкой служила частота сердечно-сосудистых событий у пациентов, лечившихся амлодипином по сравнению с плацебо. Событиями, включенными в совокупную конечную точку, были сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда (ИМ), реанимированная остановка сердца, коронарная реваскуляризация, госпитализация по поводу стенокардии, госпитализация по поводу застойной сердечной недостаточности, фатальный или нефатальный инсульт, транзиторная ишемическая атака, а также впервые выявленное заболевание периферических артерий. Вторичными конечными точками являлись частота сердечно-сосудистых событий в группе эналаприла по сравнению с группой плацебо и сравнению группы амлодипина с группой эналаприла. Дополнительными, заранее определенными вторичными конечными точками были смертность по всем причинам и частота проведения реваскуляризации в сосудах с ранее был установленным стентом.
Конечной точкой в субисследовании с использованием ВСУИ были номинальные изменения процента объема атеромы (BOA) для всех срезов, анатомически сравнимых сегментов целевой коронарной артерии по сравнению с исходным уровнем до 24 месяца.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Исходные характеристики
В период с апреля 1999 года по март 2004 года рандомизации подверглись 1997 пациентов в возрасте от 32 до 82 лет, среди них 1856 завершили протокол (1991 пациент был включен в анализ эффективности). В группу плацебо было включено 655 пациентов, в группу эналаприла — 673 и в группу амлодипина — 663. Из 1991 участника исследования CAMELOT 274 пациента завершили субисследование с использованием ВСУИ: 95 в группе плацебо, 88 в группе эналаприла и 91 в группе амлодипина. Количество пациентов, прошедших скрининг и рандомизацию, а также причины отмены лечения, представлены на рисунке 1. Не было зафиксировано клинически значимых отличий в исходных характеристиках между группами лечения.
Лечение и изменения артериального давления
На рисунке 2 проиллюстрировано среднее систолическое и диастолическое АД для 3 групп лечения. Среднее исходное АД в положении сидя составляло 128,9/77,6 мм рт. ст. в группе плацебо, 128,9/77,2 мм рт. ст. в группе эналаприла и 129,5/77,7 мм рт. ст. в группе амлодипина. Среднее АД на протяжении периода исследования возросло на 0,7/0,6 мм рт. ст. в группе плацебо, однако снизилось на 4,8/2,5 мм рт. ст. в группе амлодипина и на 4,9/2,4 мм рт. ст. в группе эналаприла (р<0,001 для обеих групп лечения в противовес плацебо).
Первичные показатели эффективности
Амлодипин в противовес плацебо. Сердечно-сосудистые события зафиксированы у 151 (23,1%) пациента из группы плацебо и 110 (16,6%) пациентов из группы амлодипина. В таблице приведены данные относительно первичной конечной точки, 95% доверительный интервал, а также индивидуальные компоненты первичной конечной точки и вторичных конечных точек. Первичная конечная точка была ниже в группе амлодипина по сравнению с группой плацебо, соотношение риска 0,69 (95% ДИ 0,54–0,88, Р = 0,003). Самый частый компонент первичной конечной точки, коронарная реваскуляризация, была снижена в группе амлодипина с 15,7% до 11,8% (СР 0,73; 95% ДИ 0,54–0,98, Р = 0,03). Уменьшение числа госпитализаций по поводу стенокардии наблюдалось в группе амлодипина — с 12,8% до 7,7% (СР 0,58; 95% ДИ 0,41–0,82, Р = 0,002). На рисунке 3 проиллюстрирована кумулятивная частота происшествий, относящихся к первичной совокупной конечной точке, для всех 3 групп лечения.
Амлодипин в противовес эналаприлу. В таблице приведены результаты сравнения амлодипина и эналаприла. Первичная конечная точка была снижена в группе амлодипина до 16,6%, тогда как в группе эналаприла только до 20,2% (СР 0,81; 95% ДИ 0,63–1,04, Р = 0,10).Что касается компонентов первичной конечной точки, то только частота госпитализаций по поводу стенокардии засвидетельствовала статистически значимую разность между амлодипином и эналаприлом (СР 0,59; 95% ДИ 0,42–0,84, Р = 0,003). Была также обнаружена тенденция к снижению частоты эпизодов реваскуляризации у пациентов, уже подвергавшихся таким вмешательствам до включения в исследование (СР 0,66; 95% ДИ 0,40–1,06, Р = 0,09).
