VADEMECUM

Мозаїка профілактики серцево-судинних захворювань: чи можемо ми знайти відсутній фрагмент?*

Скорочений виклад матеріалів симпозіуму (Мальта, 9 листопада 2002 року)

Eur Heart J, Aug 2003; Vol. 5 (Suppl. F)


*Закінчення. Початок у попередньому числі журналу.


Ураження мозку в пацієнтів з гіпертензією

A. Coca

Вплив гіпертензії на функцію мозку потенційно спустошливий. Інсульт є третьою лідируючою причиною смерті після ІХС і він є більш поширеною причиною серцево-судинної смерті, ніж ІМ серед пацієнтів з есенціальною гіпертензією. Kрім того, високий АТ нині також вважають серйозним фактором ризику виникнення деменції. Хоч увагу часто фокусують на ці інвалідизуючі і часто смертельні ускладнення, вони є лише кульмінацією прогресуючої мозкової патології, яка може прогресувати роками до того, як проявиться у формі явних клінічних кінцевих точок. Щоб зрозуміти роль гіпертензії в патогенезі інсульту і деменції, необхідно з’ясувати цей комплексний і значною мірою безсимптомний процес, який призводить до розвитку явних клінічних проявів.

Еволюція розуміння пов’язаного з гіпертензією ураження мозку залишається на відносно ранній стадії. Однією з причин цього була складність оцінки патологічних процесів, які відбуваються у функціонуючому мозку. Проблему частково вдалось обійти завдяки появі сучасних зображувальних методик, але все ще залишається багато невирішених питань. Також потрібно, що дуже важливо, з’ясувати загальні ефекти гіпертензії на прохідність судин і ендотеліальну функцію в усьому організмі, а також молекулярні механізми, що лежать в основі цих ефектів.

Незважаючи на зазначені проблеми, недавно вдалося просунутися вперед у нашому розумінні взаємодії між гіпертензією, судинним захворюванням і патологією мозку. Одним із важливих досягнень є виявлення того, що різні класи антигіпертензивних препаратів мають різні ефекти як на прохідність судин і ендотеліальну функцію, так і на ризик виникнення інсульту і деменції.

Артеріальний тиск і цереброваскулярні ускладнення

Епідеміологічні дослідження засвідчили, що смертність від інсульту зростає як з підвищенням систолічного АТ, так і діастолічного АТ. Наприклад, у дослідженні MRFIT виявлено, що систолічний АТ 140–159 мм рт. ст., який вважають м’якою гіпертензією, асоціюється з чотирикратним зростанням ризику смерті від інсульту порівняно з особами, що мають нормальний АТ (САТ <120 мм рт. ст.). У пацієнтів з вираженим підвищення САТ (180–209 мм рт. ст.) відносний ризик смерті від інсульту зростає в 10,7 разу, а якщо САТ перевищує 210 мм рт. ст., — до 24 разів. Діастолічний АТ також є важливим і незалежним фактором ризику, проте САТ є сильнішим предиктором з двох. Враховуючи це, пульсовий тиск, який є різницею між САТ і ДАТ, також є важливим незалежним фактором ризику смертності внаслідок інсульту.

Kлінічні дослідження також продемонстрували, що відносний ризик інсульту знижується, якщо АТ контролюють за допомогою антигіпертензивних препаратів. Мета-аналіз 14 порівняльних досліджень, повідомлення про які з’явилися між 1965 і 1986 роками і в які було залучено 37 000 пацієнтів, засвідчив, що підтримуване зниження ДАТ на 5–6 мм рт. ст. в межах 5 років асоціюється із зниженням відносного ризику інсульту на 42%. Більш недавній аналіз трьох великих досліджень (SHEP, Syst-Eur і Sуst-China) виявив відносне зменшення ризику інсульту на 37%, якщо зниження систолічного АТ на 10–12 мм рт. ст. підтримували в межах 3–5 років.

Позитивний вплив зниження АТ на цереброваскулярні ускладнення не обмежується пацієнтами з середньої важкості—важкою гіпертензією. Прогноз поліпшується в усьому спектрі пацієнтів, у тому числі при м’якій, пограничній гіпертензії і при високому нормальному АТ. Це особливо добре проілюстровано при запобіганні повторному інсульту. Дослідження PROGRESS засвідчило, що зниження АТ викликало зниження частоти інсультів навіть у пацієнтів із середнім АТ 136/79 мм рт. ст.

