ПЕРЕНОСИМІСТЬ ДОВГОТРИВАЛОГО ЛІКУВАННЯ ЛЕРКАНІДИПІНОМ НА ПРОТИВАГУ АМЛОДИПІНУ І ЛАЦИДИПІНУ У ГІПЕРТЕНЗИВНИХ ПАЦІЄНТІВ ЛІТНЬОГО ВІКУ

Скорочений виклад

G. Leonetti, В. Magnani, А. С. Pessina et al. on the behalf of the COHORT Study Group
Am J Hypertens 2002;15:932-940

Незважаючи на антигіпертензивну ефективність і широке застосування дигідропіридинових антагоністів кальцію при лікуванні гіпертензії, є велика кількість повідомлень про те, що вони викликають побічні ефекти, внаслідок яких ці препарати відміняють або заміняють препаратами іншого класу. За останні роки було докладено зусиль, щоб розробити нові препарати цього класу, які б одночасно мали добру ефективність і переносимість. Лерканідипін є найновішим з них. Завдяки високій ліпофільності і селективності до судин лерканідипін у денних дозах від 10 до 20 мг гарантує поступовий і пролонгований антигіпертензивний ефект, що було засвідчено у плацебо-контрольованих дослідженнях і порівняльних дослідженнях з іншими антигіпертензивними препаратами. В усіх цих дослідженнях переносимість лерканідипіну була дуже доброю, а коли порівнювали з іншими дигідропіридиновими антагоністами кальцію, то вона була ліпшою. Однак надійна оцінка порівняльної частоти виникнення побічних ефектів вимагає достатньо великого дослідження достатньої тривалості, щоб виявити потенційні відмінності, які б мали клінічну значущість. Крім того, це дослідження повинно бути виконане в умовах, максимально наближених до клінічної практики.

Метою нашого дослідження було оцінити переносимість лерканідипіну порівняно з переносимістю найбільш виписуваного дигідропіридинового антагоніста кальцію амлодипіну і переносимістю іншого ліпофільного дигідропіридинового антагоніста кальцію лацидипіну. Ліки призначались на довготривалій основі (від 6 місяців до 2 років) гіпертензивним пацієнтам літнього віку у рандомізованому, подвійному сліпому дослідженні з паралельними групами, в яке включали також пацієнтів з супутніми захворюваннями і за необхідності дозволяли застосовувати комбіновану терапію з іншими антигіпертензивними препаратами.

МЕТОДИ

Досліджувана популяція

У дослідження включали амбулаторних пацієнтів з есенціальною гіпертензією. Основними критеріями включення були вік понад 60 років і діастолічний артеріальний тиск (ДАТ) від 96 до 115 мм рт. ст. або систолічний артеріальний тиск (CAT) від 161 до 210 мм рт. ст. після 2-тижневого періоду без застосування гіпотензивних засобів.

Дизайн дослідження

Дослідження проводилось в Італії, воно було багатоцентровим (100 центрів), рандомізованим, подвійним сліпим, з активним контролем, гнучким титруванням доз і трьома паралельними групами. Після 2-тижневого періоду, коли відмінили попереднє антигіпертензивне лікування, відповідних пацієнтів рандомізували у співвідношенні 2:1:1 до подвійно сліпого призначення лерканідипіну (10 мг), амлодипіну (5 мг) або лацидипіну (2 мг), ліки призначали 1 раз в день (крок 1). Якщо в кінці перших 4 тижнів лікування ДАТ не знижувався до <90 мм рт. ст. і CAT до <140 мм рт. ст., дозу ліків подвоювали до 20 мг для лерканідипіну, 10 мг для амлодипіну і 4 мг для лацидипіну (крок 2). Якщо після наступних 4 тижнів лікування не вдавалось досягти цільових рівнів AT, відкрито додавали атенолол (50 мг/день) або еналаприл (10 мг/день) (крок 3), причому вибір другого препарату залишали досліднику. Якщо і далі AT не ставав <140/90 мм рт. ст., то дозу атенололу або еналаприлу подвоювали (крок 4), після чого додавали гідрохлоротіазид 12,5 мг/день (крок 5) або 25 мг/день (крок 6). Лікування тривало мінімум 6 місяців і могло продовжуватись до 2 років.