Эналаприл в противовес плацебо. В таблице также приведены результаты сравнения эналаприла и плацебо. В группе плацебо седечно-сосудистые события возникли у 23,1% пациентов, тогда как в группе эналаприла у 20,2% пациентов (СР 0,85; 95% ДИ 0,67–1,07, Р = 0,16).Индивидуальные компоненты первичной конечной точки и вторичные конечные точки преимущественно свидетельствовали о меньшей частоте событий при лечении эналаприлом, но ни одна из разностей не достигла статистической значимости.
Анализ в подгруппах
Частота возникновения первичной конечной точки в заранее определенных подгруппах при сравнении амлодипина с плацебо приведена на рисунке 4. Не было обнаружено статистической гетерогенности между подгруппами.
Результаты ВСУИ
Средние изменения процента объема атеромы (BOA) составляли 0,5% для группы амлодипина, 0,8% для группы эналаприла и 1,3% для группы плацебо. Отличия между амлодипином и плацебо засвидетельствовали тенденцию в направлении статистической значимости (p = 0.12). Отличия между эналаприлом и плацебо не достигли статистической значимости (Р = 0,32). В заранее определенной подгруппе пациентов с систолическим АД, превышавшем среднее, пациенты, получавшие амлодипин, засвидетельствовали гораздо более медленное прогрессирование атеросклероза (0,2%) по сравнению с получавшими плацебо (2,3%) (Р = 0,02). Никакого эффекта лечения не было обнаружено в подгруппе с исходным АД ниже среднего. Парный анализ, в котором сравнивались изменения по сравнению с исходным уровнем в каждой из групп лечения, засвидетельствовал прогрессирование атеросклероза в группе плацебо (p = 0.001), тенденцию в направлении прогрессирования в группе эналаприла (p = 0.08) и отсутствие про-грессирования в группе амлодипина (p = 0.31).
Апостериорный анализ
Была рассчитана также частота событий для более рестриктивной конечной точки смертности по всем причинам, нефатального ИМ и нефатального инсульта. Частота данной точки составляла 3,3% в группе амлодипина, 4,7% в группе плацебо и 3,4% в группе эналаприла. Сравнение амлодипина в противовес плацебо обнаружило СР 0,70 (95% ДИ 0,41–1,21, Р = 0,20). Сравнение эналаприла в противовес плацебо обнаружило СР 0,71 (95% ДИ 0,41–1,21, Р = 0,20). В подгруппе пациентов, болеющих диабетом на момент включения в исследование, первичная совокупная конечная точка возникла у 19,1% пациентов, лечившихся амлодипином, 29,2% пациентов, получавших плацебо, и 29,7% пациентов, принимавших эналаприл (амлодипин в противовес эналаприлу), СР 0,58; 95% ДИ 0,34–0,99, Р = 0,4).
Побочные эффекты
Оба активные режима лечения переносились хорошо. Частота выбывания из исследования по причине связанных с лечением побочных эффектов была низкой, в среднем 0,4%, а статистической разности между 3 группами лечения зафиксировано не было. Отмена приема исследуемого медикамента по поводу побочных эффектов произошла у 13% пациентов (рисунок 1). Исследователи сообщали о гипотензии у 3,3% пациентов из группы плацебо, 3,2% пациентов из группы амлодипина и 9,5% пациентов из группы эналаприла. Периферические отеки развивались у 32,4% пациентов из группы амлодипина, 9,6% пациентов из группы плацебо и 9,5% пациентов из группы эналаприла. Прием амлодипина был приостановлен в связи с отеками у 5,0% пациентов. Кашель наблюдался у 5,1% пациентов из группы амлодипина, 5,8% пациентов из группы плацебо и 12,5% пациентов из группы эналаприла. Прием эналаприла был прекращен по причине кашля у 3,9% пациентов.
КОММЕНТАРИЙ
Недавние исследования продемонстрировали преимущества как ингибиторов АПФ, так и антагонистов кальция у пациентов с диагнозом ИБС и относительно нормальным артериальным давлением. Однако оптимальной стратегии назначения данных препаратов пациентам с ИБС разработано не было. Большинство больших исследований гипертензии ограничивалось пациентами, с АД, превышающим 140/90 мм рт. ст., и крайне мало исследований было посвящено пациентам с ангиографически задокументированной ИБС. Точные эпидемиологические данные свидетельствуют, что самая низкая частота сердечно-сосудистых событий наблюдается у пациентов с гораздо более низким систолическим АД, чем тем, которое является порогом назначения лечения в современных рекомендациях. Исследование CAMELOT было спланировано для того, чтобы определить, произойдет ли снижение при помощи какого-либо из двух упомянутых терапевтических подходов (или обоих) частоты сердечно-сосудистых событий у пациентов с ИБС и "нормальным" артериальным давлением, согласно современным стандартам.