Другим основним ураженням мозку, що асоціюється з гіпертензією, є деменція. У цьому разі гіпертензія також має прямий, причинний і високопредиктивний зв’язок з розвитком церебрального пошкодження. Вплив гіпертензії на розвиток деменції було встановлено в поздовжньому дослідженні літніх людей, яке проводили в Гетеборзі. Загалом за 382 пацієнтами, які при включенні в дослідження мали вік 70 років, стежили за допомогою психіатричних і фізикальних досліджень протягом 15 років. Дослідження виявило, що була сильна кореляція між САТ і ДАТ у віці 70 років і розвитком деменції у віці 79–85 років. Таким чином, гіпертензія має негативний ефект не лише на цереброваскулярну систему, а й на когнітивну функцію.

Патогенез цереброваскулярного ураження при гіпертензії

Інсульт є клінічним наслідком прогресування структурних і функціональних змін у межах мозку, які запускаються гіпертензією. Переважно ці зміни розвиваються дуже поступово і залишаються німими, доки не проявляться у вигляді серйозних клінічних подій. До цих змін належать мікроаневризми, які можуть кульмінуватись у вигляді геморагічного інсульту, а також атеросклероз, судинне ремоделювання, патологічні утвори в білій речовині (ПУБР) і лакуни, які можуть викликати ішемічний інсульт. Kогнітивне порушення, яке є передвісником явної деменції і маркером цереброваскулярного ризику, є маніфестацією розвитку мозкової патології, яку потенційно можна діагностувати. Тривалість німої фази гіпертензивного ураження мозку може коливатись залежно від важкості гіпертензії та наявності інших факторів ризику, таких як куріння і вік. Вплив гіпертензії на функцію мозку треба коригувати якомога раніше під час німої фази, щоб уникнути інвалідизуючих наслідків цереброваскулярного ураження і когнітивного порушення.

Kлінічне значення ПУБР полягає в їх сильній асоціації як з інсультом, так і з когнітивним порушенням. Їх зв’язок з інсультом недавно було проілюстровано в дослідженні Kario і співавт., які порівнювали частоту інсульту в осіб з наявністю ПУБР при вихідному обстеженні і без цих утворів. Після середнього періоду спостереження 42 місяці частота інсульту в осіб з вихідними ПУБР була 13,2% порівняно з 2,3% в осіб без ПУБР (зростання ризику інсульту в 6 разів). Одним із можливих пояснень цього є те, що наявність ПУБР в осіб з гіпертензією є ознакою прогресування патології мозку, кульмінацією чого є інсульт.

Виявлено також кореляцію між наявністю ПУБР і когнітивним порушенням.

Антигіпертензивна терапія і німе пошкодження мозку

Наявність доведеної асоціації між гіпертензією і пошкодженням мозку порушує кілька важливих питань стосовно антигіпертензивної терапії. По-перше, чи може застосування антигіпертензивного лікування запобігти не лише інсульту, але також когнітивному порушенню і деменції? По-друге, чи мають той самий ефект на ці кінцеві точки різні класи антигіпертензивних препаратів? Ці питання вивчали в кількох дослідженнях: SHEP, Syst-Eur, PROGRESS і LIFE.

У дослідженні Syst-Eur частота деменції після двох років спостереження була 1,8% у групі плацебо і 0,9% у групі пацієнтів, що отримували активне лікування нітрендипіном (Р = 0,05). Додаткові докази позитивного впливу антигіпертензивного лікування забезпечено дослідженням PROGRESS. У цьому дослідженні було виявлено позитивний ефект інгібітору АПФ периндоприлу стосовно ризику виникнення деменції з інсультом, а також когнітивного порушення з інсультом або без нього. Позитивний ефект було виявлено у гіпертензивних пацієнтів, а також у пацієнтів без гіпертензії, які мали в анамнезі інсульт або транзиторну ішемічну атаку.

Усі ці дані свідчать, що інгібітори АПФ та інші препарати, що блокують РААС, знижують ризик деменції в гіпертензивних пацієнтів. Різний ступінь захисту мозку вказує на те, що механізми позитивного впливу на мозок не залежать, принаймні частково, від зниження АТ, і цей ефект мають не всі препарати (наприклад, бета-блокатори і діуретики). Особливо блокатори рецепторів ангіотензину ІІ можуть відігравати важливу роль у нейропротекції, нейрорегенерації, збереженні церебральної гемодинаміки і захисті проти ішемії.

