МЕДИЦИНА, ЯКА БАЗУЄТЬСЯ НА ДОКАЗАХ

Бета-блокатори при серцевій недостатності:
чому, який, коли і в яких пацієнтів

Скорочений виклад

John G. F. Cleland
Medical Clinics of North America, Vol. 87(2)

На жаль, медикаментозне лікування часто залишається питанням особистих переконань, а не доведених фактів. Лікування відповідно до теоретичних принципів має принаймні два основні недоліки. По-перше, якщо розуміння патофізіології захворювання, яке лікують, є невірним, тоді і лікування імовірно є неефективним і шкідливим. По-друге, якщо теоретичне підґрунтя стає модним і загальноприйнятим, тоді й лікування стає сучасним медичним міфом, що може десятиліттями перешкоджати отриманню достовірних знань. Такі міфи, як старі, так і сучасні, є дуже розповсюдженими в медицині і серцева недостатність не є винятком. Аспірин, реваскуляризація і нітрати є прикладами сучасного недоведеного, хоча й теоретично логічного лікування для багатьох пацієнтів із серцевою недостатністю (СН). Це методи лікування, які застосовують у пацієнтів на основі переконань. Також цілком імовірно, що багато ефективних методів лікування СН залишаються поза увагою або їх уникають, оскільки їх механізм дії не відповідає сучасним теоріям про механізми захворювання, яке лікують.

Бета-блокатори є прикладом класу препаратів, які протягом десятиліть уникали при лікуванні СН, оскільки теоретичні ризики і фармакологічний профіль не відповідав розумінню патофізіології цього захворювання. Було зроблено припущення, що активація симпатичної нервової системи у пацієнтів із СН є важливим компенсаторним механізмом, який дає інотропну підтримку серцю і допомагає підтримати артеріальний тиск. Звідси робили висновок, що блокування цього підтримуючого механізму буде шкідливим. Імовірно, що при деяких екстремальних обставинах і на короткі проміжки часу (наприклад, при кардіогенному шоці) така симпатична активація є корисною для підтримання функції серця. Однак шкідливі ефекти хронічної симпатичної активації серця перевищують будь-які короткотривалі позитивні ефекти. З такої патофізіологічної перспективи є серйозні теоретичні підстави для застосування бета-блокаторів при СН. Необхідно було провести великі рандомізовані дослідження, щоб остаточно засвідчити, яка з цих теорій є правильною.

ЧОМУ? МЕХАНІЗМИ ДІЇ БЕТА-БЛОКАТОРІВ

Лікування бета-блокаторами має клінічну користь завдяки сповільненню прогресування або реверсії дисфункції лівого шлуночка (ЛШ) і серцевої недостатності, а також зниженню ризику раптової смерті. Позитивний вплив на симптоми і сповільнення прогресування СН імовірно опосередковується через поліпшення функції ЛШ, ефекту, який поступово розвивається протягом місяців. Вплив на раптову смерть може опосередковуватись через зменшення аритмій або запобігання раптовій оклюзії судин, або через обидва ці механізми.

Першим початковим ефектом бета-блокаторів є погіршення систолічної функції ЛШ, оскільки усувають симпатичну підтримку від ослабленого серця, за винятком тих випадків, коли препарат також має вазодилятуючі властивості. В останньому випадку можна відразу спостерігати позитивний ефект на функцію серця. Довготривала блокада бета-рецепторів приводить до зменшення серцевих об’ємів, гіпертрофії міокарда і тисків наповнення, і до збільшення фракції викиду (ФВ) лівого шлуночка, тобто протидіє процесу ремоделювання лівого шлуночка. Ці ефекти відбуваються поступово протягом місяців. Однак бета-блокатори чинять позитивний вплив на смертність навіть до того, як виявляється поліпшення функції ЛШ, імовірно внаслідок запобігання аритміям або зниження частоти гострих судинних подій.

Клітинні чи субклітинні механізми, які лежать в основі позитивного ефекту бета-блокаторів на шлуночкові функцію, до кінця не зрозумілі, але імовірно є комплексними і багатофакторними. Потенційні механізми включають захист адренорецепторів або від катехоламінів, або від стимулюючих автоантитіл, ефекти на інші нейроендокринні системи, особливо пригнічення реніну, що може допомагати запобігти альтернативному продукуванню ангіотензину-ІІ у пацієнтів, що отримують інгібітори АПФ.