| Частота сердечно-сосудистых событий, No (%) | Амлодипин в противовес плацебо | Амлодипин в противовес еналаприлу | Эналаприл в противовес плацебо | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Клинические последствия | Амлодипин | Плацебо | Эналаприл | Соотношение риска (95% ДИ) | Показатель Р | Соотношение риска (95% ДИ) | Показатель Р | Соотношение риска (95% ДИ) | Показатель Р |
| Первичная конечная точка
Сердечно-сосудистые события |
110(16,6) | 151 (23,1) | 136(20,2) | 0,69 (0,54-0,88) | 0,003 | 0,81 (0,63-1,04) | 0,10 | 0,85(0,67-1,07) | 0,16 |
| Индивидуальные компоненты
Коронарная реваскуляризация |
78(11,8) | 103(15,7) | 95(14,1) | 0,73 (0,54-0,98) | 0,03 | 0,84(0,62-1,13) | 0,24 | 0,86(0,65-1,14) | 0,30 |
| Госпитализация по поводу стенокардиии | 51 (7,70 | 84(12,8) | 86(12,8) | 0,58(0,41-0,82) | 0,002 | 0,59(0,42-0,84) | 0,003 | 0,98(0,72-1,32) | 0,87 |
| Нефатальный ИМ | 14(2,1) | 19(2,9) | 11(1,6) | 0,73(0,37-1,46) | 0,37 | 1,32(0,60-2,90) | 0,49 | 0,55(0,26-1,15) | 0,11 |
| Инсульт либо ТИА | 6(0,9) | 12(1,8)) | 8(1,2) | 0,50(0,19-1,32) | 0,15 | 0,76(0,26-2,20) | 0,61 | 0,66(0,27-1,62) | 0,36 |
| Сердечно-сосудистая смерть | 5(0,8) | 2(0,3) | 5(0,7) | 2,46(0,48-12,7) | 0,27 | 1,07(0,31-3,70) | 0,91 | 2,33(0,45-12,1) | 0,30 |
| Госпитализация по поводу ЗСН | 3(0,5) | 5(0,8) | 4(0,6) | 0,59(0,14-2,47) | 0,46 | 0,78(0,17-3,47) | 0,74 | 0,78(0,21-2,90) | 0,71 |
| Реанимированная остановка сердца | 0 | 4(0,6) | 1(0,1) | – | 0,04 | – | 0,31 | 0,24(0,03-2,15) | 0,17 |
| Впервые возникшее заболевание периферических артерий | 5(0,8) | 2(0,3) | 8(1,2) | 2,6(0,50-13,4) | 0,24 | 0,63(0,21-1,93) | 0,41 | 3,91 (0,83-18,4) | 0,06 |
| Вторичные конечные точки
Реваскуляризация после исходного ЧKB |
27(4,1) | 52(7,9) | 42(6,2) | 0,49(0,31-0,78) | 0,002 | 0,66(0,40-1,06) | 0,09 | 0,75(0,50-1,13) | 0,17 |
| Смертность по всем причинам | 7(1,1) | 6(0,9) | 8(1,2) | 1,14(0,38-3,40) | 0,82 | 0,92(0,33-2,53) | 0,87 | 1,26(0,44-3,65) | 0,67 |
|
Сокращения: ЗСН — застойная сердечная недостаточность; ДИ — доверительный интервал; ИМ — инфаркт миокарда; ЧКВ — чрескожное коронарное вмешательство; ТИА — транзиторная ишемическая атака. |
|||||||||
Результаты данного исследования засвидетельствовали относительно ощутимый эффект лечения в плане первичного показателя эффективности. У пациентов с исходным артериальным давлением только 129/78 мм рт. ст. амлодипин обуславливал снижение артериального давления в среднем на 5/3 мм рт. ст. и приводил к относительному снижению частоты сердечно-сосудистых происшествий на 31% (абсолютное снижение на 6,5%) (р = 0,003). Количество пациентов, нуждающихся в лечении амлодипином, составляет 16, то есть среди каждых 16 пациентов, получающих амлодипин, удастся избежать в среднем 1 сердечно-сосудистого события на протяжении 2-летнего периода по сравнению с пациентами, получающими плацебо. Наиболее частый компонент первичной конечной точки, необходимость проведения реваскуляризации был снижен на 27,4% (абсолютное снижение 3,9%). Лечение амлодипином снизило частоту госпитализаций по поводу стенокардии на 42,2% (абсолютное снижение 4,1%), нефатального ИМ на 26% (абсолютное снижение 0,8%) и инсульта либо ТИА на 50,4% (абсолютное снижение 0,9%) (таблица). Важно отметить, что улучшение клинических последствий наблюдалось при условии оптимального контроля уровня липидов (средний исходный уровень холестерина липопротеинов низкой плотности 2,59 ммоль/л) и очень высокой частоты применения других важных препаратов, а именно аспирина (95%), статинов (83%) и бета-блокаторов (76%).
