VADEMECUM

РЕЗИСТЕНТНІСТЬ ЗМІНЮЄ ПРІОРИТЕТИ АНТИМІКРОБНОГО ЛІКУВАННЯ ІНФЕКЦІЙ ВЕРХНІХ ДИХАЛЬНИХ ШЛЯХІВ

Федір Юрочко
Львівська обласна дитяча лікарня ОХМАТДИТ

Використання антимікробних препаратів для лікування бактеріальних захворювань є одним з найбільших відкриттів в історії медицини1. Проте внаслідок широкого застосування цих препаратів багато штамів бактерій нині є резистентними до одного або кількох антибіотиків. Світове поширення резистентності бактерій до антимікробних ліків призвела до кризи, яка проявляється підвищеною захворюваністю, смертністю та видатками2. Поява та поширення резистентності є істотною глобальною проблемою охорони здоров’я, яка може мати серйозні та потенційно незворотні наслідки як для суспільства, так і для окремих осіб.


1Krasner R. I. The Microbial Challenge: The Human Microbe Interaction. — 2002. — New York: ASM Press.

2Neu H. C. The crisis in antibiotic resistance. Science 1992;257:1036-1038.


Розвиток резистентності та шляхи її сповільнення

Мікроорганізми можуть розвивати резистентність, і вони її розвивають. Є два шляхи набування бактерією резистентності. Перший — шляхом мутації генів, дру гий — шляхом набування резистентності від інших бактерій (рисунок). Перший шлях проявляється, наприклад, при неоптимальному антимікробному лікуванні (субоптимальні препарати, субінгібіторні концентрації). Другий шлях проявляється тоді, коли при низькому рівні ерадикації залишаються стійкі бактерії, які можуть передати резистентну інформацію іншим, раніше чутливим збудникам.

img 1

Для розвитку антимікробної резистентності (AMP) в бактеріальній популяції необхідні дві умови: 1) тривалий контакт антимікробної речовини з бактеріальною популяцією та 2) антимікробна речовина повинна бути в концентрації, яка дозволяє бактерії вижити (т. зв. субінгібіторна концентрація)3. Тому для запобігання появі AMP необхідно впливати на ці дві умови — оптимально зменшувати контакт бактерій з антимікробним препаратом і не допускати до появи субінгібіторних концентрацій.


3Acar J., Rostel, В. Antimicrobial resistance: An overview. Rev. Sci. Tech. Off. Int. Epiz., 2001, 20(3), 97-810.


Резистентність до антибіотиків неминуча. Експозиція бактеріальних збудників людини на антибіотики під час лікування сприяє постійній селекції резистентних патогенів. Проте субоптимальні дози та препарати ще більше сприяють появі резистентності.

Проблема резистентності

Ще недавно медицина могла боротися з феноменом AMP шляхом відкриття потужних нових антимікробних препаратів. Сьогодні, коли з’явилися нові резистентні штами, нові ліки можуть стати непотрібними. Найнебезпечніше те, що з’явилися мікроби, які "акумулюють" гени резистентності практично до всіх відомих антибіотиків. Ці "супербактерії" можуть викликати потенційно не ліковані, смертельні інфекції. Для всезростаючої кількості резистентних мікроорганізмів або немає ефективного лікування, або є один-два антибіотики, які важко вводити, які дорогі або які мають виражені побічні ефекти. Історія лікування Staphylococcus aureus ілюструє, як швидко змінюється його пристосування до антибіотиків (табл. 1).

