КРАТКИЕ СООБЩЕНИЯ
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ВЕРХНИХ ОТДЕЛОВ ПИЩЕВАРИТЕЛЬНОГО KАНАЛА У KРИТИЧЕСKИ БОЛЬНЫХ ПАЦИЕНТОВ: ОБОСНОВАНИЕ ЦЕЛЕСООБРАЗНОСТИ УГНЕТЕНИЯ СЕKРЕЦИИ KИСЛОТЫ
Сокращенное изложение
У критически больных пациентов, находящихся на лечении в отделениях интенсивной терапии (ОИТ), часто возникают поражения проксимальных отделов желудочно-кишечного тракта вследствие тяжелого физиологического стресса. Примерами являются повреждения слизистой, обусловленные стрессом, нарушение желудочно-кишечной моторики и отек слизистой вследствие гипоальбуминемии. Под стрессовыми заболеваниями слизистой подразумевают специфические локальные поражения слизистой оболочки желудка, возникающие в ответ на тяжелый стресс в других системах органов. У 75–100% критически больных пациентов выявляют признаки поражения слизистой на протяжении первых 24 часов после поступления в ОИТ.
Различают два типа поражений слизистой, обусловленных стрессом. K первому относят стрессовые повреждения, представляющие собой поверхностные эрозии с преимущественно диффузным распространением. Риск возникновения клинически значимого кровотечения у пациентов с такими дефектами преимущественно низкий. Вторым типом являются стрессовые язвы, представляющие собой более глубокие, но более локальные поражения. Риск возникновения клинически значимого кровотечения при наличии такой язвы выше. K счастью, осложнения случаются редко. Однако иногда язвы пенетрируют мышечную оболочку с нарушением целостности больших кровеносных сосудов. Язвы также могут возникнуть у пациентов со значительными нарушениями гемостаза, что приводит к существенному кровотечению из верхних отделов желудочно-кишечного тракта даже при повреждении сосудов малого калибра.
Различают три вида стрессовых кровотечений, наблюдающиеся у пациентов ОИТ. Признаком скрытого кровотечения считают наличие гваяк-положительного желудочного аспирата или гваяк-положительного стула. Явным кровотечение считают при рвоте свежей кровью или “кофейной гущей” (или наличии их в желудочном аспирате), гематохезии или мелене. Kлинически важным кровотечением считают явное кровотечение, осложнившееся гемодинамическими сдвигами или обусловившее потребность в переливании крови, признаками чего является падение давления, тахикардия, ортостаз или падение уровня гемоглобина на >20 г/л.
Явное кровотечение наблюдается у приблизительно 5% критически больных пациентов. Однако большинство случаев явного кровотечения не являются клинически важными. Таковым кровотечение считают лишь тогда, когда оно приводит к физиологическим сдвигам, в частности, гипотензии или тахикардии, или вызывает анемию или потребность в переливании крови. Kлинически важное кровотечение случается у приблизительно 1–4% критически больных пациентов.
ПОСЛЕДСТВИЯ KРИТИЧЕСKИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ДЛЯ ВЕРХНИХ ОТДЕЛОВ ЖЕЛУДОЧНО-KИШЕЧНОГО ТРАKТА
Проксимальные отделы желудочно-кишечного тракта выполняют несколько жизненно важных функций, в том числе поддержание целостности слизистой оболочки, секреции кислоты и моторики. Нарушение любой из этих функций у критически больных пациентов повышает их восприимчивость к стрессу и кровотечению. Несмотря на то, что существует четкая связь между тяжелым физиологическим стрессом и возникновением язв желудочно-кишечного тракта, патофизиология этого процесса не вполне понятна.