Зниження частоти серцевих скорочень (ЧСС) імовірно відіграє основну роль в позитивних ефектах бета-блокаторів. Зниження ЧСС може послаблювати ішемію міокарда, яка може бути важливим фактором, що сприяє дисфункції ЛШ (через зниження потреби міокарда в кисні або збільшення діастолічного коронарного кровоплину). У нормальному міокарді із збільшенням ЧСС зростає сила скорочень. При СН ситуація інша ― при збільшенні ЧСС ФВ лівого шлуночка зменшується. При СН функція серця є більш ефективною при нижчій ЧСС.

Можливими механізмами антиаритмічного ефекту бета-блокаторів є: загальне поліпшення систолічної функції, зниження активації симпатичної нервової системи, сповільнення ЧСС, послаблення ішемії міокарда, поліпшення барорефлекторної функції, а також запобігання епізодам гіпокаліємії, яка може бути наслідком активації симпатичної нервової системи під час стресу чи навантаження.

Бета-блокатори знижують ризик судинних подій ― як коронарних, так і церебральних. Це може бути наслідком зменшення стресу на уражену стінку судини, блокади протромбінового ефекту симпатичної активації, коливань судинного тонусу тощо. Деякі бета-блокатори можуть також мати антиоксидантну дію і зменшувати проліферацію гладком’язових клітин у судинах.

Нині немає певності, чи необхідно блокувати лише бета-1-рецептори, чи ліпшими є неселективні засоби. Блокада бета-2-рецепторів може посилювати периферичну вазоконстрикцію і бронхоконстрикцію і тому бути шкідливою. Однак бета-2-блокада може мати і позитивну дію через більш ефективний захист серцевих міоцитів від дії катехоламінів або через запобігання індукованій катехоламінами гіпокаліємії. Препарати, які діють неселективно на бета-1 і бета-2-рецептори, а також мають властивості вазодилятаторів, можуть бути найбільш оптимальними (завдяки міокардіальним, метаболічним і гемодинамічним властивостям).

Бета-блокатори є фармакологічно гетерогенним класом препаратів і багато з них мають додаткові властивості. Такі препарати як ксамотерол, піндолол, окспренолол і ймовірно буциндолол є частковими агоністами адренорецепторів і тому їх не можна застосовувати при СН. Кілька бета-блокаторів, такі як карведилол* і лабеталол, також блокують альфа-рецептори, що може посилювати захисну дію на міоцити і викликати периферичну вазодилятацію. Хоча самі по собі альфа-блокатори не були ефективними при лікуванні СН, це могло бути наслідком того, що вони викликають рефлекторну активацію симпатичної нервової системи, а цьому негативному ефекту можна запобігти бета-блокаторами. Інші препарати, такі як небіволол, викликають вазодилятацію через збільшення продукування оксиду азоту.


*В Україні компанія КРКА зареєструвала карведилол під назвою КОРІОЛ.


Карведилол має антиоксидантні властивості і пригнічує проліферацію гладком’язових клітин у судинах. Карведилол має також і інші потенційно важливі ефекти на судинний ендотелій.

ЧОМУ І ЯКІ? ДАНІ З РАНДОМІЗОВАНИХ КОНТРОЛЬОВАНИХ ДОСЛІДЖЕНЬ

Які препарати було вивчено?

Є дуже мало даних на підтримку застосування атенололу, хоча це один з найпоширеніших бета-блокаторів у клінічній практиці. Великі клінічні дослідження, в яких було отримано позитивні дані, проводились з карведилолом, бісопрололом і метопрололом (див. табл. 1 і 2). Дослідження ксамотеролу і буциндололу засвідчили, відповідно, шкідливий ефект або відсутність ефекту. Нині тривають дослідження бетаксололу, небівололу і талінололу. Імовірно, що є важливі відмінності між бета-блокаторами у клінічних ефектах.

