РАНДОМИЗИРОВАННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Эналаприл* снижает частоту возникновения фибрилляции предсердий у пациентов с дисфункцией левого желудочка

Дополнительный анализ исследования SOLVD

Сокращенное изложение

E. Vermes, J-C. Tardif, M. G. Bourassa et al.
Circulation 2003;107:2926-2931

*В Украине препарат зарегистрирован компанией “КРКА” под названием ЭНАП.

Фибрилляция предсердий (ФП) является частой находкой у пациентов с сердечной недостаточностью (СН), причем ее распространенность возрастает наряду с тяжестью заболевания и достигает 40% у пациентов с поздними стадиями СН. ФП может также быть причиной декомпенсации у пациентов с застойной СН, что подтверждается снижением сердечного индекса, пикового потребления кислорода и ухудшением функционального класса при появлении ФП у данных пациентов. В этой популяции наличие ФП является независимым предиктором заболеваемости и смертности, что на 76% повышает риск смерти и госпитализации по сердечно-сосудистым причинам ФП, возникающая при экспериментальной СН, индуцированной частой электрической стимуляцией желудочков, сопровождается электрическим и структурным ремоделированием предсердий, в том числе дилятацией предсердий, контрактильной дисфункцией и фиброзом. Недавние исследования засвидетельствовали роль ингибиторов АПФ в предотвращении этого структурного ремоделирования предсердий. Однако ответа на вопрос, влияет ли хроническая терапия ингибиторами АПФ на частоту возникновения ФП у пациентов с установленной дисфункцией левого желудочка, пока нет. Поэтому мы провели ретроспективный анализ пациентов из Монреальського института сердца, которых рандомизированно включили в исследование SOLVD (Studies Of Left Ventricular Dysfunction), чтобы оценить влияние лечения эналаприлом на частоту возникновения ФП в этой популяции больных.

МЕТОДЫ

Исследуемая популяция

В исследование были включены пациенты из Монреальского института сердца, которых рандомизированно включали в исследование SOLVD. SOLVD было многоцентровым, двойным слепым, рандомизированным, плацебо-контролированным исследованием, которое оценивало влияние ингибитора АПФ эналаприла на выживаемость у пациентов с дисфункцией левого желудочка (ЛЖ) (фракция выброса ≤35%). В целом в профилактическую ветвь исследования SOLVD было включено 4228 пациентов с бессимптомной или умеренно симптоматической дисфункцией ЛЖ (фракция выброса ≤35%, не требовала на момент включения терапии дигиталисом, диуретиками или вазодилятаторами), а 2569 пациентов с симптомами СН были включены в лечебную ветвь исследования. Пациентам рандомизированно назначался эналаприл (5–20 мг/день) или плацебо.

Сбор данных и определение

Исходные характеристики, анамнез и особенности лечения на момент включения в исследование были получены из базы данных исследования SOLVD. Серийные ЭKГ в исследовании SOLVD специально не собирались, однако рутинное динамическое наблюдение пациентов в нашем институте включало запись ЭKГ в 12-ти отведениях. Следовательно, мы тщательно просмотрели медицинские файлы каждого пациента и опытный кардиолог, не знавший особенностей лечения пациента, проводил интерпретацию ЭKГ.

В целях нашего исследования мы определяли пароксизмальную ФП как эпизоды, при которых пациент возвращался к синусовому ритму спонтанно, при использовании медикаментозного лечения или при применении одноразовой электрической кардиоверсии. Постоянную форму ФП определяли как таковую, при которой у пациентов сохранялась ФП, несмотря на изменения медикаментозного лечения и/или проведение кардиоверсии. Ми также учитывали эпизоды, возникавшие во время 24-часовой записи ЭKГ (Холтеровское мониторирование).

Конечными точками нашего исследования были возникновение ФП и время до первого появления ФП (обнаружена на стандартной ЭKГ или при Холтеровском мониторировании).