Целостность слизистой оболочки
Нормальные механизмы сохранения целостности слизистой оболочки желудка связаны с неповрежденной микроциркуляцией крови, обеспечивающей слизистую питательными веществами и удаляющей или нейтрализующей ионы водорода и прочие потенциально токсические или локально вредные вещества. Слой слизи защищает поверхность эпителия от ионов водорода и других опасных веществ, находящихся в просвете желудка. Этот слой слизи также улавливает ионы бикарбоната, выделяющиеся слизистой оболочкой и нейтрализующие ионы водорода. Поражение слизистой оболочки является следствием дефекта слоя слизи в желудке, который не может противостоять повреждающему влиянию ионов водорода. В условиях очень низкого рН в просвете желудка гипоперфузия и ацидоз в совокупности уменьшают кровоток в желудке, что вместе с низким рН в просвете желудка может быть важным фактором возникновения стрессовых поражений слизистой и кровотечений, обусловленных стрессом. В свою очередь, ослабление кровотока приводит к ишемии, после чего наступает реперфузия и усиление поражения.
Первичный фактор повреждения — гипоперфузия приводит к высвобождению монооксида азота, продукции кислородных радикалов и уменьшению синтеза простагландинов. Монооксид азота (NO) в норме присутствует в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и вырабатывается при участии фермента NO-синтазы. В нормальных концентрациях NO-синтаза способствует сохранению целостности слизистой оболочки путем поддержания кровотока в слизистой оболочке желудка и угнетения нейтрофилов и агрегации тромбоцитов. Однако гипоперфузия вызывает чрезмерную продукцию NO-синтазы, приводящую к реперфузийной гиперемии, смерти клеток, усилению воспалительной реакции и нарушению моторики желудка и тонкой кишки. Усиленная продукция местных кислородных радикалов и невозможность их выведения также приводит к смерти клеток, воспалению и дальнейшему выделению повреждающих цитокинов. Усиление обратной диффузии ионов водорода и пепсина происходит без соответствующего увеличения продукции бикарбоната и слизи вследствие снижения синтеза простагландинов. Нарушение регенерации желудочного эпителия и другие дефекты процессов восстановления слизистой оболочки создают условия для повреждения слизистой желудка.
Данные двух исследований на мышах свидетельствуют, что реперфузийные повреждения могут быть более значительными по сравнению с гипоперфузией или кислородными радикалами. Выводом из этих результатов для ОИТ является то, что реанимация пациентов с гипоперфузией приводит к восстановлению кровотока в ишемизированных органах, что может вызвать дальнейшие повреждения.
Нарушение моторики у критически больных пациентов
В нескольких исследованиях было засвидетельствовано, что нарушение моторики желудочно-кишечного тракта является частым явлением у критически больных пациентов. Частота нарушений эвакуаторной функции желудка у таких пациентов составляет 50%. У приблизительно 80% пациентов после травмы головы наблюдают признаки нарушения моторики желудка. Точный процент критически тяжелых пациентов, страдающих от застоя в желудке или ослабления моторики тонкой кишки, неизвестен, как и причины этих нарушений моторики. Возможными содействующими факторами могут быть клеточные цитокины и киназы, высвобождающиеся во время реперфузийного повреждения, влияние цитокинов на энтеральную нервную систему, повышение внутричерепного давления на моторику желудка, высвобождения эндотоксина или кортикотропина (стрессовый гормон) на эвакуаторную функцию желудка, влияние ишемии на моторную функцию и сопутствующая медикаментозная терапия. Dive и соавт. убедительно доказали, что у критически больных пациентов в желудке не возникает нормальная активность миграционного моторного комплекса, желудок часто является гипокинетическим и происходят количественные нарушения моторики тонкой кишки. Даже у пациентов в ОИТ, которые питаются нормально, наблюдают выраженные нарушения эвакуации из желудка, и такой эффект может быть продолжительным.