Таблиця 1. Історія "боротьби" золотистого стафілокока з антибіотиками

Staphylococcus aureus, резистентний до пеніциліну, відкрили більш як 60 років тому. А далі:

1960: відкриття півсинтетичного пеніцилінового антибіотика метициліну, резистентність до метициліну в 1961 році (метицилінрезистентний S. aureus (МРСА);

1996: перший штам S. aureus зі зниженою чутливістю до ванкоміцину (препарат вибору для лікування серйозних інфекцій МРСА) зафіксували в Японії, потім з’явилися повідомлення з США та Європи;

2001: впровадження у клінічну практику лінезоліду, першого представника нового класу повністю синтетичних антимікробних препаратів; через 1 рік з’явилися повідомлення про появу резистентності до нього S. aureus;

2002: повідомлення про клінічні інфекції, спричинені повністю стійким до ванкоміцину S. aureus, опубліковані в США

Вартість AMP та неадекватного антимікробного лікування

Хоча точний підрахунок фінансової вартості AMP практично неможливий, усе ж підраховано, що AMP приблизно подвоює вартість лікування інфекцій. Наприклад, у Канаді AMP додає охороні здоров’я 40 млн американських доларів прямих видатків та 52 млн американських доларів непрямих видатків щороку4.


4Canadian Committee on Antibiotic Resistance. Antimicrobial resistance: A deadly burden no country can afford to ignore. Journal of Infectious Disease, 2002, 14(1), 1-4.


Субоптимальне лікування інфекцій дихальних шляхів (ІДШ) дороге. Використання субоптимального антимікробного лікування збільшує частоту госпіталізації майже в 4 рази, а вартість лікування — удвічі.

Невдача лікування набагато перевищує вартість будь-якого антибіотика, а при лікуванні ІДШ госпіталізація є основною статтею видатків. Додаткові кошти госпіталізації набагато переважають видатки первинної медичної ланки. Дослідження позалікарняних ІДШ засвідчило, що 65,6% загальної вартості медичної допомоги пов’язані з госпіталізацією, а вартість ліків становила лише 5%.

У масштабах суспільства наслідком лікування субоптимальними препаратами є подовження перебігу захворювання, ризик появи резистентності та суттєві фінансові видатки.

Резистентність при інфекціях верхніх дихальних шляхів

Інфекції дихальних шляхів є найчастішою5 причиною візиту до лікаря: у США вони становлять приблизно 114 млн. амбулаторних візитів на рік (37% усієї кількості візитів). Майже 10% усієї захворюваності та смертності у світі пов’язані з ІДШ, і хоча велика частина цих інфекцій має вірусну етіологію, у більшості випадків ІДШ І виписують антибіотики.


5IMS America NDTI (National Disease Therapeutic Index), April 1997 — March 1997.


Streptococcus pneumoniae (пневмокок) щороку є причиною приблизної 0,5 млн випадків пневмонії і більш як 7 млн випадків середнього отиту тільки в США. Сучасною проблемою стає його резистентність до пеніцилінів/макролідів, яка в багатьох регіонах сягає 30–40% усієї кількості ізолятів. У деяких регіонах резистентність S. pneumoniae до макролідів нині перевищує резистентність до пеніцилінів і надалі вона продовжує зростати; наприклад, за період з 1995 по 1999 рік вона зросла майже удвічі6 (табл. 2).


6 Hyde T. M. et al. JAMA 2001; 286: 1857 — 1862


Таблиця 2. Резистентність S. pneumoniae до макролідів

Відсоток резистентних ізолятів
1995 1999
Еритроміцин 10,6 20,4

Таблиця 3. Резистентність до фторхінолонів

Відсоток резистентних ізолятів
1995 1997 1998 1999
Офлоксацин 2,6 3,8
Левофлоксацин 0,2 0,2

Резистентність пневмококів до фторхінолонів утримується низькою, хоча зі збільшенням виписування цих антибіотиків вона зростає (наприклад, за 2 роки резистентність до офлоксацину зросла майже в 1,5 разу, таблиця 3)7.


7Center for Diseases Control and Prevention. Morb Mortal Wkly Rep. 2001; 50: 800-804.