При кожному візиті оцінювали AT, ЧСС, побічні ефекти, список симптомів, стан самопочуття і піддатливість до лікування. ЕКГ у 12 відведеннях, загальний аналіз крові, біохімічний аналіз крові і аналіз сечі виконували при скринінговому візиті і через 8, 28, 52 і 104 тижні лікування.

Побічні ефекти

При кожному візиті визначали тип, тривалість, серйозність, інтенсивність, очікуваність, причинний зв’язок для всіх побічних ефектів, як тих, про які спонтанно повідомляв пацієнт, так і виявлених дослідником. Периферичні набряки вважали побічним ефектом, якщо їх об’єктивно виявляв дослідник, причому їх визначали як "легкі", коли про набряки пацієнт спонтанно не повідомляв, "середньої важкості", коли пацієнт сам про них повідомляв і "важкі", коли вони вимагали зміни взуття або залишались відбитки взуття чи шкарпеток.

Список симптомів

У кінці кожного візиту дослідник запитував пацієнта згідно списку із 16 симптомів. До цього списку входили опухання нижніх кінцівок, важкість/оніміння/поколювання у нижніх кінцівках, запаморочення, порушення зору, відчуття приливу до обличчя/тепла, біль голови, тахікардія/серцебиття, втомлюваність/слабість, біль у грудях, задишка, пекучі відчуття за грудиною, запори або діарея, свербіння/почервоніння шкіри, сексуальна дисфункція, болюче набрякання грудних залоз, опухання ясен чи кровоточивість.

Оцінка самопочуття

Самопочуття оцінювали за допомогою візуальної аналогової шкали (ВАШ), попросивши пацієнта вказати на шкалі від 0 (найгірше) до 100 (найліпше) рівень самопочуття.

Аналіз даних

Аналіз даних стосовно безпеки виконували на всіх рандомізованих пацієнтах, які отримали принаймні одну дозу досліджуваного медикаменту. Аналіз даних стосовно безпеки подано для всіх рандомізованих пацієнтів, дані стосовно AT, ЧСС і ВАШ представлено для всіх пацієнтів у перші 6 місяців лікування, а потім для груп пацієнтів, які завершили 12, 18 і 24-місячні періоди лікування.

Первинною кінцевою точкою дослідження була частота виникнення периферичного набряку у трьох групах лікування. Оцінка безпеки також базувалась на інших типах негативних подій, симптомів, змінах самопочуття пацієнтів, ЧСС, лабораторних тестах і ЕКГ. Ефективність оцінювали на підставі: 1) абсолютних показників і змін AT від вихідного рівня; 2) відсотка пацієнтів, що відповіли на лікування (CAT і ДАТ <140/90 мм рт. ст. або зниження CAT і ДАТ принаймні відповідно на 20 і 10 мм рт. ст.; 3) відсотка пацієнтів з нормалізованим AT (CAT і ДАТ <140/90 мм рт. ст.); і 4) відсотка пацієнтів, які потребували додаткових антигіпертензивних медикаментів.

РЕЗУЛЬТАТИ

Демографічні і клінічні дані

Загалом на лікування рандомізували 859 пацієнтів, але 31 пацієнта виключили з дослідження внаслідок неадекватної документації. Таким чином, в аналіз включили 828 пацієнтів (420 — лерканідипін, 200 — амлодипін і 208 — лацидипін). Середня тривалість лікування була подібною між трьома групами. Пацієнти, які у трьох групах отримували монотерапію в низькій дозі, відповідно становили 52%, 56% і 47%, монотерапію у високій дозі — 22%, 23% і 24%, комбінацію з двох препаратів — 19%, 16% і 21% і комбінацію з багатьох препаратів — 7%, 6% і 8%.

Загалом 226 пацієнтів (26% у групі лерканідипіну, 31% у групі амлодипіну і 26% у групі лацидипіну) припинили лікування у межах перших 6 місяців дослідження. Ще 20 пацієнтів припинили лікування внаслідок виникнення побічних ефектів при продовженні дослідження до 2 років. Припинення лікування внаслідок виникнення побічних ефектів траплялось у групах лікування з різною частотою: 11% у групі лерканідипіну, 16% у групі амлодипіну і 8% у групі лацидипіну. Лише невелика кількість пацієнтів (n=13) припинили лікування внаслідок відсутності ефективності.

