МЕДИЦИНА, ЯКА БАЗУЄТЬСЯ НА ДОКАЗАХ

Н₁-блокаторы гистамина:
возрастающее значение в лечении
аллергических заболеваний

Сокращенное изложение

F. Estelle, R. Simons
J Allergy Clin Immunol, Oct 2003, Vol 112, No 4, S42-S52

Гистамин — важнейший медиатор аллергического воспаления

Гистамин — важнейший химический медиатор аллергического воспаления — образуется и хранится в цитоплазматических гранулах тучных клеток (мастоцитов) и базофилов, из которых освобождается в большом количестве через нецитотоксические механизмы в раннюю фазу аллергической реакции.

Воздействуя на Н₁- и Н₂-рецепторы, гистамин индуцирует освобождение эндотелием сосудов оксида азота, который стимулирует гуанилциклазу и повышает количество гуанозинмонофосфата в эндотелиальных клетках сосудов, вследствие чего наблюдается вазодилятация, эритема, отек и возрастает проницаемость сосудов. Вазодилятация нарастает через аксонный рефлекс вследствие освобождения субстанции Р через антидромные проведения по афферентным С-волокнам. Сродство гистамина к Н₁-рецепторам в сосудах приблизительно в 10 раз выше, нежели к Н₂-рецепторам. Воздействуя через Н₁- и Н₂-рецепторы, гистамин также уменьшает сопротивление периферических сосудов, снижает артериальное давление и оказывает положительный инотропный эффект.

Воздействуя на Н₁-рецепторы, гистамин также приводит к сокращению гладкой мускулатуры дыхательных путей, хронотропному эффекту в сердце и стимуляции окончаний сенсорных нервов, что обуславливает зуд кожи и слизистых посредством стимуляции тонких немиелинизированных С-волокон, характеризующихся низкой скоростью передачи импульсов и большими площадями иннервации.

Н₁-рецепторы имеют характеристики рецептора, связанного с G-протеином, а ген, кодирующий их, был клонирован и экспрессирован в клетках человека. Недавно было засвидетельствовано, что этим рецепторам свойственна независимая от агониста передача сигналов. Н₁-блокаторы гистамина угнетают эту конституционную передачу сигнала, очевидно, путем стабилизации неактивной структуры Н₁-гистаминового рецептора и воздействуя в качестве обратных агонистов.

Клонирована и засвидетельствована функциональная экспрессия и конститутивная активность также для Н₂-рецепторов, связанных з G-протеином, рецепторов, локализирующихся в желудке, сердечно-сосудистой системе и сосудах кожи. Недавно обнаружены Н₃-рецепторы (ауторецепторы, регулирующие освобождение и биосинтез гистамина) и Н₄-рецепторы, присутствующие в лейкоцитах.

Н₁-рецепторы: клиническая фармакология

Традиционно эффективность Н₁-блокаторов при аллергических заболеваниях прежде всего связывается с уменьшением активности Н₁-рецепторов на эндотелиальных клетках посткапиллярных венул, что приводит к снижению сосудистой проницаемости, уменьшению экссудации жидкости, белков и клеток, а также к возрастанию периферической резистентности. Н₁-блокаторы также угнетают влияние гистамина на Н₁-рецепторы гладкой мускулатуры дыхательных путей, следствием чего является бронходилятация, и на афферентные С-волокна, вследствие чего уменьшается зуд слизистых и кожи. Кроме того, Н₁-блокаторы оказывают противоаллергические и дополнительные противовоспалительные эффекты. Например, некоторые из них угнетают освобождение медиаторов из мастоцитов и базофилов, что происходит независимо от их лекарственного воздействия на Н₁-рецепторы и, вероятно, не имеет клинического значения. Другие эффекты, такие как угнетение ядерного фактора каппа-бета и противодействие образованию цитокинов и клеток адгезии, зависят от влияния на Н₁-рецепторы и, вероятнее всего, принесут клиническую пользу.