Таблиця 1. Дизайн основних досліджень бета-блокаторів при СН

Дослідження Популяція Дизайн Порівняння Цільова доза Первинна кінцева точка
US Carvedilol Trial Program Переважно м’яка-середньої важкості СН з ФВ ≤35% Активний період входження, після чого порівняння між паралельними групами Карведилол/плацебо 25–50 два рази в день Смертність від усіх причин
CIBIS-II Переважно середньої важкості-важка СН з ЕхоКГ ФВ≤35% Відсутність періоду входження. Паралельні групи. Бісопролол/плацебо 10 мг один раз в день. Смертність від усіх причин
MERIT-HF Переважно м’яка-середньої важкості СН з ЕхоКГ ФВ ≤40% Відсутність періоду входження. Паралельні групи. Метопролол (CR/XL)/плацебо 200 мг один раз в день Смертність від усіх причин
BEST Переважно середньої важкості-важка СН з ФВ≤35% Відсутність періоду входження. Паралельні групи. Буциндолол/плацебо 50–100 мг два рази в день Смертність від усіх причин
COPERNICUS Важка СН з ФВ <25% Відсутність періоду входження. Паралельні групи. Карведилол/плацебо 25 мг два рази в день Смертність від усіх причин
CAPRICORN Пацієнти після ІМ з ФВ ≤40% Відсутність періоду входження. Паралельні групи. Карведилол/плацебо 25 мг два рази в день
  1. Смертність від усіх причин
  2. Смерть або госпіталізація з приводу СС причин
COMET М’яка-середньої важкості СН з ЕхоКГ ФВ <40% Відсутність періоду входження. Паралельні групи. Карведилол/метопролол К: 25 мг два рази в день 1. Смертність від усіх причин
М: 50 мг два рази в день 2. Смерть або госпіталізація від усіх причин
SENIORS М’яка, середньої важкості або важка СН незважаючи на ФВ ЛШ (стратифікували <35% віком ≥70 років) Відсутність періоду входження. Паралельні групи. Небіволол/плацебо 10 мг один раз в день Смертність від усіх причин або госпіталізація з приводу СС причин
CHRISTMAS М’яка-середньої важкості СН, стратифікована відповідно до об’єму гібернованого міокарда Відсутність періоду входження. Паралельні групи. Карведилол/плацебо 25 мг два рази в день Вплив терапії відповідно до об’єму гібернованого міокарда на ФВ ЛШ
CARMEN М’яка СН Відсутність періоду входження. Паралельні групи. Карведилол/Еналаприл/ Карведилол + Еналаприл К:25 мг два рази в день Вплив кожного препарату окремо на противагу їх комбінації на ехокардіографічне ремоделювання

Таблиця 2. Підсумок сучасних епохальних досліджень бета-блокаторів при СН

Число рандомізованих до Число смертей (смертність протягом року)
Дослідження Бета­блокатор Плацебо Бета­блокатор Спостере­ження (місяці) Плацебо Бета­блокатор Врятованих життів з потенційно втрачених (КНЛ/рік) Зниження ризику P
USCT Карведилол 398 696 6,5 31 (11,1%) 22 (3,9%) 72 з 111 (КНЛ: 14) 65% 0,0001
CIBIS-II Бісопролол 1320 1327 16 228 (13,2%) 156 (9,0%) 42 з 132 (КНЛ: 24) 32% 0,0001
MERIT-HF Метопролол 2001 1990 12 217 (11,0%) 145 (7,2%) 38 з 110 (КНЛ: 26) 35% 0,0062
COPERNICUS Карведилол 1133 1156 11 190 (18,5%) 130 (11,4%) 70 з 197 (КНЛ: 14) 35% 0,00014
Загалом з перерахованих вище 4852 5169 ∼12 666 453 Не вираховували 36% 0,00001
BEST Буциндолол 1354 1354 36 447 (16,6%) 409 (14,9%) 17 з 166 (КНЛ: 59) 10% 0,109
CAPRICORN Карведилол 984 975 16 151 (11,5%) 116 (9,2%) 23 з 115 (КНЛ: 43) 23% 0,031

Скорочення: КНЛ ― кількість пацієнтів, яких необхідно пролікувати

Яких пацієнтів досліджували?

У контрольовані дослідження бета-блокаторів при СН було включено більше пацієнтів, ніж у дослідження будь-якого іншого медикаментозного засобу. У більшість досліджень включали пацієнтів з систолічною дисфункцією ЛШ і ФВ менше 40%. За винятком цього критерію у дослідження включали широкий спектр пацієнтів, який коливався відбезсимптомної систолічної дисфункції ЛШ до пацієнтів з важкою СН, яка вимагала госпіталізації. Виключали з досліджень переважно пацієнтів, які потребували внутрішньовенної інотропної підтримки, при вираженій затримці рідини, гострому набряку легень і кардіогенному шоку. Базисна терапія пацієнтів, яких включали в дослідження, переважно становила діуретики, дигоксин і інгібітори АПФ.

