РАНДОМИЗИРОВАННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Ингибирование ангиотензин-превращающего фермента с помощью квинаприла* обеспечивает снижение эндотелиальной вазомоторной дисфункции
у пациентов с ИБС

Исследование TREND (Trial on Reversing Endothelial Dysfunction)

Сокращенное изложение

G. B. J. Mancini, G. C. Henry, C. Macaya et al.
Circulation. 1996;94:258-265

Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) способны эффективно предотвращать неблагоприятные эффекты высоких уровней ренина и ангиотензина ІІ у пациентов с гипертензией, застойной сердечной недостаточностью и острым инфарктом миокарда. Эндотелиальные клетки могут синтезировать свои собственные компоненты ренин-ангиотензиновой системы. Констриктивным эффектам тканевого АПФ, реализующимся через этот местно синтезированный ангиотензин ІІ и другие продуцируемые эндотелием констриктивные факторы, в норме противодействует первичный эндотелиальный релаксирующий фактор — оксид азота. Однако в случае повреждения эндотелия коронарные артерии и резистентные сосуды теряют способность полностью дилятироваться с привлечением данного эндотелий-зависимого пути. Эндотелиальная дисфункция может быть одним из первых этапов в развитии клиники атеросклероза. Существуют доказательства того, что в коронарных артериях человека происходит опосредованная через эндотелий вазодилятация, играющая большую роль как с патофизиологической, так и с клинической точки зрения, и данная функция нарушается у пациентов с ИБС.

Исследования на животных моделях гиперхолестеринемии засвидетельствовали, что ингибиторы АПФ играют непосредственную роль в улучшении эндотелиальной функции. Ингибиторы АПФ также подавляют ключевые клеточные этапы гиперплазии интимы после повреждения эндотелия баллоном. Механизмы, являющиеся основой находок, полученных в исследованиях на животных и постулированных эффектов у людей, многофакторные. Угнетение ангиотензина ІІ подавляет гипертрофию и пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, стимуляцию различных стимуляторов роста, а также синтез аниона супероксида, способного вызывать деградацию оксида азота. Другими потенциальными антиатеросклеротическими эффектами ингибиторов АПФ является антагонизм макрофагальной функции и миграции в дополнение к ингибированию симпатической нервной системы. Кроме того, ингибиторы АПФ предотвращают распад брадикинина, способствуя таким образом высвобождению оксида азота — ключевого медиатора вазодилятационной, антиагрегационной и антипролиферативной функции эндотелия.

Квинаприла гидрохлорид представляет собой ингибитор АПФ, характеризующийся коротким периодом полураспада в плазме и мощной аффинностью как к АПФ плазмы, так и к тканевому АПФ. Целью исследования TREND было определить, может ли ингибирование АПФ с помощью квинаприла уменьшить степень эндотелиальной дисфункции у нормотензивных пациентов с ИБС без дисфункции левого желудочка и выраженной дислипидемии.

МЕТОДЫ

Популяция пациентов

Сто двадцать девять пациентов с задокументированным коронарным атеросклерозом были рандомизированы на двойной слепой прием квинаприла (Аккупро) 40 мг или плацебо один раз в день после исходной оценки степени эндотелиальной дисфункции. В исследование включались пациенты с поражением одной или двух коронарных артерий (стеноз > 50%), а также больные, нуждавшиеся в нехирургической процедуре реваскуляризации, а также субъекты с поражением одной из коронарных артерий со стенозом < 40%, на которой раньше не проводились вмешательства. Такая артерия считалась целевой, в ней оценивалась степень эндотелиальной дисфункции (по констриктивной реакции [≥ 5% уменьшение среднего диаметра просвета] или отсутствие реакции на ацетилхолин [<5% изменение среднего диаметра просвета]).

Дизайн исследования

Лечение какими-либо вазоактивными медикаментами, за исключением бета-блокаторов и сублингвальных нитратов, отменялось у всех пациентов как минимум за 12 часов до исследования. Во время катетеризации вначале идентифицировалась целевая коронарная артерия и выполнялась исходная ангиограмма. Затем дважды проводилась интракоронарная инфузия ацетилхолина (10^–6 и 10^–4 моль/л). После каждой инфузии повторно выполнялась ангиография. Впоследствии вводился болюс нитроглицерина, после которого снова проводилось ангиографическое исследование. После завершения вышеперечисленных этапов исследования пациент подвергался процедуре реваскуляризации на других коронарных артериях по клиническим показаниям. После проведения исходной катетеризации пациенты рандомизированно распределлялись в группы приема квинаприла или плацебо. Через 6 месяцев лечения выполнялось аналогичное исследование с введением ацетилхолина.

Количественная коронарная ангиография

Все снимки анализировались слепым методом в одной ангиографической лаборатории с применением стандартных цифровых ангиографических методик. Определялся средний диаметр целевых сегментов до инфузии ацетилхолина, после каждой инфузии и после введения нитроглицерина. Реакция сегментов целевой артерии рассчитывалась как степень изменения среднего диаметра до и после инфузий.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Исходные характеристики пациентов

В целом было рандомизировано 129 пациентов (квинаприл — 64 и плацебо — 65). Фракция выброса левого желудочка у пациентов превышала 40%, а средний возраст составлял 58,6 ±1,3 лет. Исходные данные пациентов были подобными. Средняя исходная степень стеноза целевых артерий составляла 25%. Средний диаметр целевых сегментов составлял от 2,0 до 2,2 мм.

