Сравнение инициации лечения бисопрололом* в противовес эналаприлу у пациентов с хронической сердечной недостаточностью: обоснование и дизайн исследования CIBIS-III

Сокращенное изложение

R. Willenheimer, E. Erdmann, F. Follath et al.
The European Journal of Heart Failure 2004; 6:493-500

*КОНКОР® — оригинальный бисопролол, зарегистрированный в Украине компанией “Никомед”.

Вступление

Важная роль нейрогормонов в патофизиологии хронической сердечной недостаточности (ХСН) четко доказана. ХСН характеризуется возрастанием активности нейрогормональных систем, таких как симпатическая нервная система, ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) и неосмотическим выделением вазопрессина. Эти нейроэндокринные изменения, ассоциированные с ХСН, являются важными мишенями для медикаментозного лечения ХСН. Было продемонстрировано, что блокирование РААС с помощью ингибиторов АПФ эффективно предупреждает прогрессирование ХСН или замедляет его и улучшает прогноз пациентов относительно таких терминов, как смертность и заболеваемость. Добавление бета-блокатора поверх лечения ингибитором АПФ и далее улучшает выживание и снижает заболеваемость.

Обоснование

В рекомендациях относительно лечения ХСН предлагается начинать лечение с ингибитора АПФ, а бета-блокатор добавлять поверх этого лечения. Однако выбор такой последовательности не базируется на доказательствах, чисто случайно для ингибиторов АПФ снижение смертности и заболеваемости при ХСН было задокументировано раньше, чем для бета-блокаторов. Хотя комбинацию ингибитора АПФ и бета-блокатора не исследовали в противовес монотерапии только бета-блокатором относительно влияния на заболеваемость/смертность в проспективных рандомизированных исследованиях, комбинированная терапия наиболее вероятно является более эффективной, чем монотерапия любым препаратом. Об этом можно сделать предположение с апостериорного нерандомизированного анализа в профилактической ветке исследования SOLVD, а также из результатов, которые касаются эхокардиографических показателей, полученных в исследовании CARMEN. Тем не менее порядок инициации лечения может быть очень важным. Пациенты часто не могут толеровать оптимальных доз ингибитора АПФ и бета-блокатора одновременно. Это особенно характерно для пожилых пациентов, которые составляют преобладающее большинство пациентов с ХСН. Как обычно, терапию ХСН не начинают одновременно с обоих препаратов (ингибитора АПФ и бета-блокатора). Препарат, назначенный первым (например, ингибитор АПФ), имеет лучшие шансы быть дотитрованным до целевой дозы, тогда как другой препарат (например, бета-блокатор) будут добавлять дополнительно в той дозе, какую сможет толеровать пациент. Имеется достаточно высокий риск того, что другой препарат пациент вообще не сможет толеровать. Действительно, бета-блокаторы назначаются существенно меньшему количеству пациентов по сравнению с ингибиторами АПФ, и когда их назначают, то часто в субоптимальных дозах. Поэтому важно знать, какой из этих двух препаратов является наиболее важным для пациентов. Мы должны базировать наше лечение на средних результатах больших интервенционных исследований.

Было продемонстрировано, что в среднем ингибиторы АПФ снижают смертность при ХСН приблизительно на 25%. В исследования бета-блокаторов при ХСН, в которых оценивалось влияние на заболеваемость/смертность, включали пациентов, которые получали стандартное лечение, а именно диуретики и ингибиторы АПФ. Добавление бета-блокаторов приводило к снижению смертности приблизительно на 35%, что задокументировано недавними большими исследованиями и несколькими мета-анализами влияния бета-блокаторов на смертность. С этого можно сделать предположение, что бета-блокаторы могут иметь преимущество над ингибиторами АПФ в терминах улучшения выживания и что бета-блокаторам нужно отдавать преимущество.

Также важно знать, какой вид лечения является наиболее важным на ранних стадиях ХСН. Симпатическая нервная система активируется раньше, чем РААС, на протяжении развития ХСН и норадреналин плазмы является одним из наиболее мощных предикторов смертности на ранних стадиях ХСН. Поскольку бета-блокаторы вероятно имеют более выраженный защитный эффект против возрастания норадреналина, чем ингибиторы АПФ, то можно предположить, что лечение бета-блокатором нужно инициировать перед ингибитором АПФ после установления диагноза ХСН. Далее, на ранних стадиях ХСН, а также при умеренно симптоматической ХСН внезапная смерть является наиболее распространенным типом смерти. Хотя вопрос достаточно противоречивый, имеются очень ограниченные доказательства того, что ингибиторы АПФ предупреждают внезапную смерть у пациентов с ХСН, тога как этот эффект для бета-блокаторов хорошо задокументирован. Бета-блокаторы имеют ренин-ингибирующий эффект и потому ингибируют не только симпатическую нервную систему, но и РААС. Действительно, угнетение ангиотензина ІІ с помощью ингибитора АПФ является более эффективным у пациентов, которые также получают лечение бета-блокатором, и выскальзывание ангиотензина ІІ от ингибирующего действия ингибитора АПФ ослабляется у пациентов, которых лечат бета-блокатором. Имеются доказательства того, что инициация бета-блокатора перед ингибитором АПФ предупреждает почечную недостаточность как побочный эффект лечения ингибитором АПФ. Все эти перечисленные обстоятельства могут свидетельствовать в пользу инициации бета-блокатора перед ингибитором АПФ.