Заходи щодо зменшення призначення антибіотиків при ІДШ

Для сповільнення розвитку AMP необхідно зменшувати контакт мікробів з антимікробними ліками, зокрема, шляхом зменшення їх виписування. Більшість ІДШ мають вірусну етіологію, тому за відсутності доказів бактеріальної інфекції при ІДШ антибіотики призначати не треба. Антибіотики показані тільки при бактеріальних інфекціях, це саме по собі зрозуміло, але цим часто ігнорують. Використання антибіотиків при небактеріальних або бактеріальних інфекціях, які минають без лікування, несе в собі ризик селекції AMP бактерій. У Канаді вартість зайво виписуваних антибіотиків дітям становить майже 50% усіх рецептурних коштів. Правильна діагностика бактеріальних інфекцій також є важливим елементом для обмеження непотрібного виписування і, відповідно, зменшення ризику появи та розвитку AMP.

Лікування повинно максимально ерадикувати бактерії

Єдиною метою антимікробної терапії було і є знищення бактерій. При суттєвому зменшенні кількості бактерій спостерігають клінічну ефективність антибіотика. Проте якщо залишаються бактерії після антимікробного лікування, то, як звичайно, вони є резистентними і несуть у собі потенціал рецидиву інфекції та передачі резистентності іншим збудникам. Ці резистентні штами реколонізують слизові оболонки пацієнти. У результаті наступна інфекція в цього пацієнта (або особи з оточення, якій передані резистентні збудники) буде викликана резистентними бактеріями з усіма потенційними наслідками.

Антибіотикотерапія, яка сприяє бактеріальній персистенції (тобто не ерадикує збудники), несе ризик не тільки раннього рецидиву, а й селекції резистентних штамів. Тому таке лікування слід вважати неадекватним. Нині у практиці емпіричне лікування ІДШ базується на клінічних даних і бактеріальну ерадикацію, як звичайно, враховують мало, якщо й узагалі враховують. Однак основним критерієм антимікробного лікування є зниження бактеріального рівня (або ж ерадикація), за яким і треба порівнювати антибіотики.

Застосування антимікробних ліків зі сприятливими щодо бактеріальної ерадикації ФК/ФД (фармакокінетичними та фармакодінамічними) профілями максимально збільшує потенціал знищення патогенів. Також при швидкому зниженні концентрації нижче МІК зменшується вплив субінгібіторних концентрацій на бактерії, що також зменшує селекцію резистентних штамів. Препарати з оптимальними ФК/ФД профілями слід вважати препаратами вибору для досягнення основної мети антимікробного лікування — ерадикації збудників.

Тому можна твердити, що в епоху всезростаючої резистентності ерадикація бактерій має стати основною метою антимікробного лікування й основним визначальним фактором результату лікування.

Фармакодинамічні профілі допомагають адекватно вибрати препарат та дозу

Усім відома мінімальна інгібуюча концентрація (МІК) є статичним показником, який свідчить про чутливість збудника до препарату в ситуації in vitro. Ситуація in vivo охарактеризується динамічністю. Тому статичний показник МІК не є провідним у визначенні активності антибіотика. Фармакодинамічні (ФД) властивості характеризують препарати за їх здатністю знищувати збудники під час досягнення концентрації препарату протягом лікування. Поєднання МІК з ФД і фармакокінетичними (ФК) параметрами дає можливість отримати ФД/ФК індекси, які є цінними показниками, за допомогою яких можна передбачити антибактеріальну дію та оптимальне дозування препарату. До таких індексів належать:

  1. Час, при якому концентрація антибіотика перевищує МІК (Т > МІК);
  2. Відношення між піковою сироватковою концентрацією (Сmax) та МІК (Сmах/МІК);
  3. Відношення між експозицією препарату [(зона під кривою сироваткової цілодобової концентрації (AUC24)] та МІК (AUC24/МІК).

Ці показники корелюють з клінічною ефективністю, бактеріальною ерадикацією та появою (чи запобіганням) резистентності.

Найважливішим щодо ерадикації бактерій є перший показник (Т > МІК). Максимальна антимікробна дія препарату проявляється при Т > МІК 60–70%, тобто тоді, коли антибіотик протягом 60–70% міждозового часу (час між вдома введеннями препарату) утримується в сироватці крові в концентрації, яка більша, ніж МІК.