Загальні характеристики пацієнтів у трьох групах на момент рандомізації між собою не відрізнялись.

Побічні ефекти

Загалом 109 пацієнтів у групі лерканідипіну (26%), 56 пацієнтів у групі амлодипіну (28%) і 45 пацієнтів у групі лацидипіну (22%) повідомили про побічні ефекти, які могли б бути пов’язані з досліджуваним препаратом. Побічним ефектом, про який повідомляли найчастіше, був периферичний набряк — первинна кінцева точка дослідження (рис. 1, а). Частота периферичного набряку була більшою для амлодипіну (19%), ніж для лерканідипіну (9,3%) і лацидипіну (4,3%). Більшість випадків набряку виникали в перші 6 місяців лікування і відмінність між групами лікування ставала очевидною вже з початку дослідження (рис. 2). У більшості пацієнтів інтенсивність набряку була легкою для лерканідипіну і середньої вираженості для амлодипіну і лацидипіну. Відсоток пацієнтів, які вибули з дослідження внаслідок периферичного набряку, був суттєво вищим у групі амлодипіну (8,5%), ніж у групі лерканідипіну (2,1%) і лацидипіну (1,4%). Знову ж таки, більшість випадків вибуття з дослідження траплялись у перші 6 місяців лікування. Набряки частіше спостерігали в жінок (14,3%), ніж у чоловіків (6,2%). Частота інших побічних ефектів, про які спонтанно повідомляли пацієнти, не відрізнялась між групами лікування (почервоніння обличчя, біль голови, запаморочення, астенія, серцебиття і тахікардія).

img 1 img 2-3

Серцево-судинні події (інсульт, транзиторна ішемічна атака, інфаркт міокарда, стенокардія, аритмія, серцева недостатність і синкопе) траплялись рідко і виникли в 2,6% пацієнтів з групи лерканідипіну, 2,5% пацієнтів з групи амлодипіну і 1,9% пацієнтів з групи лацидипіну.

Список симптомів

Список симптомів заповнили більшість пацієнтів у трьох групах, причому відповідно 72%, 73% і 69% з них повідомили принаймні про один симптом протягом дослідження. Симптоми, пов’язані з набряками (опухання нижніх кінцівок і важкість) були найчастішими скаргами (рис. 1, б і в). В усіх трьох групах їх частота була вищою, ніж частота виявлення набряку.

Опухання нижніх кінцівок виникало суттєво частіше (р<0,001) у групі амлодипіну (50% пацієнтів), порівняно з групою лерканідипіну (35%) і лацидипіну (34%). Аналогічно, відчуття важкості у нижніх кінцівках виникало суттєво частіше при застосуванні амлодипіну (45% пацієнтів), ніж лерканідипіну (33%) і лацидипіну (31%). Знову ж таки, більшість пацієнтів відзначали ці симптоми вже в перші 6 місяців лікування. Частота інших симптомів між групами лікування не відрізнялась (табл. 1).

Таблиця. 1. Відносний розподіл (%) побічних ефектів, які були спонтанно повідомлені пацієнтами або виявлені дослідником, а також виявлених симптомів, на які пацієнти вказали у списку симптомів

Лерканідипін (n=420) Амлодипін (n=200) Лацидипін (n=208) Р
Побічні ефекти
Набряк 9,3 19 4,3 <0,0001
Біль голови 4,8 2,5 3,9 НД
Астенія 3,8 3,0 2,9 НД
Вертіго 2,9 4,5 1,4 НД
Серцебиття 2,6 1,5 4,3 НД
Запаморочення 1,9 3,5 1,9 НД
Почервоніння обличчя 2,9 2,5 2,9 НД
Тахікардія 1,7 0,5 0,5 НД
Симптоми*
Опухання нижніх кінцівок 35 50 34 <0,001
Важкість у нижніх кінцівках 33 45 31 <0,01
Втома 37 34 32 НД
Запаморочення 30 35 30 НД
Біль голови 28 27 33 НД
Почервоніння обличчя 24 26 24 НД
Тахікардія або серцебиття 24 18 20 НД

НД — недостовірно

*Список симптомів був заповнений відповідно 402 із 420, 191 із 200 і 200 із 208 пацієнтами з групи лерканідипіну, амлодипіну і лацидипіну.