Замедленная эвакуация из желудка влияет на способность к энтеральному питанию и может изменять фармакокинетику пероральных лекарственных препаратов. Большинство клиницистов знают о сильном влиянии наркотических препаратов на моторику желудочно-кишечного тракта. Вместе с тем они менее осведомлены о влиянии на моторику многих других фармакологических препаратов, часто применяющихся в ОИТ. Например, Dive и соавт. выяснили, что низкие дозы допамина (часто применяющиеся в ОИТ) имеют неблагоприятное влияние на моторику желудка и двенадцатиперстной кишки. Итак, изменения моторики желудочно-кишечного тракта могут быть следствием не только критического заболевания, но и сопутствующей терапии. Данные нарушения моторики также могут иметь влияние на выбор пути введения лекарства при поражениях слизистой оболочки, вызванных стрессом.
Лечение нарушений эвакуации из желудка у критически больных пациентов. Изучались разные терапевтические подходы. Воздержание от применения наркотических, антихолинергических средств и допамина помогает предотвратить нарушения моторики желудка, однако замедление эвакуации из желудка или нарушение моторики двенадцатиперстной кишки сохраняются, несмотря на эти мероприятия. Попытки улучшить эвакуаторную функцию желудка с помощью применения таких прокинетиков, как цизаприд, метоклопрамид или эритромицин, имели разную эффективность. Однако цизаприд уже запрещен в США, метоклопрамид плохо переносится больными и имеет ограниченную эффективность, а эритромицин неэффективен у большинства пациентов.Итак, имеется мало оснований предполагать, что нынешние прокинетические средства или их перспективные преемники смогут устранить потребность во внутривенном введении таких фармакологических препаратов, как ингибиторы протонной помпы (ИПП).
Роль нарушений питания при критических заболеваниях: снижение уровня белков сыворотки
Другим возможным следствием критического заболевания является острое снижение уровня белков сыворотки, что усугубляется несоответствующим пищевым пополнением. Значительная гипоальбуминемия приводит к отеку слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, что ухудшает всасывание аминокислот и пептидов, необходимых для восстановления белков тканей организма и сыворотки. Более того, отек слизистой может ухудшать всасывание перорального лекарства и влиять на выбор медикаментозных препаратов.
Лечение нарушений питания у критически больных пациентов. Существуют различные точки зрения относительно постоянного назогастрального кормления для предотвращения стрессовых поражений слизистой оболочки. Обоснованием такой стратегии является постоянная нейтрализация пищей желудочной кислотности. Однако некоторые данные не подтверждают эту теорию, а наоборот, опровергают ее. Kормление не имело буферного эффекта у добровольцев, получавших постоянное назогастральное кормление; рН желудочного содержимого у данных добровольцев не отличалось от рН при голодании. Cook и соавт. выяснили, что энтеральное питание не имеет защитного эффекта в отношении желудка у критически больных пациентов.
Секреция желудочной кислоты
Если эффективный слизистый барьер или процессы восстановления отсутствуют, желудочная кислота вызывает повреждение слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, что является важнейшим фактором в возникновении стрессовых поражений слизистой. Гиперсекреция кислоты — явление редчайшее у критически больных пациентов, как правило, секреция кислоты в этой группе больных снижается. Однако даже малое количество кислоты может послужить причиной значительных поражений. Поскольку наличие кислоты является предпосылкой повреждения слизистой, угнетение секреции кислоты является первичной целью любого терапевтического подхода к лечению или профилактики стрессовых поражений слизистой. Kлинические исследования четко свидетельствуют, что поддержание желудочного рН выше 3,5–5,0 дает возможность предотвратить повреждение. Применение антисекреторной терапии базируется на трех факторах: формировании сгустков крови, предотвращении их лизиса и заживлении слизистой оболочки. При отсутствии кислоты формирование сгустков считают стабильным процессом. Агрегация тромбоцитов ухудшается в присутствии желудочной кислоты, поскольку оптимальным рН для образования сгустка является 5,0–7,0. Пепсин вызывает лизис сгустка, присутствие пепсина приводит к нестабильности сгустка и также может повреждать слизистую оболочку. Этот фермент теряет активность при рН >4,5. Более того, заживление слизистой оболочки ухудшается в присутствии кислоты. Поддержание желудочного рН на уровне ³5,0 нейтрализует 99,9% кислоты. Теоретически эти моменты оправдывают применение антисекреторной терапии при острых желудочно-кишечных кровотечениях.