Н₁-антигистаминная сила и специфичность оценивались in vitro путем использования различных клеточных систем и in vivo на животных моделях. Клиническая эффективность у людей зависит не только от Н₁-антигистаминной силы и специфичности, но и от концентрации Н₁-блокатора в зоне рецептора, а следовательно, от его фармакокинетических свойств: абсорбции, распределения, метаболизма и элиминации Н₁-блокатора в организме. После перорального приема обычной дозы многие Н₁-блокаторы ІІ поколения быстро достигают пиковой концентрации в коже. Для большинства Н₁-блокаторов характерно начало действия в пределах 1–2 часов после приема и продолжительность действия на протяжении 24 часов после приема одной дозы (табл. 1). При длительном регулярном ежедневном приеме Н₁-блокаторов их активность не уменьшается.

Таблица 1. Практические фармакокинетические
и фармакодинамические показатели некоторых новых Н₁-блокаторов

Н1-блокатор (метаболит)	tmax (час.) после одной дозы*	Конечная элиминация t1/2 (час.)	% элиминированного неизмененного препарата в моче/кале	Взаимо­действие с другими лекарствами	Про­дол­жи­тель­ность действия (час.)	Дозирование 1 раз в день	Популяции, для которых необходима коррекция дозы
Элиминируются преимущественно в неизмененном виде
Акривастин	1,4	1,4	59/0	Мало­веро­ят­но	8	Нет (3 рвд)	Нет
Цетиризин	1,0	7,4	60/0	Мало­веро­ят­но	24	Да	Почки, печень
Фексофенадин	2,6	14,4	12/80	Мало­веро­ят­но	24	Да	Почки
Левокабастин (эндоназальный)	1-2	35-40	70/20	Мало­веро­ят­но	12	Нет (2 рвд)	Нет
Левоцетиризин	0,5-1	7,9	85/0	Мало­веро­ят­но	24	Да	Почки, печень
Метаболизируются
Ацеластин (эндоназальный)**	5,3	N/A	2/0	Мало­веро­ят­но	12	Нет (2 рвд)	Нет
Дезлоратадин	1-3	26,8	0	Вероятно	24	Да	Почки, печень
Эбастин (каребастин)	(3,6)	(14)	85/0	Вероятно	24	Да	Печень
Лоратадин***	1	7,8-11	Следы	Мало­веро­ят­но	24	Да	Почки, печень***
Мизоластин****	1,5	12,9	0,5	Вероятно	24	Да	N/A
Текастемизол	1	37	<5	Вероятно	24	Да	N/A

Примечания. рвд — раза в день; Почки — нарушение функции почек; Печень — нарушение функции печени; N/A — данные недоступны; Печень, почки — нарушение функций почек и печени.
*Время от перорального приема до достижения пиковой концентрации в плазме.
**Пероральный ацеластин характеризуется t_max 4,5 час.; активный метаболит дезметилацеластин характеризуется t_1/2 42 час.; пожилым пациентам необходимо снижение дозы.
***Лоратадин метаболизируется в дезлоратадин in vivo; при угнетении CYP3A4 лоратадин элиминируется через метаболический путь при участии CYP2D6.
****Активные метаболиты не идентифицированы.

Эффективность некоторых Н₁-блокаторов при лечении аллергических заболеваний

Аллергический ринит

Аллергический ринит является наиболее распространенным хроническим аллергическим заболеванием в мире, которым в настоящее время в некоторых странах страдают более 40% молодых лиц. Современные рекомендации ARIA (Allergic Rhinitis and Its Impact on Asthma) предлагают такую классификацию: сезонный аллергический ринит (симптомы продолжаются в течение менее 4 дней в неделю либо на протяжении менее 4 недель в год) переименовать в интермиттирующий ринит, а круглогодичный аллергический ринит (симптомы продолжаются более 4 дней в неделю и на протяжении более 4 недель в год) переименовать в персистирующий ринит. Местные либо пероральные Н₁-блокаторы гистамина являются препаратами первой линии, которые чаще всего применяются как при интермиттирующем (сезонном), так и персистирующем (круглогодичном) рините. В отношении интермиттирующего (сезонного) ринита проведено гораздо больше исследований, нежели персистирующего (круглогодичного) ринита.

