КРАТКИЕ СООБЩЕНИЯ
Чувствительность неферментирующих грамотрицательных палочек к цефоперазону
и сульбактаму по сравнению с другими антибактериальными препаратами
Сокращенное изложение
*В Украине препарат зарегистрирован компанией “Пфайзер” под названием ЛИПРИМАР.
Цефоперазон (ЦПЕР) — инъекционный цефалоспорин третьего поколения, широко применяемый в клинической практике. Он активен в отношении большинства штаммов грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. ЦПЕР также достаточно активен против Pseudomonas aeruginosa. Сульбактам (СУ) является ингибитором бета-лактамазы с хорошей активностью против Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis и Acinetobacter spp., однако недостаточно активен в отношении других микроорганизмов. Однако СУ является мощным ингибитором бета-лактамаз, которые образуют Staphylococcus aureus, большинство грамотрицательных бактерий и анаэробов, включая Bacteroides fragilis. Следует ожидать синергической антибактериальной активности при комбинации СУ с некоторыми пенициллинами или цефалоспоринами. Цефоперазон/сульбактам (ЦПЕР/СУ) является одной из таких комбинаций. За период с 1 апреля 2000 года по 31 марта 2001 года в Шанхайской объединенной группе при наблюдении за бактериальной резистентностью было собрано 3905 неферментирующих клинических изолятов и определена чувствительность этих изолятов к ЦПЕР/СУ и другим препаратам, используемым для сравнения.
Материал и методы
Из 11 больниц в Шанхае изолировано и собрано 3905 штаммов неферментирующих бактерий. Эти изоляты идентифицированы рутинными методами. Определение бактериальной чувствительности выполняли в соответствии с унифицированным протоколом во всех больницах. Во всех тестах использовали диффузно-дисковый метод Кирби-Бауэра. При всех пробах на чувствительность использовали среду Мюллера-Гинтона.
В исследовании использовали диски таких антибиотиков: ЦПЕР/СУ (75/30 мкг), пиперациллин, ЦПЕР, цефтазидим, азтреонам, имипенем, меропенем, панипенем, ципрофлоксацин, хлорамфеникол, сульфаметоксазол-триметоприм (СМК-ТМП), тикарциллин-клавуланат калия, гентамицин, амикацин, ампициллин, ампициллин-СУ, амоксициллин-клавуланат калия, цефотаксим, цефтриаксон.
Результаты
К изолятам, собранным в исследовании, принадлежали P. aeruginosa (n = 1790), другие Pseudomonas spp. (n = 169), Acinetobacter spp. (n = 1365), Alcaligenes spp. (n = 57), Burkholderia spp. (n = 59), Flavobacterium spp. (n = 142) и Stenotrophomonas maltophila (n = 323). Распределение неферментирующих бактерий из разных образцов приведено в таблице 1; 2912 штаммов получено из культур мокроты. Подробные данные о чувствительности приведены в таблице 2.
Таблица 1. Распределение неферментирующих бактерий в различных образцах
| Образец | Acinetobacter spp. | P. aeruginosa | S. maltophila | Pseudomonas spp. | Flavobacterium spp. | Burkholderia spp. | Alcaligenes spp. | Всего |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Мокрота | 1073 | 1299 | 256 | 102 | 107 | 38 | 37 | 2912 |
| Моча | 70 | 127 | 9 | 25 | 20 | 3 | 4 | 258 |
| Раневой экссудат | 112 | 183 | 18 | 12 | 3 | 4 | 4 | 336 |
| Кровь | 20 | 34 | 11 | 8 | 5 | 4 | 3 | 85 |
| Секрет половых путей | 3 | 13 | 0 | 4 | 0 | 0 | 3 | 23 |
| Спинномозговая жидкость | 4 | 6 | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 11 |
| Кал | 0 | 1 | 0 | 1 | 0 | 0 | 1 | 3 |
| Другие жидкости организма | 36 | 47 | 18 | 12 | 2 | 2 | 1 | 118 |
| Другие | 42 | 71 | 5 | 6 | 3 | 8 | 3 | 159 |
| Всего | 1365 | 1790 | 323 | 169 | 142 | 59 | 57 | 3905 |
В последние годы доля неферментирующих бактерий в грамотрицательных изолятах постепенно возросла. Неферментирующие микроорганизмы составляли 23–25% всех грамотрицательных палочек на протяжении 1991–1994 гг. Их доля возросла приблизительно до 33% после 1994 года (рисунок 1). О S. maltophila и Flavobacterium spp. впервые сообщили в 1995 году, однако в 2000 году количество штаммов этих двух видов постепенно возросло до 323 и 142 соответственно.