ЕПОХАЛЬНІ ДОСЛІДЖЕННЯ, РЕЗУЛЬТАТИ ЯКИХ БУЛО ОПУБЛІКОВАНО

The US Carvedilol trial Program (1996)

Це було перше дослідження, в якому засвідчили зниження смертності від усіх причин при застосуванні бета-блокатора. Запланована тривалість дослідження була від 6 до 12 місяців. Цільова доза карведилолу при титруванні була 25 мг двічі на день, її можна було збільшувати до 50 мг двічі на день, якщо вага пацієнта перевищувала 85 кг.

Карведилол переносився добре. Комітет з моніторингу безпеки дослідження припинив його завчасно, оскільки виявили виражене зниження на 65% смертності від усіх причин за середній час спостереження 6,7 місяці. Подібні ефекти виявили в усіх підгрупах дослідження.

CIBIS-II (1999)

Це дослідження було продовженням дослідження CIBIS-I — першого великого рандомізованого контрольованого дослідження бета-блокатора при СН як ішемічного, так і неішемічного генезу. Дослідження CIBIS-I не мало достатньої потужності, щоб дати остаточну відповідь, але була тенденція до позитивного ефекту в пацієнтів з дилятаційною кардіоміопатією. У дослідженні CIBIS-II порівнювали бісопролол із плацебо і його вважають першим дослідженням, яке було справді сконструйоване як дослідження оцінки впливу препарату на смертність. У дослідження залучали пацієнтів з середньої важкості і важкою СН (клас за NYHA III/IV). Цільовою дозою бісопрололу була доза 10 мг/день. У дослідженні виявили разюче зниження смертності від усіх причин, частоти госпіталізацій з приводу погіршення перебігу СН і частоти госпіталізацій від усіх причин.

MERIT-HF (1999)

У цьому дослідженні порівнювали метопролол і плацебо в пацієнтів з переважно м’якою або середньої важкості СН. Цільова доза метопрололу була 200 мг/день. У дослідженні виявили разюче зниження смертності від усіх причин і частоти госпіталізацій з приводу погіршення СН, а також помірне зниження частоти госпіталізацій від усіх причин. Позитивний вплив метопрололу виявили навіть у пацієнтів з важкою СН (клас за NYHA III/IV) і ФВ лівого шлуночка менше 25%.

BEST (2001)

У цьому дослідженні порівнювали буциндолол з плацебо у пацієнтів з помірно важкою СН. Не було виявлено зниження смертності і навіть тенденцію до вищою смертності у найважчих пацієнтів. Відсутність ефекту буциндололу в цьому дослідженні стала причиною сумнівів щодо доцільності застосуванні бета-блокаторів у пацієнтів з важкою СН. Дехто пояснює відсутність ефекту буциндололу його додатковими властивостями (частковий агонізм до бета-рецепторів).

COPERNICUS (2001)

У це дослідження залучали пацієнтів з важкою СН. Цільова доза карведилолу була 25 мг двічі на день. Виявили разюче зниження смертності, частоти госпіталізацій з приводу погіршення СН і частоти госпіталізацій з приводу всіх причин.

CAPRICORN (2001)

У це дослідження залучали пацієнтів із систолічною дисфункцією ЛШ (з наявністю помірної СН або без неї) протягом 21 дня після ІМ. Спочатку розпочинали стандартне лікування, у тому числі інгібітор АПФ, і більшість пацієнтів рандомізували з 3 по 5 день до карведилолу — цільова доза 25 мг двічі на день або плацебо. Дослідження засвідчило зниження смертності і частоти реінфаркту, а також тенденцію до зниження частоти розвитку СН і госпіталізацій з приводу серцево-судинних причин.

ЧОМУ? ВПЛИВ БЕТА-БЛОКАТОРІВ НА КЛІНІЧНО ЗНАЧУЩІ ПОКАЗНИКИ

Симптоми

Порівняно з плацебо бета-блокатори переважно викликають короткотермінове погіршення симптомів СН, проте довготерміновий позитивний вплив на симптоми. Симптоматичне полегшення, як звичайно, стає явним у межах 2–6 місяців. Імовірно, що механізм симптоматичного полегшення у різних пацієнтів різний.