Доказательства уровня 1А, поддерживающие использование неседативных Н₁-блокаторов ІІ поколения, таких как цетиризин, фексофенадин и лоратадин, при интермиттирующем и персистирующем аллергическом рините, получены у тысяч пациентов в проспективных, рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролированных клинических исследованиях продолжительностью 1–4 недели и кратковременных исследованиях, выполненных в пик сезона цветения при интермиттирующем рините. В недавних рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролированных исследованиях доказано, что дезлоратадин, левоцетиризин и текастемизол также эффективны при аллергическом рините.

При аллергическом рините Н₁-блокаторы по сравнению с плацебо у большинства больных существенно уменьшают такие его проявления, как чихание, выделения из носа, зуд, покраснение глаз и слезотечение, зуд носа, неба и горла, а в некоторых исследованиях даже уменьшали заложенность носа. Кривая доза-эффективность относительно облегчения симптомов при помощи Н₁-блокаторов относительно плоская. В сравнительных исследованиях редко обнаруживаются статистически существенные и клинически значимые отличия между различными Н₁-блокаторами. Н₁-блокаторы менее эффективны по сравнению с эндоназальными кортикостероидами при средней тяжести/тяжелом персистирующем рините, который характеризуется серьезными симптомами, нарушениями сна и повседневной активности (школа, труд, досуг). В одном из исследований было определено, что Н₁-блокаторы обладают подобной лейкотриеновым модификаторам эффективностью в плане подавления чихания, выделений из носа, зуда и даже заложенности носа. Н₁-блокаторы более эффективны, чем деконгестанты, относительно облегчения симптомов чихания, выделений из носа и зуда, однако менее эффективны, нежели деконгестанты, в плане уменьшения заложенности носа.

Астма

Традиционно считалось, что Н₁-блокаторы в целом неэффективны при астме, за исключением высоких доз. Однако появились сообщения о том, что в рекомендуемых для лечения интермиттирующего аллергического ринита дозах цетиризин, дезлоратадин и лоратадин облегчают сопутствующие легкие симптомы "сезонной" астмы, уменьшают потребность в бета-агонистах и даже существенно улучшают функцию легких. Это не удивительно, если учесть, что астма и аллергический ринит имеют подобные эпидемиологические, гистологические, патофизиологические и иммунопатологические характеристики, а ключевым фактором лечения обоих заболеваний является уменьшение проявлений хронического аллергического воспаления как верхних, так и нижних дыхательных путей, и его профилактика.

Острая и хроническая крапивница

При острой и хронической крапивнице Н₁-блокаторы являются основой симптоматического лечения (рисунок). Имеются доказательства уровня 1А, касающиеся их полезного эффекта, особенно в плане облегчения зуда, а также относительно уменьшения количества, величины и времени присутствия уртикарных элементов. Кривая зависимости эффективности от дозы относительно плоская. Уменьшение образования пузырей и эритемы может быть неполным, поскольку сосудистые эффекты гистамина опосредуются через его взаимодействие с Н₂- и Н₁-рецепторами, а также через другие вазоактивные вещества, такие как протеазы, эйкозаноиды (лейкотриены и простагландин Е₁) и нейропептиды (вещество Р).

Для оптимальной эффективности лечения при хронической крапивнице Н₁-блокаторы необходимо принимать постоянно, а не в случае необходимости. В рандомизированном, проспективном, двойном слепом, плацебо-контролированном исследовании относительно неседативные Н₁-блокаторы ІІ поколения были также эффективны, как и препараты І поколения с более выраженным седативным эффектом. Н₁-блокаторы не были достаточно изучены при некоторых типах хронической крапивницы (например, при физическом воздействии на кожу). Реакция на лечение Н₁-блокаторами при других типах крапивницы (например, уртикарный васкулит) неудовлетворительна.