Ці відмінності між ефектами різних класів гіпотензивних медикаментів на ризик виникнення ураження мозку не обмежуються когнітивною функцією. У дослідженні LIFE засвідчено, що частота інсульту більше знижувалась при застосуванні БРА лозартану, ніж бета-блокатору атенололу, хоча зниження АТ було зіставимим. У цьому великому дослідженні понад 9000 пацієнтів з гіпертрофією лівого шлуночка, яких лікували близько 4,8 року, відносне зниження ризику фатального і нефатального інсульту у пацієнтів, що приймали лозартан, становило 25% порівняно з пацієнтами, що приймали бета-блокатор. Переваги терапії БРА над атенололом були навіть більш вираженими у підгрупі пацієнтів з ізольованою систолічною гіпертензією.

Захист проти цереброваскулярних кінцевих точок, який забезпечується певними типами антигіпертензивних препаратів, може бути наслідком безпосереднього позитивного ефекту на структуру судин і ендотеліальну функцію на доповнення до контролю АТ. У дослідженні LIFE виявлено також, що лозартан є суттєво ефективнішим за атенолол стосовно регресії гіпертрофії лівого шлуночка. З цього зробили висновок, що БРА і бета-блокатори мають різні ефекти на ремоделювання судин.

Подальша оцінка важливості ренін-ангіотензин-альдостеронової системи

Співвідношення між блокадою РААС і цереброваскулярним захворюванням буде додатково перевірено у програмі дослідження ONTARGET. Первинною кінцевою точкою цього міжнародного багатоцентрового дослідження із залученням 29400 пацієнтів високого ризику з гіпертензією, за якими стежитимуть 5,5 року, буде сукупна точка серцево-судинної смерті, ІМ, інсульту чи госпіталізації з приводу застійної серцевої недостатності. Є також вторинні кінцеві точки, включаючи зниження когнітивної функції і деменцію. Результати дослідження ONTARGET забезпечать докладнішу характеристику співвідношення між препаратами, які блокують РААС, і прогресуванням церебральної патології в гіпертензивних пацієнтів.

Діабет і серцево-судинний ризик: лише додатковий фактор ризику?

C. Torp-Pedersen, C. Rask-Madsen, I. Gustafsson et al.

Діабет 2 типу можна вважати судинним захворюванням, яке діагностують за підвищенням рівня цукру у крові. Пацієнти з діабетом мають вищий ризик виникнення серцево-судинного захворювання, ніж пацієнти без діабету. У загальній популяції діабет 2 типу нині трапляється з частотою 4–6%. Вважають, що надмірна вага й ожиріння сприяли недавньому зростанню частоти цієї патології. Діабет 2 типу частіше трапляється в пацієнтів з серцево-судинними захворюваннями; анамнез ІМ збільшує цей показник до 10%, а серцевої недостатності ― до 20–35%. Пацієнти з діабетом із високою ймовірністю вже мають серцево-судинне захворювання на момент виявлення діабету. Пацієнти з діабетом і без анамнезу ІМ мають настільки ж високий ризик гострого ІМ, що й пацієнти без діабету, але з анамнезом ІМ.

Якщо пацієнт має серцево-судинне захворювання, то наявність діабету 2 типу збільшує ризик захворюваності і смертності. Аналіз двох окремих когорт пацієнтів, які потрапляли в госпіталь з діагнозом гострого ІМ, виявив, що відносний ризик смерті через 4–7 років після гострого ІМ зростав на 50% у пацієнтів з діабетом порівняно з пацієнтами без діабету.

Ці епідеміологічні дані забезпечують непрямий доказ патологічного зв’язку між діабетом 2 типу і серцево-судинним захворюванням. Важливе значення діабету можна описати у трьох аспектах: у патофізіологічній перспективі, з перспективи медикаментозної терапії і стосовно важливості лікування самого діабету:

Асоціація глікометаболічної та ендотеліальної дисфункції з судинним ураженням

Більшість пацієнтів з атеросклеротичним ураженням мають певний ступінь порушення метаболізму глюкози. У дослідженні 99 чоловіків з ІХС, які не мали діабету в анамнезі, тест толерантності до глюкози виявив, що 15% з них мали явний діабет, а ще 20% ― порушення толерантності до глюкози. Мало того, у пацієнтів, які мали нормальну реакцію на тест толерантності до глюкози, виявили вищий рівень інсуліну у крові порівняно з нормальним контролем. Таким чином, у цій групі пацієнтів з судинним ураженням більше половини мали супутнє, але не розпізнане порушення метаболізму глюкози.