Вибір оптимального антибіотика зменшує до мінімуму резистентність

Для практичного застосування при емпіричному лікуванні інфекцій дихальних шляхів потрібен універсальний препарат. Що ж обрати?

Макроліди? Доведено, що макроліди можуть не бути добрими замінниками пеніцилінів: від початку 1990-х років повідомляють про невдачі лікування позалікарняної пневмонії, причиною якої є макролідо-резистентні пневмококи. Резистентність до макролідів прямо корелює з клінічною неефективністю, і макроліди треба максимально обмежувати в рекомендаціях в епоху наростаючої резистентності. Ця точка зору підкріплена дослідженням популяції у Фінляндії, яке прямо пов’язує зростання резистентності до макролідів зі зростанням використання макролідів. З різних країн повідомляють про суттєву кореляцію між резистентністю S. pneumoniae до макролідів та використанням макролідів з тривалим періодом напіввиведення ("нові" макроліди — кларитроміцин, азитроміцин), навіть після експозиції однієї дози. При тривалому періоді напіввиведення істотно подовжується час експозиції бактерій на субінгібіторні концентрації. Це сприяє розвитку резистентності. Первинний добрий ефект лікування "новими" макролідами та зручність їх дозування пізніше повертається рецидивом інфекцій та складністю вибору адекватного лікування резистентних інфекцій.

Фторхінолони? Повідомлення з Гонконгу, Канади та США свідчать про появу AMP до фторхінолонів у пневмококів, яка передусім передається через хромосомнімутації. Селекції резистентних штамів можна уникнути шляхом обмеження застосування менш активних препаратів на користь новіших фторхінолонів з ліпшими ФД характеристиками. Широко застосовують безсумнівно ефективний левофлоксацин — єдиний активніший від ципрофлоксацину препарат щодо S. pneumoniae. Проте нині є повідомлення про появу резистентності до левофлоксацину, яка зростає, імовірно, через набування AMP до "старіших" фторхінолонів. Фактори ризику появи левофлоксацин-резистентного S. pneumoniae включають наявність хронічних обструктивних захворювань легень, перебування в медичних установах та первинну експозицію на фторхінолони. Нові фторхінолони третього покоління мають істотно вищий потенціал проти пневмококів порівняно з препаратами другого покоління. Проте фатальні випадки при менінгіті та клінічні невдачі при лікуванні пневмонії, причиною яких є левофлоксацин-резистентний S. pneumoniae, свідчать, що AMP стає клінічно значущою і для "нових" фторхінолоів. У недавному дослідженні засвідчено, що поступові мутації у пневмококів під час лікування ципрофлоксацином ІДШ є причиною неефективності лікування та різкого підвищення МІК для "нових" фторхінолонів (наприклад, моксифлоксацин) у штамів, які поширюються від інших пацієнтів.

Цефалослорини? Цефалоспоринимають неоптимальні ФК/ФД профілі, що не дає можливості їм досягнути максимальної ерадикації збудників. Наприклад, наростаючу поширеність пеніцилін-резистентного S. pneumoniae у Франції пов’язують з обов’язковою заміною амінопеніцилінів на пероральні цефалоспорини, багато з яких досягають Т>МІК для S. pneumoniae <40%, наслідком чого є неадекватне знищення бактерій. Також зростає кількість повідомлень про AMP до цефалоспоринів в основних збудників ІДШ.

Амоксицилін? Амоксицилін був синтезований в 1960-х роках, але він надалі залишається ефективним проти стрептококів, у т. ч. пневмококів. У багатьох випадках резистентність S. pneumoniae можна подолати, застосовуючи більші дози амоксициліну (80–90 мг/кг/день). Амоксицилін (навіть у підвищених дозах) не діє на штами бактерій, які утворюють бета-лактамази (наприклад, Н. influenzae та М. catarrhalis).