Терапевтическое значение изменения желудочного рН у пациентов со стрессовыми поражениями слизистой. Первичной целью антисекреторной терапии является предотвращение стрессовых поражений слизистой оболочки путем повышения желудочного рН до >4,0. Поддержание рН на уровне >4,0 приводит к инактивации пепсина и угнетает фибринолиз. Повышение рН лишь к уровню 4,0 является недостаточным у пациентов с острым кровотечением из верхних отделов желудочно-кишечного тракта или у пациентов с повышенным риском повторного кровотечения после успешной попытки гемостаза. У таких пациентов следует пытатся достичь рН >6,0 и удерживать его на этом уровне для предотвращения растворения кровяных сгустков.
Netzer и соавт. осуществили рандомизированное двойное слепое перекрестное исследование у 34 здоровых добровольцев для изучения способности форм для внутривенного введения ранитидина (антагониста гистаминовых Н2-рецепторов) и омепразола1 (ИПП) поддерживать рН на уровне >4 или >6. Участников в группе ранитидина распределяли на подгруппы для введения по 100 мг каждые 6 ч или болюсного введения 50 мг с дальнейшей инфузией по 0,25 мг/кг/ч. Участники в группе омепразола получали инъекцию 80 мг, после чего их рандомизировали в подгруппы для введения по 40 мг каждые 6 ч или постоянной инфузии по 8 мг/ч. Применяли выводной период 14 суток и больше между перекрестными инъекциями и постоянными инфузиями обоих препаратов. Пороговым уровнем рН в этом исследовании был рН 4,0.
1Препарат омепразол для внутривенного введения — оригинальная разработка фирмы “Астра Зенека”. В Украине продается под торговым названием Лосек®. (Прим. ред.)
Результаты исследования свидетельствуют, что введение ранитидина методом постоянной инфузии повышает медиану желудочного рН приблизительно до 5 на протяжении первого дня; однако, несмотря на постоянную инфузию ранитидина, средний уровень рН снизился до 3 на второй день и до 2,7 на третий. Инфузия омепразола, как и ожидалось, исходя из его свойств, обеспечивала лучший контроль желудочного рН по сравнению с ранитидином. Постоянная инфузия омепразола давала возможность поддерживать медиану желудочного рН >6 на протяжении всех трех дней. Сравнение процента времени, на протяжении которого рН был на уровне >6, также свидетельствовало о преимуществах омепразола. Постоянная инфузия ранитидина обеспечивала уровень рН >6 на протяжении 30% времени в первый день, однако на второй и третий день этот показатель не превышал 11%. Вместе с тем постоянная инфузия омепразола давала возможность поддерживать уровень рН >6 на протяжении 59% времени в первый день, и этот процент увеличился до 70% на второй и третий день. В первый день при применении ранитидина рН удерживался на уровне >4 на протяжении 70% времени, однако этот процент снизился приблизительно до 28% на второй и 26% на третий день. Вместе с тем при введении омепразола рН удерживался на уровне >4 на протяжении 95% времени в первый день и 99% времени на второй и третий день. Сравнение эффективности периодических болюсных введений омепразола и ранитидина каждые 6 ч для поддержания желудочного рН >4 или > 6 на второй и третий день показало результаты, сходные с постоянной инфузией соответствующего препарата. Несмотря на то что разница между болюсным введением омепразола и ранитидина каждые 6 ч была менее значительной в первый день, способность периодического введения омепразола поддерживать уровень рН >4 на протяжении 97% времени на второй и третий день имеет важное значение для предположения возможного преимущества ИПП в профилактике стрессовых поражений слизистой оболочки у критически больных пациентов. Периодическое болюсное введение каждые 6 ч более реально и практично в условиях интенсивной терапии по сравнению с постоянной инфузией2.