Пацієнти з діабетом 2 типу мають виражену ендотеліальну дисфункцію ― визнаний перший крок атерогенезу. Судинний ендотелій чутливий до інсуліну, який на доповнення до участі в регулюванні доставки поживних речовин до судинного ложа має вазодилятаторну, антитромботичну та інгібуючу ріст дію. У пацієнтів з діабетом 2 типу судинний ендотелій резистентний до дії інсуліну. Rask-Madsen і співавт. виявили, що в пацієнтів з діабетом 2 типу та ІХС немає доповнюючої дії інсуліну на вазодилятаторну реакцію судин, що свідчить про втрату чутливості ендотелію до дії інсуліну.

Особливості лікування ІХС за наявності діабету

Є багато опублікованих даних, які свідчать, що бета-блокатори, інгібітори АПФ, блокатори рецепторів ангіотензину ІІ і статини чинять доповнюючий позитивний вплив на зниження смертності і захворюваності в пацієнтів із серцево-судинним захворюванням і діабетом 2 типу.

Ретроспективний мета-аналіз даних з двох великих клінічних досліджень (GMT і MIAMI) засвідчив, що після серйозної серцево-судинної події пацієнти з діабетом 2 типу, які отримували бета-блокатор метопролол, мали значно вираженіше зниження захворюваності і смертності, ніж пацієнти без діабету.

У продовженні дослідження TRACE, в якому за 1749 пацієнтами з гіпертрофією лівого шлуночка після гострого ІМ стежили протягом 7 років, пацієнти без діабету, яких лікували інгібітором АПФ трандолаприлом, виживали на 15 місяців довше, ніж неліковані пацієнти. Однак у ретроспективному аналізі підгрупи з цього дослідження, яка включала 237 пацієнтів з діабетом, виявили, що користь лікування трандолаприлом у них була набагато вираженішою. Подовження виживання для цих пацієнтів становило 2 роки.

Це ж дослідження виявило позитивний вплив інгібітору АПФ на сповільнення прогресування до важкої чи резистентної серцевої недостатності.

БРА, які пригнічують мультипотентні ефекти ангіотензину ІІ на рецептори типу 1, є високоефективним методом лікування високого АТ у пацієнтів з гіпертензією й особливо за наявності діабету. В останні роки були опубліковані результати кількох великих досліджень, які засвідчили, що БРА забезпечують суттєвий, клінічно значущий ренопротективний ефект у пацієнтів з діабетом 2 типу. Ці дослідження оцінювали ефекти лікування на прогресування мікросудинних ускладнень, таких як протеїнурія і погіршення функції нирок. У кожному з цих досліджень БРА мали переваги над плацебо та антагоністом кальцію амлодипіном щодо сповільнення прогресування погіршення функції нирок і сповільнення появи альбумінурії. Що дуже важливо, ці ефекти досягались незалежно від зниження артеріального тиску, що свідчить про різні механізми ренопротективної дії.

Пошкодження кінцевих органів: чи справді має значення, яким чином ми запобігаємо йому?

B. Dahlof

Щоб зменшити серцево-судинну захворюваність і смертність (частоту виникнення серцевої недостатності, кінцевої стадії ниркового захворювання, інсульту і передчасної смерті), ми повинні намагатись якомога раніше запобігти виникненню початкових стадій серцево-судинного континууму. Kорекція способу життя може сповільнити виникнення гіпертензії, але в багатьох пацієнтів пошкодження наявне вже до того, як діагностовано гіпертензію. Kрім того, в лікуванні гіпертензії діє “правило половин”. Незважаючи на усвідомлення важливості контролю АТ і наявності цілого спектра антигіпертензивних засобів, дослідження, проведені в різних країнах, свідчать, що в половини пацієнтів гіпертензія залишається недіагностованою. Навіть якщо діагноз встановлено, менше половини пацієнтів отримують медикамент, а в тих, що отримують лікування, цільового АТ досягають лише в незначної частини. Метою лікування гіпертензивних пацієнтів повинен бути контроль АТ і протидія триваючому процесу ремоделювання на якомога більш ранній стадії і, таким чином, поліпшення прогнозу.

Пошкодження кінцевого органа як сурогатна кінцева точка

Пошкодження кінцевого органа є чудовим предиктором серцево-судинного ризику, і реверсія цього пошкодження забезпечує важливу сурогатну кінцеву точку при оцінці ефекту лікування. В останні роки в багатьох дослідженнях застосовували якісні (наприклад, інтерстиціальний фіброз і гіпертрофія кардіоміоцитів) і кількісні (маса лівого шлуночка, мікроальбумінурія, макроальбумінурія і ендотеліальна дисфункція) зміни, щоб визначити ефект різних методів лікування на запобігання серцево-судинним ускладненням і поліпшення прогнозу пацієнтів.