Таким образом, перед тем, как рекомендовать, в какой последовательности нужно назначать препараты для лечения ХСН, эту оптимальную последовательность нужно исследовать. Это является целью исследования CIBIS-III: у пациентов с ХСН, которые не получали ингибитор АПФ или бета-блокатор, начальную монотерапию бисопрололом, после которой будут переходить на комбинированную терапию с эналаприлом, будут сравнивать с начальной монотерапией эналаприлом, после которой будут переходить на комбинированную терапию с бисопрололом (будет оцениваться влияние на комбинированную конечную точку смерти или госпитализации).

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ И ПОПУЛЯЦИЯ

Дизайн

Исследование CIBIS-III является проспективным, рандомизированным, открытым, из ослепленной оценкой конечных точек и двумя параллельными группами. Открытый дизайн дает возможность отдельно корригировать дозы соответствующих препаратов в фазе комбинированного лечения. Протокол позволяет раннее использование другого препарата, если это необходимо.

Дизайн исследования показан на рисунке. После рандомизации будет инициироваться лечение бисопрололом или эналаприлом в дозе 1,25 мг один раз в день для бисопролола и 2,5 мг два раза в день для эналаприла с прогрессивным титрованием через 2-недельные интервалы. В соответствии с индивидуальной переносимостью титрование может быть более медленным. Шаги титрования для бисопролола: 1,25 мг 1 раз в день, 2,5 мг, 3,75 мг, 5 мг, 7,5 мг 1 раз в день, после чего назначают поддерживающую дозу 10 мг 1 раз в день. Шаги титрования для эналаприла: 2,5 мг 2 раза в день, 5 мг 2 раза в день, после чего назначают поддерживающую дозу 10 мг 2 раза в день. После фазы титрования идет период наблюдения 16 недель для бисопролола и 22 недели для эналаприла. На протяжении фазы монотерапии инициация дополнительного лечения блокатором рецепторов ангиотензина и блокатором рецепторов альдостерона не разрешается. После завершения фазы монотерапии начинается фаза комбинированного лечения. Другой препарат будет тироваться аналогично до фазы монотерапии. После этого за пациентами будут следить на поддерживающих дозах комбинированного лечения. Дозу диуретиков можно корригировать на рассмотрение исследователя в любой момент после рандомизации. Дозу исследуемых медикаментов можно титровать вверх или вниз в любой момент на рассмотрение исследователя. В целом длительность фазы монотерапии составляет 6 месяцев, а комбинированное лечение будут назначать между 6 месяцем и 1,5 года.

img 1

Рисунок. Дизайн исследования CIBIS-III.

Критерии включения

Мужчины или женщины с ХСН, ІІ-ІІІ классом по NYHA, возрастом по крайней мере 65 лет, которые отвечают таким критериям:

Цель

Первичной целью исследования является сравнение эффекта на комбинированную конечную точку смертности от всех причин или госпитализации от всех причин начальной терапии бисопрололом в противовес эналаприлу, которые сначала инициируются и титруются вверх в виде монотерапии, после чего назначается комбинированное лечение обоими препаратами.

Вторичными задачами является сравнение эффективности и безопасности бисопролола и эналаприла относительно смерти от всех причин, госпитализации от всех причин, сердечно-сосудистых причин смерти и сердечно-сосудистых причин госпитализации.

Первичная конечная точка

Первичная конечная точка является комбинированной конечной точкой смертности (смерть от любой причины) и первой госпитализации вследствие любой причины. При анализе времени до возникновения события будет использоваться событие, которое возникло первым.

Вторичные конечные точки

В конце фазы монотерапии и в конце исследования:

Дополнительные зоны интереса

Конечные точки безопасности

Организация исследования

Исследование будет проводиться в 150 центрах 17 европейских стран и в Австралии.