Если Н₂-блокаторы назначались параллельно с Н₁-блокаторами, это могло несколько уменьшить зуд и образование пузырей у некоторых пациентов с крапивницей, рефрактерной к монотерапии Н₁-блокаторами. Однако рутинно комбинировать Н₂-блокаторы и Н₁-блокаторы не рекомендуется.

Атопический дерматит

Н₁-блокаторы назначаются перорально в комбинации с местными глюкокортикоидами для облегчения зуда при атопическом дерматите. Доказательств их использования при данной патологии существенно меньше, к тому же могут понадобиться более высокие дозы, нежели при крапивнице.

Новорожденные и маленькие дети с атопическим дерматитом и/или повышенными уровнями IgE в сыворотке и семейным анамнезом атопии относятся к группе повышенного риска развития астмы и других аллергических заболеваний. Рандомизированное, проспективное, плацебо-контролированное, двойное слепое исследование продолжительностью 18 месяцев было проведено среди 817 детей, включенных в исследование в возрасте 12–24 месяца. Постоянное лечение высокими дозами цетиризина (0,25 мг/кг два раза в день) проявило сравнимый с глюкокортикоидами ощутимый эффект при лечении атопического дерматита и сопровождалось уменьшением частоты применения местных глюкокортикоидов. Не вызывая значимых побочных эффектов, такое лечение также существенно уменьшало количество эпизодов острой крапивницы (рисунок), задерживая развитие астмы в подгруппах детей, сенсибилизированных к пыльце трав или клещам домашней пыли на момент включения в исследование.

Безопасность Н₁-блокаторов

Н₁-блокаторы потенциально могут вызывать разнообразные кратко- и долговременные побочные эффекты (таблица 2). Неседативные Н₁-блокаторы относительно специфичны к Н₁-рецепторам и, поскольку они характеризуются слабым сродством к М-холинергическим, альфа-адренергическим или серотонинергическим рецепторам, не вызывают сухости во рту, дисфункции мочевыводящей системы, запоров, диплопии, гипотензии, тахикардии или увеличения массы тела.

Токсическое воздействие на центральную нервную систему

Гистамин является важным нейротрансмиттером центральной нервной системы (ЦНС). Гистаминергические нейроны локализируются в туберомамиллярном теле в заднем гипоталамусе и варикозных гистаминосодержащих волокнах, простирающихся ко всем областям мозга, в т. ч. коре головного мозга. Отсутствие Н₁-рецепторов у экспериментальных мышей ассоциируется с агрессией, проблемами передвижения, проблемами с памятью и другими неврологическими симптомами.

У человека седативные Н₁-блокаторы, такие как хлорфенирамин и дифенгидрамин, проникают через гематоэнцефалический барьер и связываются более чем с 80% Н₁-рецепторов даже при использовании низких доз с минимальной периферической активностью (например, хлорфенирамин 2 мг). Поэтому в обычных дозах они блокируют нейротрансмиттерный эффект гистамина, вызывая сонливость и нарушения концентрации, затрудняют выполнение психомоторных задач и обучение. Данные побочные эффекты на ЦНС по интенсивности подобны воздействию алкоголя или транквилизаторов. Пациенты часто не подозревают о психомоторных нарушениях, возникающих под влиянием Н₁-блокаторов І поколения, поскольку они могут не осознавать седацию или сонливость. Толерантность к побочным эффектам на ЦНС развивается не всегда и перенесение приема препарата на время перед сном не уменьшает нарушений ЦНС днем. Сопутствующее назначение стимуляторов ЦНС, таких как деконгестант псевдоэфедрин, не всегда уменьшает побочные эффекты на ЦНС.