Чи достатньо контролю артеріального тиску?

В останні роки почали звертати більше уваги на контроль систолічної гіпертензії як найбільш важливого засобу зниження серцево-судинного ризику. Було розроблено нові гіпотензивні препарати і зроблено висновок, що багато пацієнтів потребують комбінованої терапії, в ідеалі комбінації ліків у фіксованій дозі, щоб досягти адекватного зниження АТ, одночасно зменшуючи побічні ефекти і збільшуючи піддатливість пацієнтів до лікування. Однак недавні дослідження продемонстрували, що для запобігання пошкодженню кінцевих органів недостатньо знизити АТ і що в цей процес залучені незалежні від тиску нейрогормональні механізми.

Перший доказ важливості нейрогормональної блокади у запобіганні ремоделюванню і пошкодженню кінцевого органа (серця) було отримано при мета-аналізі 109 досліджень, опублікованих до грудня 1990 року. Дані, отримані у 2357 пацієнтів, засвідчили, що різні класи антигіпертензивних засобів викликають різний ступінь регресії гіпертрофії лівого шлуночка, яку визначали методом ЕхоKГ. Застосування інгібіторів АПФ викликало зниження маси ЛШ на 15%, тоді як відсоток зниження при застосуванні бета-блокаторів, діуретиків і антагоністів кальцію становив менше 10% (при тому самому ступені контролю АТ). Ліпший ефект інгібіторів АПФ свідчить, що РААС може відігравати важливу роль у патогенезі гіпертрофії ЛШ і що надмірне продукування ангіотензину ІІ може бути відповідальним за структурні зміни.

На момент виконання цього мета-аналізу інгібітори АПФ були єдиним основним наявним класом антигіпертензивних медикаментів, що пригнічували РААС. В останні роки з’явились блокатори рецепторів ангіотензину ІІ. Недавно проведені клінічні дослідження вивчали вплив БРА на пошкодження кінцевих органів, ендотеліальну дисфункцію, прогресування захворювання і смертність. На нинішній день одним з найбільших проспективних, подвійних сліпих досліджень є дослідження LIFE. У цьому дослідженні лікування на основі лозартану порівнювали з лікуванням на основі бета-блокатора атенололу в гіпертензивних пацієнтів з гіпертрофією ЛШ. За час періоду спостереження в середньому 4,8 року терапія на основі лозартану статистично суттєво (на 13%) знизила первинну сукупну кінцеву точку (серцево-судинна смертність, фатальний або нефатальний ІМ, фатальний або нефатальний інсульт) порівняно з лікуванням на основі атенололу. Kрім того, це дослідження засвідчило, що лозартан виявився більш ефективним щодо реверсії гіпертрофії лівого шлуночка.

У дослідження LIFE включили 1195 пацієнтів з діабетом 2 типу. У цій підгрупі лозартан мав більш сприятливий ефект на зниження первинної кінцевої точки (зниження ризику на 25%), зниження серцево-судинної смертності (на 37%) і зниження смертності від усіх причин (на 39%). З цього дослідження можна зробити висновок, що раннє втручання з метою блокади РААС у пацієнтів з гіпертензією і гіпертрофією ЛШ може дати додатковий сприятливий ефект і збільшити очікувану тривалість життя в цих пацієнтів. Дослідження тривало лише 5 років. Якщо пацієнти приймають лікування в реальній клінічній практиці (15 років і більше), то позитивний ефект буде значно суттєвішим.

В іншому подвійному сліпому дослідженні (REGAAL) порівнювали вплив лікування на основі лозартану з лікуванням на основі атенололу на ехокардіографічні показники гіпертрофії ЛШ. Обидва режими лікування аналогічно знизили систолічний і діастолічний АТ. Незважаючи на подібний ступінь зниження АТ, лікування на основі лозартану викликало суттєве зниження індексу маси лівого шлуночка через 36 тижнів, тоді як лікування на основі атенололу не спричинило статистично значущого ефекту.

Вплив телмізартану на масу лівого шлуночка

Kардіопротективні ефекти лозартану та інших БРА, а також їх здатність зменшувати гіпертрофію ЛШ задокументовано в багатьох дослідженнях. Дуже ймовірно, що це ефект класу препаратів, які блокують РААС. Телмізартан є БРА, який має кілька унікальних характеристик, що робить його особливо добрим вибором для лікування пацієнтів з гіпертрофією ЛШ.