Наблюдение в динамике

После 6 месяцев терапии повторному исследованию подверглись 105 пациентов. 24 пациента отозвали согласие на участие в исследовании. 6 пациентов из 24-х упомянутых выбыли из исследования вследствие развития побочных эффектов.

Вазомоторная функция коронарных артерий

Перед рандомизацией степень индуцируемой ацетилхолином вазоконстрикции целевого сегмента артерии была подобной у представителей групп квинаприла и плацебо. Первая инфузия ацетилхолина (10^–6 моль/л) приводила к констрикции в среднем на 5% в обеих группах лечения, а вторая инфузия (10^–4 моль/л) вызывала констрикцию в среднем на 9,4 и 14,3% в группе плацебо и группе квинаприла (Р = НД). Через 6 месяцев лечения в группе плацебо не отмечалось изменений в реакции на ацетилхолин, тогда как в группе квинаприла констриктивная реакция существенно уменьшилась (1,6 и 2,3%) по сравнению с исходной (6,1 и 14,3%; Р < 0,014).

Положительные результаты не ограничивались только целевыми сегментами коронарных артерий. Реакция всех сегментов была параллельной реакции целевых сегментов (таблица). И опять-таки, только в группе квинаприла подтвердилось уменьшение степени констриктивной реакции через 6 месяцев лечения. Разность в реакции между группой плацебо и группой квинаприла оказалась существенной при сравнении как степени изменений (Р = 0,0004), так и абсолютных изменений (Р = 0,018). Анализ реакции на болюс нитроглицерина не засвидетельствовал различий между группами лечения.

Таблица. Реакция коронарных сегментов:
изменение среднего диаметра после инфузий ацетилхолина

На рисунке 1 показана абсолютная реакция целевых сегментов (первичная конечная точка исследования), а также реакция всех сегментов. Данный рисунок особенно наглядно демонстрирует, что отличия оказались самыми критичными при максимальной дозе ацетилхолина. На рисунке 2 (целевые сегменты) и рисунке 3 (все сегменты) показаны изменения среднего диаметра сегментов, сгруппированные в зависимости от дозы ацетилхолина. Оба рисунка подтверждают, что патологическая реакция в группе плацебо сохранялась на фоне любой дозы ацетилхолина, а улучшение через 6 месяцев не наблюдалось, тогда как реакция в группе квинаприла через 6 месяцев на фоне ацетилхолина 10^–4 моль/л улучшилась как по сравнению с плацебо, так и по сравнению с исходными показателями в группе квинаприла. Кроме того, рисунок 3 (все сегменты) свидетельствует, что в группе квинаприла наблюдалось существенное улучшение по сравнению с группой плацебо даже на фоне минимальной дозы ацетилхолина (Р = 0,002).

Рисунок 1. А. Показатели первичной эффективности (абсолютные изменения реакции целевых сегментов через 6 месяцев лечения, выраженные как процент ± СО) для первой и второй концентрации ацетилхолина.

В. Анализ всех сегментов. Общая разность реакции между группами плацебо и квинаприла была сущест­вен­ной для анализа целевых сегментов (Р = 0,002) и для всех сегментов (Р = 0,018). При дозе ацетилхолина 10^–4 моль/л разность между группами плацебо и квинаприла была существенной как для анализа целевых сегментов (Р < 0,0003), так и для всех сегментов (Р = 0,036).

Рисунок 2. Процент изменений среднего диаметра целевого сегмента в каждой группе до и после лечения. Данные сгруппированы на основе концентрации ацетилхолина. При дозе 10^–4 моль/л в группе квинаприла засвидетельствовано улучшение (Р = 0,0003). Констриктивная реакция в пределах группы квинаприла на фоне данной дозы также существенно уменьшилась (Р < 0,0001), это же касается и отличий кон­стрик­тив­ных реакций в динамике между группами квинаприла и плацебо (Р < 0,001).

Рисунок 3. Процент изменений среднего диаметра сегмента для всех сегментов (формат рисунка 2). Результаты совпадают с анализом на рисунке 2. Кроме того, степень констрикции в группе квинаприла через 6 месяцев оказалась существенно меньшей, нежели в группе плацебо, даже на фоне минимальной концентрации ацетилхолина.

Частота возникновения гиперреакции на инфузию ацетилхолина

Наиболее опасной гиперреакцией на инфузию ацетилхолина может быть внезапная и полная окклюзия артерии. Спустя 6 месяцев лечения такого рода гиперреакции возникали редко, однако наблюдалась тенденция к учащению данного явления в группе плацебо по сравнению с группой квинаприла (9,3 в противовес 2,0%; Р = 0,131). В начале исследования у 83 пациентов была зафиксирована вазоконстрикция в ответ на все дозы ацетилхолина. Через 6 месяцев у 7,1% пациентов из группы плацебо по сравнению с 22% пациентов из группы квинаприла (Р = 0,022) обнаружилась полная реверсия вазоконстрикции, то есть возникала вазодилятация на обе дозы ацетилхолина.