Є докази того, що початкове погіршення симптомів розвивається набагато рідше при застосуванні карведилолу, ніж інших бета-блокаторів. У двох дослідження метопрололу була вища частота відміни препарату внаслідок погіршення перебігу СН протягом перших 2-х місяців. І навпаки, у дослідженні COPERNICUS не спостерігали такого погіршення при призначенні карведилолу, і це особливо характерно, тому що в це дослідження залучали найважчих пацієнтів. Це може відображати переваги застосування бета-блокатора з вазодилятуючими властивостями.

Функція лівого шлуночка

Одним з найбільш постійних наслідків хронічного лікування бета-блокаторами є зростання ФВ лівого шлуночка. Цей ефект виникає паралельно з поліпшенням симптомів і стає очевидним лише через кілька місяців лікування. Зростання ФВ супроводжується зменшенням систолічного і діастолічного об’єму ЛШ, що свідчить про те, що поліпшення ФВ є не лише наслідком зменшення ЧСС, а також зменшення маси лівого шлуночка. Середнє зростання ФВ через 6 місяців лікування бета-1 селективним блокатором становить приблизно 5%, проте деякі дослідження свідчать, що при більш тривалому лікуванні ФВ може зростати більше. Карведилол може чинити більший позитивний вплив на ФВ лівого шлуночка, ніж інші середники.

Етіологія СН може мати важливий вплив на зростання ФВ, яке виявляють при лікуванні бета-блокаторами. При дилятаційній кардіоміопатії виявляють набагато вираженіше зростання ФВ, ніж при ІХС. Гетерогенність відповіді пацієнтів з ІХС на лікування бета-блокаторами може відображати той факт, що пацієнти з великим розміром рубця не можуть відповісти збільшенням ФВ, але пацієнти, в яких велика зона міокарда знаходиться в стані гібернації або ішемії, можуть зреагувати аналогічно до пацієнтів із дилятаційною кардіоміопатією.

У пацієнтів з дилятаційною кардіоміопатією вищі дози бета-блокаторів переважно викликають більш виражене зростання ФВ протягом 6 місяців. У пацієнтів з ІХС вищі дози як звичайно, не приводять до більшого зростання ФВ.

Захворюваність

Зниження частоти госпіталізацій з приводу погіршення СН виявляли в усіх великих позитивних рандомізованих контрольованих дослідженнях бета-блокаторів при СН. Це може відображати позитивний вплив цих препаратів на ремоделювання ЛШ. Велика частка госпіталізацій з приводу погіршення перебігу СН провокується миготливою тахіаритмією або коронарними подіями і, цілком ймовірно, що бета-блокатори зменшують частоту цих подій.

Дослідження бета-блокаторів після ІМ, у тому числі дослідження CAPRICORN, свідчать, що ці препарати можуть знижувати частоту повторних ІМ. Це підтримує ідею про те, що раптова смерть є частою маніфестацією ІМ у пацієнтів з СН, і піддається модифікації при лікуванні бета-блокаторами.

Смертність

Було проведено чотири дослідження, в кожне з яких залучили принаймні 1000 пацієнтів, і в яких застосовували карведилол, бісопролол і метопролол. У кожному дослідженні при застосуванні бета-блокаторів засвідчили зниження смертності, а також меншу кількість раптових смертей і смертей, спричинених прогресуванням СН. Позитивний ефект був більш виражений при застосуванні карведилолу, ніж при застосуванні інших двох препаратів. Однак дослідження BEST було нейтральним, а ксамотерол асоціювався із зростанням смертності в одному з досліджень важкої СН. З цього можна зробити припущення, що позитивний вплив бета-блокаторів при СН не можна вважати ефектом класу препаратів.

Менш виражене поліпшення функції ЛШ у пацієнтів з ІХС не призвело до зменшення позитивного ефекту бета-блокаторів на захворюваність і смертність. У кількох дослідженнях виявили тенденцію до більшого позитивного впливу на смертність саме у пацієнтів з ІХС. З цього можна зробити припущення, що в цих пацієнтів позитивний вплив на смертність опосередковується через інші механізми, ніж ремоделювання ЛШ. Зниження частоти судинних подій, імовірно, є додатковим позитивним ефектом бета-блокаторів у пацієнтів з ІХС.