Таблица 2. Чувствительность* 3905 штаммов неферментирующих
грамотрицательных палочек к антимикробным препаратам (%)
| Микроорганизм (количество) | Антимикробный препарат | Чувствительны | Резистентны |
|---|---|---|---|
| P. aeruginosa (1790) | ЦПЕР/СУ ЦПЕР Цефтазидим Пиперациллин Тикарциллин-клавуланат Азтреонам Имипенем Меропенем Ципрофлоксацин Гентамицин Амикацин |
67 59 79 69 63 55 81 82 62 61 74 |
15 26 7 31 37 21 17 14 27 33 20 |
| Другие Pseudomonas spp. (169) | ЦПЕР/СУ ЦПЕР Цефтазидим Пиперациллин Тикарциллин-клавуланат Азтреонам Имипенем Меропенем Ципрофлоксацин Гентамицин Амикацин |
61 44 76 60 33 22 83 73 67 61 72 |
20 27 18 27 58 54 14 25 28 37 26 |
| Acinetobacter spp. (1365) | ЦПЕР/СУ ЦПЕР Цефтазидим Пиперациллин Ампициллин Ампициллин-СУ Амоксициллин-клавуланат Тикарциллин-клавуланат Азтреонам Имипенем Меропенем Ципрофлоксацин Гентамицин Амикацин СМК-ТМП |
75 11 51 30 10 69 25 57 8 97 94 52 50 63 48 |
4 59 46 51 86 16 55 25 60 2 4 45 49 33 51 |
| Alkaligenes spp. (57) | ЦПЕР/СУ ЦПЕР Цефтазидим Пиперациллин Тикарциллин-клавуланат Азтреонам Имипенем Меропенем Ципрофлоксацин Гентамицин Амикацин Хлорамфеникол СМК-ТМП |
92 85 80 82 80 11 93 92 34 16 21 3 52 |
2 0 18 9 13 80 5 4 41 80 79 74 46 |
| Burkholderia spp. (59) | ЦПЕР/СУ ЦПЕР Цефтазидим Пиперациллин Тикарциллин-клавуланат Азтреонам Имипенем Меропенем Ципрофлоксацин Гентамицин Амикацин Хлорамфеникол СМК-ТМП |
73 45 77 54 28 34 72 79 66 23 40 52 68 |
7 20 21 32 56 45 19 17 17 72 54 35 26 |
| Flavobacterium spp. (142) | ЦПЕР/СУ ЦПЕР Цефтазидим Пиперациллин Тикарциллин-клавуланат Азтреонам Имипенем Меропенем Ципрофлоксацин Гентамицин Амикацин Хлорамфеникол СМК-ТМП |
85 44 28 62 21 4 42 36 66 12 24 22 51 |
10 23 67 28 59 92 50 59 28 84 61 67 44 |
| S. maltophilia (323) | ЦПЕР/СУ ЦПЕР Цефтазидим Пиперациллин Тикарциллин-клавуланат Азтреонам Имипенем Меропенем Ципрофлоксацин Гентамицин Амикацин Хлорамфеникол СМК-ТМП |
64 39 53 12 63 5 4 10 64 20 20 54 73 |
14 27 37 77 23 87 96 89 18 75 75 23 24 |
*Указаны только чувствительные и резистентные штаммы.
Рис. 1. Процент неферментирующих среди грамотрицательных микроорганизмов в шанхайских больницах с 1991 по 2000 годы.