РЕЗУЛЬТАТЫ

Среди 391 пациента из Монреальского института сердца, которых рандомизированно включили в исследование SOLVD, 17 (4,3%) имели ФП либо трепетание предсердий на исходной ЭКГ. Поэтому популяцию нашего исследования составили 374 пациента (251 из профилактической ветви исследования и 123 из лечебной ветви). Из них 186 входили в группу эналаприла и 188 — группу плацебо. Средний период наблюдения за нашими пациентами в динамике составил 2,9±1,0 лет.

Таблица. Характеристики фибрилляции предсердий в двух группах

Характеристики фибрилляции предсердий	Плацебо (n = 45)	Эналаприл (n = 10)
Выявление (стандартная ЭKГ)	44 (97,8)	10 (100)
Выявление (Холтеровское мониторирование)	1 (2,2)	0 (0)
Пароксизмальная	43 (95,6)	8 (80)
Постоянная	2 (4,4)	2 (20)
Требовала госпитализации	23 (51,1)	8 (80)
Требовала электрической кардиоверсии	5 (11,1)	1 (10)

Значения являются числами (процентами).

Возникновение фибрилляции предсердий

Всего мы проанализировали 1491 ЭKГ: 693 в группе плацебо и 798 — в группе эналаприла. В целом 55 пациентов имели ≥1 эпизода ФП за 2,9 года наблюдения в динамике: 10 (5,4%) в группе эналаприла и 45 (24%) — в группе плацебо (Р < 0,0001, абсолютное снижение риска — 18,6%). Большинство эпизодов ФП были пароксизмальными и требовали госпитализации по причине ухудшения течения СН. Во время наблюдения в динамике вероятность сохранить синусовый ритм после его восстановления была существенно выше в группе эналаприла, нежели в группе плацебо (Р < 0,0001) (см. рис.). При использовании многофакторного анализа лечение эналаприлом было наиболее мощным предиктором снижения частоты возникновения ФП.

Мы повторили наш анализ после исключения пациентов, у которых в анамнезе до включения в исследование были эпизоды наджелудочковой аритмии. Результаты оставались без изменений.

Мы провели дальнейшую стратификацию анализа в зависимости от исходного функ­цио­наль­ного статуса пациентов, проанализировав влияние эналаприла на возникновение ФП в двух ветвях исследования (профилактической и лечебной). Положительное воздействие эналаприла на возникновение ФП было более явным у менее симптоматических пациентов: в профилактической ветви 3,2% пациентов имели ФП в группе эналаприла, в противовес 24,6% пациентов в группе плацебо (Р < 0,0001), тогда как в лечебной ветви ФП возникла у 9,8% пациентов из группы эналаприла, в противовес 22,6% из группы плацебо (Р = 0,055).

ОБСУЖДЕНИЕ

Мы засвидетельствовали, что длительное лечение ингибитором АПФ эналаприлом су­щест­вен­но снижает риск развития ФП у пациентов с дисфункцией ЛЖ. Наши находки расширяют многочисленные положительные эффекты ингибиторов АПФ у пациентов с СН вплоть до предотвращения ФП. Это исследование является первым, в котором засвидетельствовано снижение частоты ФП при лечении ингибитором АПФ у пациентов с хронической СН. Pederse и соавт. засвидетельствовали снижение частоты возникновения ФП при лечении тран­дола­прилом, который назначался вскоре после острого ИМ (от 3 до 7 дней). Хотя в их группе пациентов фракция выброса также была снижена (33%), лечение назначалось тогда, когда происходили структурные изменения миокарда, а это иная ситуация, нежели при ХСН, при которой повышение давления в левом предсердии уже имеет место в течение длительного промежутка времени. Это может хотя бы частично объяснить то небольшое абсолютное снижение риска ФП (2,5%), которое обнаружили за 2–4 года наблюдения в динамике в исследовании TRACE (Trandolapril Cardiac Evaluation). Кроме того, не понятно, отражают ли эти находки непосредственное влияние на процесс структурного ремоделирования предсердия или являются следствием ослабления процесса ремоделирования левого желудочка под влиянием ингибитора АПФ, происходящего после острого ИМ.