Оцінка самопочуття

Суттєве поліпшення (р = 0,0001) загального самопочуття порівняно з вихідним рівнем виявили в усіх трьох групах лікування (рис. 3), відмінностей між групами не було.

Лабораторні тести

Лікування трьома препаратами не супроводжувалось змінами або супроводжувалось несуттєвими змінами загального аналізу крові і біохімічних параметрів.

Артеріальний тиск

Через 6 місяців лікування CAT і ДАТ в положенні сидячи суттєво знизився (р < 0,01) при застосуванні лерканідипіну (29,6±0,7 / 14,3±0,4 мм рт. ст.), амлодипіну (29,7±1,1 / 14,5±0,6 мм рт. ст.) і лацидипіну (29,4±1,0 / 14,0±0,6 мм рт. ст.). Відмінностей між групами лікування стосовно впливу на AT не виявили.

Артеріальний тиск в положенні стоячи знизився на подібну величину.

Відсоток пацієнтів, які зреагували на лікування, і комбінована терапія

Через 6 місяців лікування відсоток пацієнтів, які зреагували на лікування, пацієнтів з нормалізованим AT і пацієнтів, які потребували комбінованої терапії з додаванням атенололу чи еналаприлу плюс гідрохлоротіазид, був подібним між трьома групами лікування. Ті самі співвідношення виявили через 12, 18 і 24 місяці лікування.

ЧСС і електрокардіограма

ЧСС в положенні сидячи до лікування і під час лікування була подібною. Як і очікувалось, ЧСС дещо зростала у вертикальному положенні, але відмінностей між групами лікування не було. Не виявили зростання числа пацієнтів з патологічною ЕКГ порівняно з вихідним рівнем.

ОБГОВОРЕННЯ

Незалежно від їх клінічної значущості, виникнення побічних ефектів саме по собі не можна розглядати як несуттєву проблему. Погана піддатливість до призначеного лікування є однією з основних причин терапевтичних невдач, особливо коли це стосується хронічного лікування таких захворювань як гіпертензія. Тому оцінка переносимості антигіпертензивного лікування є принаймні настільки ж важливою, як і оцінка ефективності, оскільки практична цінність будь-якого лікування залежить від комбінації ефективності і ступеня піддатливості пацієнта до призначеного лікування (табл. 2). У дослідженнях часто порівнюють різні класи препаратів, але різну переносимість виявляють також і в межах препаратів того самого класу.

Це дослідження було сфокусоване на оцінці частоти виявлення периферичного набряку, який часто асоціюється зі схемами лікування на основі дигідропіридинових антагоністів кальцію, однак брали до уваги усі побічні ефекти. Оскільки часто існує неспівпадіння між тим, як лікар сприймає переносимість препарату і реальним досвідом пацієнтів, оцінювали також імовірну появу симптомів за допомогою списку симптомів.

Таблиця 2. Переносимість лікування

Препарат Набряки Серцево-судинні події Припинення лікування внаслідок побічних ефектів
Лацидипін 4,3% 1,9% 8%
Амлодипін 9,3% 2,5% 16%
Лерканідипін 19% 2,6% 11%

Як і очікувалось, периферичний набряк був найчастішим побічним ефектом, зареєстрованим у пацієнтів з цього дослідження і він був найчастішою причиною відміни лікування в цих пацієнтів. Периферичний набряк, пов’язані з набряком симптоми і відміна лікування з приводу набряку виникали набагато частіше у групі амлодипіну, ніж у групах лерканідипіну і лацидипіну. І навпаки, частота інших побічних ефектів і симптомів, типових для антагоністів кальцію (почервоніння обличчя, біль голови, запаморочення, астенія, серцебиття) не відрізнялась суттєво між групами лікування.