Порівняно з іншими наявними на ринку БРА, телмізартан високоліпофільний. Це полегшує проникнення препарату у тканини. Афінність телмізартану до рецепторів ангіотензину ІІ типу 1 є дуже високою, а дисоціація з рецепторів дуже низькою. Ця повільна дисоціація може пояснити неперевершений профіль зв’язування препарату. Порівняно з іншими БРА телмізартан має довгий період півжиття — приблизно 24 години, тоді як періоди півжиття інших БРА — лише від 10 до 15 годин. Kлінічні дослідження засвідчили, що телмізартан забезпечує надійний контроль АТ протягом 24-годинного інтервалу дози. Антигіпертензивна активність відзначається уже в межах 1 год. від призначення препарату і триває 24 год. Довга тривалість дії телмізартану може забезпечувати важливі терапевтичні переваги, оскільки він забезпечує контроль АТ у ранкові години, коли переважно відбувається підвищення АТ. Таке ранкове підвищення АТ вважають важливим фактором ризику серцево-судинних ускладнень гіпертензії і тому ефективність препарату в ці години є дуже важливою для зниження серцево-судинної захворюваності і смертності.

Дослідження TELMAR ― ефективність телмізартану щодо зниження маси лівого шлуночка

Це проспективне рандомізоване подвійне сліпе дослідження, яке нині триває, дозволить оцінити вплив телмізартану на гіпертрофію лівого шлуночка. До нього залучили 140 пацієнтів і порівнюють 80 мг телмізартану з 95 мг метопрололу в пацієнтів з м’якою чи середньої важкості гіпертензією і гіпертрофією ЛШ. Зміни в масі ЛШ будуть оцінювати через 6 місяців лікування за допомогою ЯМР.

Структурні і функціональні зміни судин

Процес ремоделювання відбувається не лише в серці, а й у судинах, унаслідок чого відбуваються їх структурні і функціональні зміни. Потовщення інтими маленьких артерій виникає навіть в осіб з помірним підвищення АТ і наслідком цього є звуження просвіту судин. Такі серцево-судинні фактори ризику, як гіперхолестеринемія, діабет, куріння, викликають оксидативний стрес і призводять до ендотеліальної дисфункції. Kрім того, ендотеліальна дисфункція є потенціальним сурогатним маркером серцево-судинного захворювання. Порочне коло “підвищений АТ і гіпертрофія/фіброз”, а також “підвищений АТ/ендотеліальна дисфункція” агравується ангіотензином ІІ. Тому блокада ангіотензину ІІ повинна мати позитивні ефекти і поліпшувати прогноз.

Погіршення функції нирок

Зниження функції нирок віддзеркалює структурні зміни, які відбуваються в серці і малих судинах. Тому застосування БРА повинно допомогти протидіяти негативним ефектам гіпертензії на нирки. Дослідження MARVAL засвідчило, що при тому самому ступені зниження АТ блокатор рецепторів ангіотензину вальзартан був більш ефективним, ніж антагоніст кальцію амлодипін стосовно зменшення величини екскреції альбуміну з сечею в пацієнтів з діабетом 2 типу і мікроальбумінурією. Аналогічно в дослідженні RENAAL лозартан сповільнив час до подвоєння концентрації креатиніну в сироватці, виникнення кінцевої стадії ниркового захворювання чи смерті в пацієнтів з діабетом 2 типу і протеїнурією.

Важливість титрування дози

Щоб запобігти серцево-судинним ускладненням, важливо застосовувати відносно високі дози. У дослідженнях RENAAL і LIFE, які засвідчили позитивні ефекти БРА на нирки і серце, застосовували вищі дози лозартану, ніж звичайно рекомендують. Хоча цільового АТ можна досягти при застосуванні відносно низьких доз, вищі дози необхідні для того, щоб забезпечити блокаду незалежних від тиску механізмів, зменшити до мінімуму пошкодження кінцевих органів і поліпшити прогноз. Дозозалежний ефект на прогресування до макроальбумінурії було ідентифіковано у невеликому дослідженні, яке проводили в пацієнтів з діабетом 2 типу. При лікуванні вальзартаном у дозі 80 мг у 3,7% пацієнтів виникла клінічна альбумінурія, тоді як цього не сталося в пацієнтів, які отримували дозу 160 мг.