Важливо відзначити, що в пацієнтів з діабетом, захворюваннями легень (за винятком астми) і захворюванням периферичних артерій (захворювання, які раніше були традиційними протипоказами до застосування бета-блокаторів) відзначали такий же позитивний вплив на смертність, як у пацієнтів без цих проблем.

У 2003 році завершиться дослідження COMET, в якому порівнюють ефекти карведилолу і метопрололу у 3029 пацієнтів з помірно важкою СН і систолічною дисфункцією ЛШ*.


*Скорочений виклад результатів цього дослідження опубліковано в журналі “Медицина світу” (том XV, число 4, жовтень 2003). Основним результатом цього дослідження стало те, що карведилол подовжує виживання порівняно з метопрололом у пацієнтів з ХСН (прим. редактора).


Переносимість

Незважаючи на теоретичні застереження бета-блокатори переважно добре переносились у клінічних дослідженнях. Карведилол суттєво рідше відміняли, ніж плацебо, в дослідженні US Carvedilol Trial і дослідженні COPERNICUS, тоді як не було виявлено суттєвої відмінності в частоті відміни між плацебо і бета-блокатором у дослідженнях CIBIS-II і MERIT-HF. Суттєво ліпша переносимість карведилолу в дослідженні COPERNICUS є унікальною, враховуючи той факт, що в це дослідження залучали пацієнтів з найважчою СН. Якщо вищі дози бета-блокаторів є більш ефективними, то можна зробити припущення, що більшість пацієнтів будуть толерувати вищі дози карведилолу.

Взаємодія між препаратами

Бета-блокатори можуть виявляти деякі із своїх позитивних ефектів, знижуючи концентрацію реніну у крові. Це можу посилювати здатність інгібіторів АПФ пригнічувати утворення ангіотензину-ІІ. З досліджень інгібіторів АПФ можна зробити припущення, що пацієнти, які вже отримують бета-блокатори, відзначають більший ефект від призначення інгібітору АПФ.

Серед пацієнтів, які мають синусовий ритм, бета-блокатори діють однаково ефективно при наявності чи відсутності дигоксину. Серед пацієнтів з миготливою аритмією комбінація дигоксину і бета-блокатора є ліпшою, ніж кожен препарат поодинці.

Бета-блокатори не можна додавати пацієнтам, як вже отримують верапаміл чи дилтіазем.

ЯКИЙ? ЧИ Є ВІДМІННОСТІ МІЖ БЕТА-БЛОКАТОРАМИ?

Бета-блокатори є гетерогенними за своєю структурою, мають різну афінність до адренорецепторів і додаткові властивості, тому цілком імовірно, що між ними є відмінності. Нездатність буциндололу знизити смертність і те, що ксамотерол збільшив смертність у пацієнтів із СН свідчить про те, що деякі фармакологічні відмінності можуть транслюватись у відмінності в ефективності.

Як ми вже обговорювали, є відмінності щодо переносимості препаратів, особливо під час фази титрування. Карведилол ліпше переноситься, ніж інші бета-блокатори, імовірно завдяки своїм вазодилятуючим властивостям. Однак вазодилятація може бути й наслідком дещо вищої частоти гіпотензії і запаморочення, які виникають при збільшення дози цього препарату. Однак немає переконливих доказів щодо відмінності між бета-блокаторами щодо довготривалого симптоматичного полегшення.

З досліджень CIBIS-I,I MERIT-HF і COPERNICUS випливає, що лікування бета-бло­ка­то­ра­ми викликає відносне зниження ризику смерті приблизно на 35%.

Додбір пацієнтів із СН для лікування бета-блокаторами

Бета-блокатори показані для лікування всіх стадій СН вторинно до систолічної дисфункції ЛШ, якщо пацієнт не має кардіогенного шоку, гострого набряку легень чи ознак вираженої затримки рідини в організмі. Важливо пам’ятати, що на відміну від діуретиків, нітратів, дигоксину чи інгібіторів АПФ бета-блокатори переважно не є ефективними для швидкого полегшення симптомів СН. Лікування у хворих з важкою СН переважно призначають після досягнення відносного ступеня стабільності.

Пацієнтам потрібно виконати ЕхоКГ, щоб переконатись, що вони мають систолічну дисфункцію ЛШ і виключити інші причини СН.