Обсуждение

Последовательность инициации лечения у пациентов с ХСН может быть очень важной, и целью исследования CIBIS-III является оценка оптимальной последовательности назначения препаратов. Имеется много данных, которые поддерживают использование бета-блокатора перед ингибитором АПФ: ранняя активация симпатической нервной системы при ХСН; явно больший эффект бета-блокаторов на внезапную смерть, что особенно важно на ранних стадиях ХСН; двойной ингибиторный эффект бета-блокаторов на ренин и симпатическую нервную систему; а также предупреждение бета-блокаторами почечной недостаточности как побочного эффекта ингибиторов АПФ.

Важной особенностью исследования CIBIS-III будет то, что в него будут включать пожилых пациентов. Большинство пациентов с ХСН являются пожилыми и они преимущественно были плохо репрезентированы в исследованиях, где оценивалась смертность/заболеваемость. Поэтому наши знания относительно наилучшего лечения у преимущественного большинства пациентов с ХСН являются ограниченными. Пожилые пациенты часто не толеруют целевых доз ингибиторов АПФ и бета-блокаторов. Лечение, которое начато первым, имеет лучшие шансы быть назначенным длительно и в оптимальных дозах. Хотя вопрос оптимальной последовательности инициации лечения при ХСН имеет отношение ко всем пациентам с ХСН, особенно важно исследовать его у пожилых пациентов. Поскольку эффект на смертность и заболеваемость выглядит более выраженным для бета-блокаторов, чем для ингибиторов АПФ, это говорит в пользу присуждения приоритета бета-блокаторам. Мы избрали открытый дизайн по нескольким причинам. Практически было бы невозможно провести исследование, если бы мы замаскировали лечение. В длительных исследованиях ХСН часто возникает необходимость отдельной коррекции доз соответствующих препаратов на протяжении комбинированной фазы, например, вследствие возникновения побочных эффектов. Открытый дизайн позволяет это делать. Другим преимуществом открытого дизайна является то, что он напоминает клиническую практику. Дизайн особенно отвечает исследованиям бета-блокаторов при ХСН, где режим титрования зависит от индивидуальной реакции пациента на лечение. При ретроспективном анализе исследований MERIT-HF и CIBIS-II эффект на смертность и заболеваемость по сравнению с плацебо был тот же среди пациентов, которые получали малые дозы бета-блокатора и тех, которые получали большие дозы.

Выбор первичной конечной точки отображает тот факт, что одинаково важно снизить госпитализации и улучшить выживание среди пациентов с ХСН. Среди пожилых пациентов первичной задачей можно даже считать снижение количества госпитализаций. Относительно длительный поддерживающий период на монотерапии был избран вследствие того факта, что пациенты в исследовании являются пожилыми людьми. С нашего опыта легче и безопаснее добавить другой препарат любому пациенту, если пациенту дать возможность быть в стабильном состоянии на протяжении какого-то времени на первом препарате. Мы ожидаем, что это время стабилизации будет более длительным у пожилых пациентов, чем у молодых. Во время фазы монотерапии запрещено назначать дополнительное лечение блокаторами рецепторов альдостерона или блокаторами рецепторов ангиотензина, поскольку это может скомпрометировать результат исследования CIBIS-III.

Мы прогнозируем частоту событий в исследовании CIBIS-III на основании данных, полученных в исследовании ELITE II, поскольку популяция пациентов в этом исследовании была подобной нашей. Мы оцениваем, что частота возникновения комбинированной конечной точки смертность/госпитализации от всех причин будет составлять 40% на протяжении 1,5 года наблюдения в динамике. Базируясь на данных, которые свидетельствуют, что бета-блокатор имеет преимущества над ингибитором АПФ как первое лечение ХСН, мы допускаем, что инициация лечения с бисопролола снизит первичную конечную точку по крайней мере на 15% по сравнению с инициацией лечения с эналаприла.

Выводы

Порядок инициации терапии при ХСН может быть важным, и не в последнюю очередь потому, что многие пациенты не могут толеровать оптимальных доз одновременно ингибитора АПФ и бета-блокатора. Сегодня рекомендуется начинать лечение с ингибитора АПФ, титровать его до целевой дозы и после этого добавлять бета-блокатор. Такая последовательность назначения лечения не базируется на доказательствах. Имеется много данных, которые поддерживают теорию, что инициация терапии с бета-блокатора, а не с ингибитора АПФ, имеет преимущества. Исследование CIBIS-III создано, чтоб обеспечить доказательство наилучшей последовательности инициации терапии.

Презентация результатов исследования CIBIS-III запланирована на начало 2006 года.

Подготовил Владимир Павлюк

© 1996-2018 Журнал «Медицина світу»; www.msvitu.com