Лечение эналаприлом также приводило к снижению артериального давления в среднем на 5/2 мм рт. ст. Однако выявленное относительное снижение частоты событий на 15,3% (абсолютное снижение 2,9%) не было статистически значимым. Ни один из индивидуальных компонентов совокупной конечной точки не достиг статистической значимости; однако частота большинства событий засвидетельствовала, что изменения были в пользу эналаприла по сравнению с плацебо.
Механизм действия амлодипина относительно снижения частоты событий у пациентов с ИБС остается неизученным. Вероятны два механизма. Поскольку наиболее частым компонентом совокупной конечной точки выступала коронарная реваскуляризация, противоишемические свойства амлодипина могли играть важную роль. Амлодипин одобрен для лечения стенокардии. Поэтому вполне понятно, что снижение частоты ишемической боли за грудиной могло предотвратить госпитализации и дальнейшие процедуры реваскуляризации. Хотя эналаприл обуславливал подобное снижение артериального давления, данный препарат не одобрен для лечения стенокардии, что может объяснить его меньшее влияние на первичную конечную точку. Однако снижение артериального давления могло способствовать обнаруженным положительным эффектам. В поддержку значимости антигипертензивного эффекта свидетельствует наблюдение, что относительное снижение риска при приеме амлодипина и эналаприла является подобным для первичной конечной точки, выступающей совокупной точкой смертности по всем причинам, инфаркта миокарда и инсульта — конечная точка, на которую преимущественно не влияет антиангинальная эффективность препарата. Кроме того, в субисследовании с применением ВСУИ у пациентов с систолическим артериальным давлением, превышающим среднее, лечение амлодипином существенно замедлило прогрессирование атеросклероза.
Уровень артериального давления в нашем исследовании самый низкий из всех когда-либо проводившихся исследований антигипертензивного лечения; во время активного лечения он составлял в среднем лишь 124 мм рт. ст. В двух исследованиях с включением пациентов с сосудистыми заболеваниями исходный уровень артериального давления был приблизительно на 10 мм рт. ст. выше, чем в нашем исследовании. Хотя в исследовании CAMELOT исходный уровень артериального давления казался "нормальным", его снижение на 5/3 мм рт. ст. при лечении амлодипином сопровождалось относительным снижением заболеваемости на 31%. Не смотря на то, что мы не можем объяснить обнаруженное уменьшение частоты событий непосредственно снижением артериального давления, наши находки указывают на возможность того, что настоящие целевые уровни артериального давления слишком высоки для пациентов с диагностированной ИБС. Наши результаты поддерживают гипотезу о том, что даже в пределах нормальных колебаний артериальное давление представляет собой постоянный фактор риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Вопреки тому, что мы считаем наши находки важными, мы признаем, что данных для рекомендации рутинного назначения антигипертензивных средств всем "нормотензивным" пациентам с ИБС недостаточно до проведения дополнительных исследований.
Субисследование с применением ВСУИ предоставляет полезную информацию относительно потенциальных механизмов положительного эффекта антигипертензивного лечения в популяции пациентов с ИБС. Тенденция в направлении замедления прогрессирования атеросклероза была очевидной для группы амло-дипина по сравнению с группой плацебо (Р = 0,12). Однако у пациентов изданной подгруппы с исходным артериальным давлением, превышающем среднее, было обнаружено существенное замедление прогрессирования в группе амлодипина по сравнению с группой плацебо (Р = 0,02). Кроме того, парный анализ каждого из режимов лечения по сравнению с исходным уровнем засвидетельствовал прогрессирование атеросклероза в группе плацебо (Р<0,001) и отсутствие прогрессирования в группе амлодипина или эналаприла. Хотя данные и не окончательные, наше исследование обеспечивает первые клинические доказательства, что снижение артериального давления может замедлять прогрессирование коронарного атеросклероза.