Обсуждение
Цефоперазон был активен против грамотрицательных палочек, но, поскольку он не устойчив в отношении бета-лактамаз, то его минимальная ингибирующая концентрация (МИК) для бета-лактамазопродуцирующих штаммов существенно возрастала, иногда до уровня резистентности. Сульбактам является ингибитором бета-лактамазы с низкой антибактериальной активностью против большинства микроорганизмов, за исключением N. gonorrhoeae, N. meningitidis и Acinetobaster spp. Однако, кроме активности против бета-лактамаз, СУ может действовать на пенициллин-связывающий протеин (ПЗП2) бактерий. Поскольку большинство цефалоспоринов и пенициллинов могут воздействовать путем соединения с бактериальным ПЗП1 и ПЗП3, то комбинация СУ и пенициллинов или цефалоспоринов может действовать синергично. СУ также угнетает широкий спектр бета-лактамаз ТЕМ-1, ТЕМ-2 и SHV-1, а также большинство бета-лактамаз широкого спектра (ESBLs), продуцируемых энтеробактериями. Комбинация СУ с ЦПЕР усиливает активность ЦПЕР против 56% штаммов Enterobacteriaceae и 44% неферментирующих микроорганизмов.
Результаты этого исследования свидетельствуют, что активность ЦПЕР/СУ против семи штаммов неферментирующих микроорганизмов была лучше, чем только ЦПЕР. ЦПЕР/СУ достаточно активен против P. aeruginosa, хотя имипенем, меропенем и цефтазидим были активнее. Активность ЦПЕР/СУ против других Pseudomonas spp. также была ниже, чем у имипенема, меропенема и цефтазидима, однако подобна таковой у пиперациллина и ципрофлоксацина. ЦПЕР/СУ обладал хорошей активностью против Acinetobacter spp., а также был активнее, чем все другие тестированные антибиотики, за исключением имипенема и меропенема. Данные в таблице 2 свидетельствуют, что комбинации с СУ (ампициллин/СУ и ЦПЕР/СУ) активнее, чем только лишь ампициллин и ЦПЕР. Активность указанных комбинаций против штаммов Acinetobacter spp. возросла с 10 и 11% (соответственно для монотерапии ампициллином и ЦПЕР) до 69 и 75% (активность комбинаций). Активность ампициллина/СУ существенно превышает таковую у амоксициллина/клавуланата. Усиленная активность комбинаций с СУ является преимущественно следствием активности СУ против Acinetobacter spp.
Антибактериальная активность ЦПЕР/СУ против Alcaligenes spp. и Burkholderia spp. подобна имипенему, меропенему и цефтазидиму, однако она лучше, чем у других тестированных препаратов. Хорошо известно, что большинство штаммов S. maltophilia и Flavobacterium spp. резистентны к карбапенемам, таким как имипенем и меропенем. Данные из таблицы 2 свидетельствуют, что ЦПЕР/СУ был активен против Flavobacterium spp. и его активность была наилучшей среди всех сравниваемых препаратов. ЦПЕР/СУ был также активен, как и тикарциллин-клавуланат и ципрофлоксацин, относительно воздействия на S. maltophilia, но не так активен, как СМК-ТМП; ципрофлоксацин был наиболее активным препаратом. С 3905 неферментирующих изолятов 39,5% (1542) были чувствительны к ЦПЕР, а 70,4% (2749) чувствительны к ЦПЕР/СУ. Резистентность к ЦПЕР выявлена у 37,1% штаммов, тогда как резистентность к ЦПЕР/СУ была существенно ниже (10,8%).
Было много положительных отзывов о применении с 1980-х годов инъекционного ЦПЕР/СУ (1:1 либо 1:2) для лечения различных инфекций. Сообщают, что ЦПЕР/СУ был эффективен при лечении широкого спектра инфекций у иммунологически здоровых и иммунологически скомпрометированных пациентов. Побочных эффектов у ЦПЕР/СУ немного, они легкие; иногда наблюдаются кожная сыпь и повышение уровня печеночных ферментов. На основании данных нашего исследования и опубликованных сообщений можно сделать вывод, что ЦПЕР/СУ обладает хорошей антимикробной активностью против распространенных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов (включая Enterobacteriaceae и неферментирующие бактерии), а также большинства анаэробов. ЦПЕР/СУ является потенциально высокоэффективным препаратом для лечения клинических инфекций, вызванных этими бактериями, включая неферментирующие грамотрицательные микроорганизмы.