Є й деякі інші моменти, які треба обговорити стосовно виникнення периферичного набряку в цьому дослідженні. По-перше, різна частота виникнення набряку у трьох групах лікування не була пов’язана з більш вираженим гіпотензивним ефектом амлодипіну. Величина зниження AT була подібною для трьох схем лікування і не спостерігали відмінності у величині антигіпертензивного ефекту у пацієнтів з набряком на гомілках і без нього. По-друге, комбіноване лікування не впливало на частоту виникнення периферичного набряку у трьох групах, незважаючи на те, що інгібітори АПФ можуть зменшувати набряки на ногах, індуковані дигідропіридиновим антагоністом кальцію. Справді, відсоток пацієнтів, які потребували додаткових гіпотензивних препаратів, суттєво не відрізнявся між групами, і вища частота набряку у групі амлодипіну була очевидною вже після перших візитів, коли пацієнти перебували ще на монотерапії антагоністами кальцію.

Асоційований з дигідропіридиновим антагоністом кальцію набряк пояснюють посиленням фільтрації рідини з судинного простору в інтерстиціальний простір внаслідок підвищеного внутрішньокапілярного гідростатичного тиску, викликаного більш вираженим інгібуванням судинного тонусу в прекапілярних, ніж у посткапі-лярних резистентних судинах. Можна запропонувати різні гіпотези стосовно можливих механізмів, відповідальних за нижчу частоту набряку в пацієнтів, лікованих лерканідипіном чи лацидипіном. Одним з механізмів може бути менша відмінність між артеріолярною і венулярною вазодилятацією при застосуванні цих двох препаратів, можливо як наслідок меншої симпатичної активації і меншої веноконстрикції, ніж при застосуванні амлодипіну. Таку меншу активацію було засвідчено, коли лерканідипін порівнювали з фелодипіном, проте порівнянь з амлодипіном ще не було зроблено. Відомо, що амлодипін викликає більш виражену симпатичну активацію, ніж інші дигідропіридинові антагоністи кальцію, хоч ЧСС і не змінюється. Однак не можна виключити і різну дію на судинну проникність, що може впливати на просочування рідини.

Ще одним важливим спостереженням, яке випливає з нашого дослідження, є те, що три препарати не викликали зростання ЧСС у спокої, як у положенні сидячи, так і стоячи, що є підтвердженням того, що хронічне лікування антагоністами кальцію тривалої дії не змінює суттєво ЧСС. Це клінічно важливий момент, оскільки доведено, що ЧСС є важливим серцево-судинним фактором ризику в загальній популяції, що особливо важливо при наявності додаткових факторів ризику, таких як гіпертензія.

Дослідження також засвідчило поліпшення загального самопочуття пацієнтів в усіх групах лікування, що відповідає деяким попереднім дослідженням дигідропіридинових антагоністів кальцію. Однак є дослідження, які не засвідчили змін якості життя при лікуванні або засвідчили погіршення симптомів.

Вторинною кінцевою точкою дослідження було порівняння ефективності лерканідипіну з ефективністю інших двох антагоністів кальцію (табл. 3). Антигіпертензивна ефективність трьох препаратів була аналогічною як стосовно середніх змін AT від вихідного рівня, так і стосовно відсотка пацієнтів, які зреагували на лікування і відсотка пацієнтів, які потребували комбінованого лікування. Усі три схеми лікування не викликали постуральної гіпотензії, що важливо при лікуванні літніх пацієнтів.

Таблиця 3. Еквівалентні дози

Препарат Крок 1 Крок 2 Крок 3, 4
Лацидипін 2 мг 4 мг Комбінована терапія
Амлодипін 5 мг 10 мг
Лерканідипін 10 мг 20 мг

Підбиваючи підсумок, треба сказати, що при тій самій антигіпертензивніи ефективності два ліпофільні дигідропіридинові антагоністи кальцію лерканідипін і лацидипін засвідчують суттєво ліпший профіль переносимості, ніж амлодипін, і тому можна очікувати ліпшої піддатливості до довготривалого лікування при застосуванні цих препаратів.

Підготував Володимир Павлюк