Програма дослідження ONTARGET: прогрес за межі досліджень HOPE і LIFE

P. Sleight

Незважаючи на важливий прогрес у лікуванні, серцево-судинні захворювання залишаються лідируючою причиною смерті у Західному світі. Недавньою тенденцією в серцево-судинних клінічних дослідженнях стало зосереджувати увагу на пацієнтах високого ризику, а не на специфічних захворюваннях. Прикладами такого підходу в побудові досліджень стали дослідження HOPE і HPS. Нині триває програма дослідження ONTARGET (The Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial), вона досліджує ефект телмізартану і раміприлу, а також комбінації цих засобів у пацієнтів, які мають високий ризик виникнення серцево-судинних захворювань (популяція, аналогічна дослідженню HOPE). Порівняно з попередніми дослідженнями, в яких специфічно досліджували пацієнтів з гіпертензією, діабетом чи тих, що перенесли ІМ, у нинішніх триваючих дослідженнях застосовують набагато ширший скринінговий процес для залучення пацієнтів, і це наближає клінічні дослідження до умов клінічної практики.

Пацієнти високого ризику

До пацієнтів високого ризику належать ті, що мають кілька з таких факторів ризику: старший вік, чоловіча стать, куріння, діабет, відоме судинне захворювання (ІМ, реваскуляризація, інсульт, транзиторна ішемічна атака, захворювання периферичних артерій), гіпертензія, сімейний анамнез серцево-судинних захворювань, гіпертрофія лівого шлуночка чи серцева недостатність. Статистика свідчить, що приблизно 25% чоловіків і 38% жінок помирають у межах 1 року після першого ІМ. Приблизно третина серцевих смертей настає у межах кількох хвилин після виникнення гострого ІМ, 23% пацієнтів, в яких виник перший ІМ, помирають до прибуття в госпіталь і ще 13% помирають під час стаціонарного лікування. Якщо пацієнт виживає після першого ІМ, тоді серцево-судинна смертність становить 10% протягом першого року. Після повторного ІМ 33% пацієнтів помирають до прибуття в госпіталь і ще 20% помирають під час стаціонарного лікування. Із старінням популяції тягар серцево-судинних захворювань стає більшим. Однак ефективні втручання з відповідним застосуванням препаратів можуть знизити цей тягар.

Ренін-ангіотензин-альдостеронова система (РААС)

РААС підтримує рідинний гомеостаз і регулює АТ через рецептори ангіотензину ІІ першого типу (АТ1). Стимуляція цих рецепторів викликає кілька патофізіологічних змін: вазоконстрикцію, вивільнення вазопресину і альдостерону, затримку натрію нирковими канальцями і зміни перфузії нирок. Активація рецепторів АТ1 також сприяє судинному росту, проліферації й ендотеліальній дисфункції. Препарати, які безпосередньо діють на РААС, такі як інгібітори АПФ і БРА, пригнічують її ефекти внаслідок послаблення активності ангіотензину ІІ.

Раніше вважали, що інгібітори АПФ знижують АТ лише шляхом обмеження утворення ангіотензину ІІ. Однак тепер очевидно, що при хронічному лікуванні інгібітором АПФ рівні ангіотензину ІІ у плазмі зростають і ефекти інгібітору АПФ послаблюються після призначення його протягом року. Запобігання деградації брадикініну та інших вазодилятаторних пептидів інгібітором АПФ може сприяти позитивним серцево-судинним ефектам, у тому числі зниженню АТ.

При призначенні БРА рівні ангіотензину ІІ зростають, проте рецептори АТ1 більше не стимулюються. Циркулюючий ангіотензин ІІ продовжує зв’язуватися з рецепторами АТ2. Така стимуляція рецепторів АТ2 у мозку збільшує кровоплин до ішемізованої мозкової тканини, і цей ефект не залежить від рецепторів АТ1 і артеріального тиску.

Серцево-судинні захисні ефекти інгібіторів АПФ

Дослідження HOPE є прикладом широкомасштабного дослідження, яке проводили для того, щоб встановити ефект інгібітору АПФ у пацієнтів з високим ризиком виникнення серцево-судинного захворювання. Загалом включили в дослідження 9257 пацієнтів, яким рандомізовано призначали плацебо або інгібітор АПФ раміприл у дозі 10 мг один раз на день. Середня тривалість лікування становила 4,5 року.

Порівняно з плацебо раміприл асоціювався з 22% середнім зниженням ризику виникнення первинної кінцевої точки (сукупна точка ІМ, інсульту і серцево-судинної смерті). Kрім того, раміприл викликав 32% зниження частоти інсульту і 61% зниження частоти фатального інсульту, порівняно з плацебо. Зниження частоти інсульту у три рази перевищувало те, яке можна було б спрогнозувати на підставі зниження самого АТ. Звідси можна зробити припущення, що лікування гіпертензії було не єдиним механізмом, через який раміприл знизив серцево-судинний ризик. Супутнє призначення інших гіпотензивних препаратів (у тому числі бета-блокаторів, діуретиків і антагоністів кальцію) не змінило ефекти раміприлу.