Важливо наголосити, що позитивний ефект бета-блокаторів є доповнюючим і може, якоюсь мірою, бути залежним від дії інгібітору АПФ. Однак імовірно, що бета-блокатори також ефективні у пацієнтів, які не можуть толерувати інгібітор АПФ.

Серцева недостатність, що недавно виникла

Дослідження бета-блокаторів після гострого ІМ свідчать, що пацієнти з вираженою систолічною дисфункцією ЛШ і ознаками серцевої недостатності мають високу смертність і найбільшу абсолютну користь від лікування бета-блокаторами. Пацієнтам з кардіогенним шоком або набряком легень потрібно спочатку стабілізувати стан, а після цього пробувати призначати бета-блокатори.

Безсимптомна дисфункція лівого шлуночка

Найчастішою причиною безсимптомної дисфункції ЛШ є інфаркт міокарда. Безсимптомна систолічна дисфункція ЛШ свідчить про високий ризик раптової смерті і прогресування до серцевої недостатності, а обидва стани є показами для призначення бета-блокаторів. Хоча пацієнтів з безсимптомною дисфункцією ЛШ специфічно не вивчали в дослідженням, позитивний вплив бета-блокаторів у тривалих постінфарктних дослідженнях і дослідженнях при помірній СН дає змогу зробити припущення, що цим пацієнтам треба призначати бета-блокатори.

Коли розпочинати лікування бета-блокатором

Якщо немає протипоказів, лікування треба розпочинати якомога скоріше після встановлення діагнозу СН вторинно до систолічної дисфункції ЛШ. Пацієнтам з важкою СН лікування доцільно розпочати в лікарні. Розпочинання терапії бета-блокаторами на початкових стадіях СН, коли ще немає вираженої активації симпатичної нервової системи, знижує ризик побічних ефектів терапії. Логічно також розпочинати терапію рано, оскільки одним з принципових ефектів бета-блокаторів є сповільнення прогресування СН.

Як розпочинати лікування і титрувати дозу бета-блокатора

Основний принцип — розпочинайте з малої дози і титруйте повільно (див. табл. 3). Титрувати треба з 2–4 тижневими інтервалами до цільових доз, залежно від клінічної реакції.

Таблиця 3. Титрування бета-блокаторів

Бета-блокатор Перша доза (мг) Кроки титрування (мг/день) Цільова доза (мг/день) Мінімальний інтервал між кожним збільшенням дози
Карведилол 3,125 два р. день 6,25 д.р.д./ 12,5 д.р.д./ 25 д.р.д. 25 два р. день 2 тижні
Бісопролол 1,25 1 р. день 2,5/3,75/5/7,5/10 10 1 тиждень до 5 мг, потім 1 місяць
Метопрололу тартрат 5 5 д.р.д/5 т.р.д./10 т.р.д./25 д.р.д./50 д.р.д./50 т.р.д. 150 1 тиждень
Метопрололу сукцинат 12,5 25/50/100/200 200 2 тижні

Навіть при найобережнішому підході від 5 до 10% пацієнтів не зможуть толерувати терапію бета-блокатором. Як звичайно, при першій дозі бета-блокатора виникає мало проблем. Найчастіше проблеми виникають при першому або другому титруванні дози.

Пацієнтів треба титрувати до цільових доз, перевірених у клінічних дослідженнях. Однак низька доза бета-блокатора це ліпше, ніж відсутність лікування.

Висновок

Бета-блокатори є високоефективним лікуванням для пацієнтів з усіма стадіями СН вторинно до систолічної дисфункції ЛШ. Бета-блокатори найліпше застосовувати для запобігання погіршенню перебігу СН, їх роль для усунення різкого погіршення СН є обмеженою. Лікарі і пацієнти повинні розуміти, що для появи ефекту від лікування потрібен час. Початковий ефект часто є нейтральним або негативним, хоча при застосуванні карведилолу позитивний ефект може проявитись уже через кілька днів. Позитивні ефекти поступово акумулюються протягом тижнів-місяців. Розпочинання лікування якомога раніше робить ефективність максимальною. Імовірно, що існують важливі відмінності між бета-блокаторами стосовно їх клінічних ефектів. Нині невідомо, чи цільові дози бета-блокаторів, які тепер рекомендують, є оптимальними.

Підготував Володимир Павлюк