Многих может удивить снижение частоты клинических событий в группе амлодипина, а не в группе эналаприла. Значению ингибиторов АПФ у пациентов с ИБС уделялось большое внимание после публикации двух исследований, свидетельствующих о преимуществах указанных препаратов у пациентов с признаками сосудистого заболевания. Обе группы исследователей пришли к выводу, что обнаруженные преимущества, вероятно, не являлись следствием антигипертензивного эффекта исследуемых препаратов рамиприла и периндоприла. Однако ни одно из упомянутых исследований не включало группу пациентов, которой бы назначался отличный от ингибитора АПФ антигипертензивный препарат. Поэтому оценить, было ли выявленное положительное влияние ингибиторов АПФ специфичным для препарата или просто отражением влияния снижения артериального давления, представлялось сложным. В исследование CAMELOT намеренно были включены как группа ингибитора АПФ, так и группа блокатора кальциевых каналов с целью выявления относительных преимуществ двух данных терапевтических стратегий у нормотензивных пациентов с ИБС. Следует отметить, что апостериорный анализ с использованием более рестриктивной "твердой" комбинированной конечной точки смерти, инфаркта миокарда и инсульта засвидетельствовал подобное снижение при использовании обоих активных методов лечения.
Результаты нашего исследования совпадают с результатами других недавних клинических исследований, не засвидетельствоваших лучших клинических последствий для антигипертензивных препаратов, модулирующих ренин-ангиотензиновую систему. Исследование ALLHAT засвидетельствовало подобное снижение частоты событий при использовании лизиноприла, диуретика и амлодипина. Исследование VALUE продемонстрировало менее выраженное снижение артериального давления и частоты ранних событий в группе вальзартана по сравнению с группой амлодипина.
Однако, в отличие от исследований VALUE и ALLHAT, наше исследование обнаружило практически идентичное снижение артериального давления в группах ингибитора АПФ и амлодипина. Период полусуществования амлодипина составляет 50 часов, следствием чего является практически постоянное снижение артериального давления, тогда как эналаприл характеризуется периодом полусуществования 11 часов. В нашем исследовании производилось измерение артериального давления во время дневных визитов в клинику и это может недооценивать отличия артериального давления в утренние и ночные часы. Поскольку большинство коронарных событий возникают рано утром, практически перед пробуждением постоянные эффекты амлодипина могут иметь преимущества. Также возможно, что назначение эналаприла два раза в день могло бы улучшить клинические последствия в данной группе лечения, обуславливая подобный ам-лодипину положительный эффект. Недавнее исследование формы нифедипина с замедленным освобождением препарата не смогло засвидетельствовать подобные положительные результаты. Однако амлодипину свойственны дополнительные биологические эффекты, которые не опосредуются через снижение артериального давления, включая антиоксидантную активность, угнетение пролиферации гладкомышечных клеток и повышение продукции оксида азота эндотелием. Некоторые из этих плейотропных эффектов не характерны для всех других блокаторов кальциевых каналов.
Мы осознаем ограничения нашего исследования. Выборка исследования приблизительно 2000 пациентов была умеренной. Использование более расширенной совокупной конечной точки, а не суженной конечной точки сердечно-сосудистой смерти, нефатального инфаркта миокарда и инсульта является потенциальной слабостью. Однако в последние годы добавление госпитализации по поводу стенокардии и/или реваскуляризации до совокупной конечной точки стало достаточно распространенным. Существуют достаточно веские основания для использования таких расширенных конечных точек. Госпитализации по поводу стенокардии и реваскуляризации представляют собой нежелательные клинические последствия для пациентов и сопряжены со значительными затратами системы здравоохранения. Поскольку в наше исследование планировалось включить пациентов с "нормальным" артериальным давлением и соответствующими сопутствующими методами лечения, использование узкой конечной точки требовало бы уже большой выборки больных и пролонгированной экспозиции к лечению.
Несмотря на перечисленные ограничения, наше исследование обеспечивает важные новые данные относительно назначения антигипертензивных препаратов пациентам с ИБС и "нормальным" артериальным давлением. У пациентов с ИБС, получавших стандартное современное лечение, включавшее высокую частоту применения статинов и аспирина, добавление амлодипина на срок 24 месяца обуславливало относительное снижение частоты сердечно-сосудистых событий на 31% и ее абсолютное снижение на 5,6%. У пациентов, леченных амлодипином, субисследование с применением ВСУИ обеспечивает доказательства связи между степенью снижения артериального давления и скоростью прогрессирования заболевания. Приведенные результаты свидетельствуют, что оптимальный диапазон артериального давления для пациентов с ИБС может быть существенно ниже, чем указано в современных рекомендациях. Важно провести более объемные и возможно более продолжительные исследования антигипертензивного лечения у пациентов с ИБС и "нормальным" артериальным давлением для углубленного изучения потенциальных преимуществ антигипертензивной терапии.