Дослідження PROGRESS розширило знахідки, отримані в дослідженні HOPE, засвідчивши, що лікування на основі інгібітору АПФ дає суттєвий позитивний ефект тим пацієнтам високого ризику, які перенесли інсульт чи транзиторну ішемічну атаку. Як і в дослідженні HOPE, ці переваги виявляли навіть у тих пацієнтів, в яких АТ знизився до нормальних рівнів. У цьому дослідженні 6105 пацієнтів з різних країн рандомізовано отримували активне лікування інгібітором АПФ периндоприлом у дозі 4 мг/день чи плацебо в середньому 4 роки. На розсуд лікаря до периндоприлу можна було додавати діуретик індапамід.

Сам периндоприл знизив ризик повторного інсульту на 5% і ризик інших серйозних судинних подій на 4%. Одночасне призначення периндоприлу та індапаміду викликало 43% зниження ризику інсульту і 40% зниження ризику всіх інших серйозних судинних подій.

Серцево-судинний захисний ефект блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ

У дослідженні LIFE порівнювали БРА лозартан і бета-блокатор атенолол у пацієнтів з гіпертензією та ЕKГ ознаками гіпертрофії ЛШ. Лозартан на 25% перевершив атенолол щодо зниження частоти інсульту, незважаючи на той факт, що досягли практично аналогічного зниження АТ. Лозартан також переважав атенолол стосовно зменшення гіпертрофії ЛШ.

Висновки дослідження LIFE про те, що БРА лозартан може мати суттєвий вплив на інсульт, що виходить за межі самого зниження АТ, поширює результати дослідженян HOPE, в якому отримали подібні результати для інгібітору АПФ.

Програма дослідження ONTARGET

Ця програма створена таким чином, щоб порівняти ефективність раміприлу і БРА телмізартану у вигляді монотерапії або в комбінації у великій когорті пацієнтів, що мають високий ризик виникнення серцево-судинного захворювання (передбачають, що приблизно 35% включених у дослідження матимуть діабет). Загалом буде включено 23 000 пацієнтів у 40 країнах і їм рандомізовано призначать раміприл 10 мг, телмізартан 80 мг чи їх комбінацію.

У паралельному дослідженні TRANSCEND порівняють телмізартан 80 мг з плацебо у 6000 пацієнтів, які не можуть переносити інгібітор АПФ.

Застосування комбінованого підходу в дослідженні ONTARGET можна пояснити трьома факторами. По-перше, застосування телмізартану з метою блокади рецепторів АТ1 буде протидіяти негативним наслідкам вислизання АПФ, яке асоціюється з монотерапією раміприлом. По-друге, селективність телмізартану до рецепторів АТ1 гарантуватиме, що надлишок ангіотензину ІІ буде стимулювати рецептори АТ2, що асоціюється з позитивними ефектами в пацієнтів з інсультом. Третьою потенційною перевагою є те, що раміприл збільшить рівень брадикініну у плазмі і це забезпечить додатковий захист тканин унаслідок вазодилятації.

Первинними кінцевими точками досліджень ONTARGET і TRANSCEND є серцево-судинна смерть, ІМ, інсульт і госпіталізація з приводу застійної серцевої недостатності. Підставою дляцих досліджень є те, що ангіотензин ІІ впливає на судинні захворювання також через незалежні від АТ механізми. Хоча зниження АТ до менш ніж 130/80 мм рт. ст. є основним завданням, пацієнти високого ризику потребують і багато інших медикаментів, у тому числі аспірину, ліпідознижуючих середників, бета-блокаторів після ІМ, інгібіторів АПФ (або БРА у випадку їх непереносимості) чи антагоністів кальцію.

Висновки

Накопичені дані з клінічних досліджень переконливо засвідчили, що в пацієнтів з гіпертензією або тих, що мають високий ризик виникнення серцево-судинного захворювання, важливо лікувати загальний ризик, а не лише ізольовані симптоми. Важливість зниження АТ і контролю холестерину крові нині визнані тими заходами, які дають змогу суттєво знизити серцево-судинну захворюваність і смертність. У пацієнтів високого ризику може бути доцільним знижувати рівні холестерину, які загалом вважаються “нормальними”, а також артеріальний тиск, рівень якого в осіб низького ризику вважається допустимим.

Підготував Володимир Павлюк