Механизм, при помощи которого ингибитор АПФ предотвращает развитие ФП при ХСН, не до конца понятен. Одним из потенциальных объяснений может быть угнетение нейро­гормональной активации, возникающей при застойной СН, что происходит параллельно ухудшению тяжести СН. Ренин-ангиотензин-альдостероновая система задействована во многих механизмах, которые могут способствовать возникновению ФП. Ангиотензин ІІ, стимулируя пролиферацию сердечных фибробластов и снижая активность коллагеназы, является мощным промоутером фиброза. Является ли снижение частоты возникновения ФП непосредственным результатом влияния ингибитора АПФ на фиброзный процесс в предсердии или только следствием снижения давления в левом предсердии, вызванным эналаприлом, остается невыясненным. Ангиотензин ІІ обуславливает возрастание давления в ЛП. Перерастяжение ЛП, вызванное увеличением давления в нем, может быть вовлечено в процесс инициации и патогенеза ФП вследствие укорочения рефрактерного периода и удлинения времени проведения импульса через предсердие. Поскольку ингибиторы АПФ вызывают снижение как давления в ЛП, так и конечно-диастолического давления в левом желудочке у пациентов с ХСН, вероятно, что эти препараты могут уменьшать риск возникновения ФП, снижая давление в ЛП и напряжение его стенки и, как следствие, уменьшая размер левого предсердия.

У пациентов с СН нейрогормональная активация, ремоделирование ЛЖ, возрастание давления в ЛП и фиброз предсердия, очевидно, взаимодействуют, обеспечивая патофизиологический субстрат для возникновения ФП, который, по крайней мере частично, является обратимым под влиянием ингибитора АПФ.

Среди других потенциально положительных механизмов нельзя исключить и прямой антиаритмический эффект ингибиторов АПФ, препятствующий возникновению ФП. Быстрое расхождение кривых Каплана-Мейера в нашем исследовании также позволяет предположить, что эналаприл действовал частично через функциональные изменения.

И, наконец, эналаприл был более эффективен относительно предотвращения ФП у наименее симптоматичной популяции пациентов. Не известно, отражают ли эти отличия структурные изменения предсердия, которые потенциально все еще обратимы у наименее симптома­тических пациентов, или просто являются случайными (вследствие небольшого числа задействованных больных). Экспериментальные и клинические исследования позволяют сделать вывод, что лечение, блокирующее ренин-ангиотензиновую систему при помощи ингибитора АПФ, проявляет защитные эффекты в отношении развития ФП, действуя через разнообразные потенциальные механизмы у пациентов с ХСН.

Клиническое значение

Сердечная недостаточность способствует возникновению ФП, а последняя увеличивает риск тромбоэмболии, компрометирует функцию сердца и повышает смертность у пациентов с сопутствующей СН. Поэтому профилактика ФП при помощи ингибитора АПФ может улучшить кратко- и долговременный прогноз у пациентов с застойной СН, прерывая этот порочный круг и позволяя избежать потенциального риска приема антиаритмических средств. Мы также можем предположить, что снижение риска инсульта при использовании рамиприла в исследовании НОРЕ может, по крайней мере, частично являться следствием снижения частоты ФП в популяции высокого риска. Учитывая снижение абсолютного риска (18,6%), при назначении эналаприла пациентам с СН, для избежания одного эпизода ФП необходимо лечить 5 пациентов с застойной СН в течение 2,9 года.

Вывод

Назначение ингибитора АПФ эналаприла значительно снизило риск возникновения фибрилляции предсердий у пациентов с систолической дисфункцией левого желудочка.

Подготовил Владимир Павлюк