2Обращаем внимание на то, что исходя из этих данных, схему введения омепразола следует выбирать в зависимости от задачи: с целью профилактики стрессовых изъязвлений — болюсное введение, а с целью профилактики рецидива кровотечения или (в определенных ситуациях) даже его возникновения при уже существующих дефектах слизистой — обязательно непрерывную инфузию. (Прим. ред.).
Эти данные свидетельствуют, что контроль желудочного рН омепразолом при периодическом введении препарата каждые 6 ч или путем постоянной инфузии достигается значительно эффективнее по сравнению с применением ранитидина. Более того, развитие толерантности к ранитидину приводит к быстрой потере антисекреторного эффекта на 2–3 день, и это является аргументом, что применение Н2-антагонистов менее практично в условиях интенсивной терапии.
В другом исследовании (Merki H. S., Wilder-Smith C. H. et al., 1994) изучали кривую угнетения кислотности на протяжении трех дней после введения омепразола или ранитидина. Протокол исследования отличался от предыдущего исследования тем, что скорость введения препаратов была адаптирована для поддержания желудочного рН на уровне >4. Результаты свидетельствуют, что внутривенный омепразол удерживал рН на уровне >4 на протяжении 93% времени в первый день и на протяжении 96% времени к третьему дню. В отличие от омепразола ранитидин удерживал рН на протяжении лишь 67% времени в первый день и 43% к третьему дню. Первоначально применяли ранитидин в дневной дозе 502 мг. Оценка дозирования, осуществленная для поддержания желудочного рН на уровне >4, свидетельствовала, что рН существенно снижался на протяжении следующих двух дней, даже если первичную дневную дозу ранитидина увеличивали до 541,8 мг. Вместе с тем уменьшение дневной дозы омепразола на протяжении трех дней от 236 мг до 134 мг поддерживало рН на уровне >4. Это исследование убедительно свидетельствует, что ИПП (омепразол) дает возможность поддерживать желудочный рН на уровне >4 на протяжении 3-х дней при применении прогрессивно меньших доз, в то время как толерантность к антагонистам Н2-рецепторов (ранитидин), развивающуюся на протяжении трех дней, не удается преодолеть увеличением дозы.
У пациентов с кровоточащими пептическими язвами, у которых требуется еще более высокий уровень желудочного рН, неравенство ИПП и АН2Р является еще более очевидным. Результаты исследований (Labenz J., Peitz U., Leusing C., et al, 1997) с участием таких пациентов свидетельствуют, что введение омепразола дает возможность поддержать уровень желудочного рН >6 на протяжении нескольких дней, в то время как начальная эффективность АН2Р в поддержании рН >6 быстро утрачивается, вероятно, вследствие появления толерантности.
ВЫВОДЫ
Понимание патофизиологических процессов, лежащих в основе развития стрессовых повреждений слизистой оболочки и клинически важного кровотечения, а также необходимость угнетения кислотности для предотвращения кровотечения из язвы являются обоснованием применения противокислотных препаратов у критически больных пациентов. Данные препараты применяют у критически больных пациентов для профилактики развития стрессовых поражений слизистой оболочки и возникновения клинически важного кровотечения. Исследования желудочного рН свидетельствуют, что хотя препараты, поддерживающие рН на уровне свыше 4, дают возможность предотвратить возникновение стрессовых повреждений слизистой, лишь препараты, поддерживающие рН на уровне >6, способны обеспечить целостность сгустков крови и тромбов в аррозированных сосудах после кровотечения. Kонтроль желудочного рН с помощью омепразола, вводимого методом периодической инфузии каждые 6 ч или методом постоянной инфузии, является значительно более эффективным по сравнению с ранитидином. Более того, развитие толерантности к ранитидину приводит к быстрой потере противосекреторного эффекта на 2–3 день. Это свидетельствует, что применение АН2Р, возможно, является нерациональным в условиях интенсивной терапии.