Предикторы улучшения эндотелиальной функции

Чтобы идентифицировать предикторы улучшения эндотелиальной функции, использовалась модель логистической регрессии. Единственным независимым предиктором было назначение квинаприла.

ОБСУЖДЕНИЕ

Наши результаты свидетельствуют о том, что через 6 месяцев лечения квинаприлом, ингибитором АПФ с высокой афинностью связывания с тканями, улучшается эндотелиальная вазомоторная функция у нормотензивных пациентов с ИБС, сохранной функцией левого желудочка и минимальной или незначительной дислипидемией. Данный временной промежуток подобен сроку, после которого проявлялся эффект лечения на эндотелиальную дисфункцию при назначении статинов наряду с антиоксидантами или без них. Действительно, хотя было подтверждено, что неотложная инфузия квинаприла стимулирует опосредованную через оксид азота вазодилятацию в артериях предплечья у гипертензивных пациентов, исследование TREND доказывает, что улучшение эндотелиальной функции сохраняется даже через 72 часа после отмены лечения.

Эндотелиальная дисфункция является ранним признаком повреждения сосудов и в определенной степени опосредуется через повышение содержания ангиотензина ІІ в плазме и тканях. Недавние долгосрочные исследования с использованием ингибиторов АПФ у пациентов со снижением функции левого желудочка подтвердили снижение частоты коронарных событий. Одним из патогенетических факторов, общим как для сердечной недостаточности, так и для ИБС, является повреждение эндотелия. Считается, что эндотелиальная дисфункция нарушает нормальный вазомоторный тонус посредством различных путей. При эндотелиальной дисфункции может наблюдаться потенцирование эффекта эндотелиального констриктивного фактора эндотелина-І, относящегося к мощнейшим эндогенным вазоконстрикторам. Повышение уровней ангиотензина-ІІ, вероятно, вызывает активацию эндотелина. Такая активация также облегчает конверсию ангиотензина І в ангиотензин ІІ, что усугубляет последующую вазоконстрикцию. Кроме того, было засвидетельствовано, что ангиотензин ІІ стимулирует оксидазы гладкомышечных клеток, что приводит к активации синтеза супероксидных анионов, способных разрушать оксид азота. Деградация брадикинина посредством мощного эффекта АПФ также усиливает вазоконстрикцию, уменьшая образование или эффекты синтезированного эндотелием оксида азота. Может также уменьшаться фибринолитическая активность в связи с продукцией ингибитора-І активатора плазминогена. Это облегчает формирование тромба и в дальнейшем активирует эндотелий.

Таким образом, улучшение, зафиксированное при использовании квинаприла, может опосредоваться через различные механизмы. Наиболее важные механизмы, вероятно, связаны с эффектами ингибиторов АПФ на ангиотензин ІІ и брадикинин. Угнетение синтеза ангиотензина ІІ ослабляет сократительную способность гладкомышечных клеток, а также уменьшает образование супероксидных анионов. Понятно, что это приводит к снижению инактивации оксида азота. Кроме того, наблюдается подавление распада брадикинина и, таким образом, под влиянием брадикинина индуцируется высвобождение оксида азота эндотелиальными клетками.

Уменьшение эндотелиальной дисфункции под действием ингибиторов АПФ объясняет положительные эффекты ингибиторов АПФ на уменьшение числа ишемических событий и необходимости реваскуляризации в исследованиях SAVE и SOLVD. Хотя положительные эффекты данных препаратов в упомянутых исследованиях можно частично объяснить уменьшением степени дисфункции левого желудочка, ценностью нашего исследования является доказательство того, что улучшение эндотелиальной функции под влиянием ингибиторов АПФ может наблюдаться даже у пациентов, с нормальной функцией левого желудочка.

Таким образом, ингибиторы АПФ могут играть роль в лечении стенокардии и немой ишемии миокарда, а также в снижении частоты ишемии миокарда и необходимости реваскуляризации у пациентов с сохранной функцией левого желудочка, поскольку эндотелиальная дисфункция имеет важное значение на ранних этапах развития атеросклероза и в патофизиологии как симптоматической, так и бессимптомной ишемии миокарда. Данная гипотеза проверяется в исследовании QUIET (3-летнее, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролированное), в котором оценивается способность квинаприла уменьшать частоту ишемии у пациентов с установленной ИБС и сохранной функцией левого желудочка.

Исследование TREND является первым рандомизированным, двойным слепым, плацебо-контролированным клиническим исследованием, обеспечившим новое патофизиологическое обоснование применения ингибиторов АПФ с целью улучшения эндотелиальной функции у пациентов с ИБС, без дисфункции левого желудочка.

Подготовил Владимир Павлюк

• *Препарат зарегистрирован в Украине компанией “Пфайзер” под названием АККУПРО.