В отличие от этого Н₁-блокаторы ІІ поколения, такие как цетиризин, фексофенадин и лоратадин, гораздо хуже проникают через гематоэнцефалический барьер вследствие своих физико-химических свойств (высокая способность связываться с белками плазмы; очень высокая либо очень низкая липофильность). Засвидетельствовано, что они соединяются менее чем с 20% Н₁-рецепторов в мозге даже при использовании высоких доз и блокируют нейротрансмиссию гистамина в ЦНС намного меньше, нежели седативные антигистаминные препараты.

С целью изучения потенциальных побочных эффектов Н₁-блокаторов на ЦНС было выполнено много проспективных, рандомизированных, перекрестных, двойных слепых, плацебо-контролированных исследований. Неседативные Н₁-блокаторы больше различаются по своему воздействию на ЦНС, нежели по своему периферическому эффекту. Даже в дозах, превышающих рекомендуемые, фексофенадин оказывает воздействие на ЦНС, сравнимое с плацебо, а некоторые относительно неседативные Н₁-блокаторы, такие как лоратадин, обладают дозозависимыми побочными эффектами на ЦНС.

Таблица 2. Потенциальные побочные эффекты Н₁-блокаторов

	Комментарий
Потенциальные кратковременные эффекты
Токсическое воздействие на ЦНС: седация и психомоторные нарушения	Побочные эффекты возникают после перорального приема Н1-блокаторов І поколения; не характерны для Н1-блокаторов ІІ поколения
Кардиотоксичность	Побочные эффекты наблюдаются не часто и возникают вследствие применения только терфенадина и астемизола; они связаны с блокадой ионных каналов и не касаются Н1-рецепторов
Другие побочные эффекты
Периферические антихолинергические эффекты (сухость во рту, задержка мочи)	Возникают после приема Н1-блокаторов І поколения; не характерны для Н1-блокаторов ІІ поколения
Увеличение массы тела	После использования ципрогептадина, астемизола либо кетотифена
Дисгевзия (неприятный привкус во рту)	После перорального применения ацеластина; реже — после эндоназального введения ацеластина
Потенциальные продолжительные эффекты
Канцерогенность	Не является проблемой при использовании доступных на сегодняшний день Н1-блокаторов
Ускорение роста опухолей	Нет доказательств у человека
Тератогенность	Не наблюдается при использовании доступных на сегодняшний день Н1-блокаторов, поскольку регуляторные комиссии не допускают к применению тератогенные препараты

Кардиотоксичность

Первые неседативные Н₁-блокаторы астемизол и терфенадин ассоциируются с блокадой калиевых каналов и удлинением монофазного потенциала действия (интервал QT), что может приводить к возникновению желудочковой тахикардии типа “пируэт” (torsade de pointes). В настоящее время данные препараты не допущены к применению регуляторными комиссиями большинства стран.

В отличие от терфенадина и астемизола, неседативные Н₁-блокаторы цетиризин, дезлоратадин, фексофенадин, левоцетиризин, лоратадин и текастемизол не оказывают кардиотоксического действия. Цетиризин, фексофенадин и лоратадин интенсивно исследовались у человека на предмет потенциальной кардиотоксичности; побочных эффектов на сердечно-сосудистую систему при использовании терапевтических доз обнаружено не было, также как и при их превышении. Отсутствие кардиотоксичности подтверждено у десятков тысяч людей в постмаркетинговых наблюдательных исследованиях. В клинических исследованиях дезлоратадин, левоцетиризин и текастемизол также не проявляли кардиотоксического действия.

Выводы

Гистамин является важным химическим медиатором аллергического воспаления. Возрастает количество доказательств в пользу применения Н₁-блокаторов при аллергических заболеваниях, особенно при аллергическом риноконъюнктивите и крапивнице. Н₁-блокаторы приобретают все большее значение в лечении аллергических заболеваний.

Сокращенное изложение Федора Юрочко