Амоксицилін/клавуланат*! Проблема утворення бета-лактамаз Н. influenzae та М. catarrhalis вирішена додаванням клавуланової кислоти до амоксициліну. Завдяки цьому клавуланат дозволяє утримати первинний спектр та ефективність дії амоксициліну. А ФК/ФД профілі амоксицилін/клавуланату при різній концентрації амоксициліну (лікарські форми з дозою амоксициліну до 80–90 мг/кг/добу в дітей або 2000 мг У дорослих, які містять амоксициліновий компонент сповільненого вивільнення, чим досягають подовження Т>МІК) можна вважати найбільш оптимальними щодо ерадикації збудників та перешкоджання розвитку резистентності. Тому в час наростаючої резистентності амоксицилін/клавуланат (Аугментин) можна вважати ідеальним антибіотиком для лікування інфекцій дихальних шляхів.


*Оригінальний амоксицилін/клавуланат зареєстрований в Україні компанією GSK під назвою Аугментин.


Рекомендації при інфекціях верхніх дихальних шляхів: гострий середній отит та гострий синусит

До 60% пацієнтів з симптомами синуситу, який триває більше 10 днів, мають бактеріальну інфекцію, хоча первинно процес має вірусну етіологію. Антибіотики треба призначати тільки при тривалості більше 10 днів, за винятком важких випадків. Багато випадків гострого середнього отиту мають вірусну етіологію та схильність до самовиліковування. Тому антибіотики слід призначати при середньому отиті тільки дітям з гострим бактеріальним захворюванням, про що свідчать важкий стан дитини, сильний біль у вусі, наявність гіперемованого випинання барабанної перетинки при отоскопії.

Найчастішим збудником інфекцій дихальних шляхів залишається S. pneumoniae. Унаслідок складності діагностики Н. influenzae та М. catarrhalis їx роль у нашому регіоні точно врахувати складно. З приводу наростаючої резистентності S. pneumoniae рекомендують амоксицилін у високих дозах як антибіотик вибору8, що дозволяє подолати його резистентність. Враховуючи імовірну роль Н. influenzae та М. catarrhalisy розвитку гострого середнього отиту та гострого синуситу, а також їх високий потенціал до утворення бета-лактамаз (у деяких країнах до 90%), можна рекомендувати амоксицилін/клавуланат з підвищеною часткою амоксициліну (або додавання амоксициліну до традиційного амоксициліну/клавуланату для досягнення добової дози 80–90 мг/кг в дітей або 2000 мг в дорослих). Це особливо стосується хворих, які протягом останнього місяця приймали антибіотики або перебувають у групі підвищеного ризику резистентних збудників (наприклад, відвідують дитячі виховні заклади).

Різна ефективність антибіотиків при гострому синуситі (таблиця 4) також дозволяє зробити висновок про амоксицилін/клавуланат як найоптимальніший препарат для лікування синуситу.

Таблиця 4. Ефективність антибіотиків при гострому синуситі9.

Відсоток ефективності Препарат
>90% Амоксицилін/клавуланат
80–90% Цефдинір, цефподоксим, цефіксим, цефуроксим, кліндаміцин, макроліди, ко-тримоксазол
70–80% Цефпрозил
60–70% Цефаклор,лоракарбеф

8Dowell S. R, Butler J. С. et al. Acute otitis media: management and surveillance in an era of pneumococcal resistance — a report from Drug-Resistant Streptococcus Pneumoniae Therapeutic Working Group. — Pediatr Infect Dis J, 1999, 18: 1-9.

9Bishai W. R. Issues in the management of bacterial sinusitis. Otolaryngol Head Neck Surg 2002,127: S3-S9.


Висновки

Від 1980-х років AMP постійно ускладнює стандартне лікування бактеріальних ІДШ.Тому первинна емпірична терапія має бути найвищої якості та повинна суттєво зменшувати захворюваність (і смертність), вартість невдачі лікування та госпіталізації, а також знижувати появу резистентності до антибіотиків. Пріоритетом антимікробного лікування має стати максимальна ерадикація збудника, щоб запобігати рецидиву інфекції, а також появі та поширенню резистентності.