Запобігання серцево-судинним подіям
за допомогою антигіпертензивного лікування амлодипіном*, до якого за необхідності додавали периндоприл, на противагу атенололу,
до якого за необхідності додавали бендрофлуметіазид,
у багатоцентровому рандомізованому контрольованому дослідженні ASCOT-BPLA

Скорочений виклад

B. Dahlof, P. S. Sever, N. R. Poulter et al. від імені дослідників ASCOT
Lancet 2005;366:895-906

ВСТУП

Гіпертензія є найважливішою причиною з тих, яким можна запобігти, передчасної смерті в розвинутих країнах, і чітко встановлено позитивний ефект антигіпертензивних препаратів стосовно зменшення серцево-судинної смертності і захворюваності. Хоча знахідки раннього мета-аналізу результатів 17 досліджень гіпертензії (в усіх із них використовували стандартне лікування діуретиком, бета-блокатором чи ними обома) засвідчили, що зниження артеріального тиску (АТ) асоціювалось із суттєвим зменшенням кількості коронарних подій, виявлений позитивний ефект був меншим від очікуваного на підставі проспективних обсерваційних даних. Мало того, жодне з індивідуальних досліджень не засвідчило суттєвого зменшення кількості коронарних подій. Було зроблено припущення про те, що новіші антигіпертензивні препарати, такі як антагоністи кальцію та інгібітори АПФ, можуть бути більш ефективними, ніж лікування на основі діуретиків чи бета-блокаторів. Однак було дуже мало даних стосовно відносних ефектів новіших гіпотензивних препаратів порівняно із стандартним лікуванням, особливо це стосувалося специфічних комбінацій ліків.

Питання про те, який антигіпертензивний препарат слід використовувати як лікування першої лінії при гіпертензії, викликало суперечки протягом останніх 20 років. Однак для досягнення цільового рівня АТ згідно з національними і міжнародними рекомендаціями у більшості пацієнтів треба застосовувати два або більше антигіпертензивних препаратів. Крім того, в європейських і американських рекомендаціях сказано про можливість початку терапії з комбінації, хоча на нинішній день є обмежена кількість даних про вплив на смертність і захворюваність різних комбінацій гіпотензивних засобів. Тому в різних рекомендаціях можна натрапити на різні поради стосовно комбінацій ліків.

Коли розпочинали дослідження ASCOT, то найчастішою комбінацією антигіпертензивних препаратів у світі був бета-блокатор плюс діуретик, а із специфічних препаратів у межах кожного класу був атенолол і тіазиди. Тому для гіпотензивної гілки дослідження ASCOT (ASCOT-BPLA — Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm) ми обрали як препарати порівняння атенолол і бендрофлуметіазид. Раціональність вибору таких комбінацій базувалась на тому, що бета-блокатор і діуретик (у цьому дослідженні атенолол і бедрофлуметіазид) з недостатнім позитивним ефектом на коронарні події (що часто пояснюють їх негативними метаболічними ефектами) порівнювали з абсолютно новою комбінацією, яка не має таких негативних метаболічних ефектів. У середині 1990-х років на підставі деяких обсерваційних даних було порушено питання про безпеку дигідропіридинових антагоністів кальцію. Ці препарати дуже часто застосовували і вони ефективно знижували АТ, але аж до 1997 року не було даних контрольованих досліджень про безпеку й ефективність цих препаратів, причому перші дані з’явились лише у контексті ізольованої систолічної гіпертензії. Аналогічно, незважаючи на широке застосування інгібіторів АПФ у 1990-х роках, не було плацебо-контрольованих досліджень, які б встановили їх безпеку і ефективність при гіпертензії. Тому, враховуючи сприятливий метаболічний профіль антагоністів кальцію та інгібіторів АПФ, ми порівнювали комбінацію амлодипіну і периндоприлу з бета-блокатором і тіазидним діуретиком стосовно їх впливу на нефатальний ІМ і фатальні ускладнення ІХС.

МЕТОДИ

Учасники

У це багатоцентрове проспективне рандомізоване контрольоване дослідження ми залучали пацієнтів між лютим 1998 і травнем 2000 року. Пацієнтів включали в нього, якщо вони мали вік 40–79 років і в них була нелікована гіпертензія (систолічний АТ 160 мм рт. ст. чи більше, діастолічний АТ 100 мм рт. ст. чи більше, або обидва) або лікована гіпертензія (систолічний АТ 140 мм рт. ст. чи більше, діастолічний АТ 90 мм рт. ст. чи більше або обидва). Крім того, досліджувана популяція повинна була мати принаймні три з таких серцево-судинних факторів ризику: гіпертрофія лівого шлуночка (за даними ЕКГ чи ЕхоКГ); діабет 2 типу; захворювання периферичних артерій; перенесений інсульт чи транзиторна ішемічна атака; чоловіча стать; вік 55 років чи більше; мікроальбумінурія чи протеїнурія; куріння; співвідношення загального холестерину плазми до Х-ЛПВГ 6 чи більше; сімейний анамнез раннього виникнення ІХС. Критеріями виключення були: перенесений ІМ; лікування з приводу стенокардії; цереброваскулярна подія в межах попередніх 3-х місяців; тригліцериди натще більше 4,5 ммоль/л; серцева недостатність; неконтрольована аритмія, а також будь-яке значуще гематологічне чи біохімічне порушення при скринінгу.

Процедури

За 4 тижні до рандомізації ми встановлювали критерії відповідності для цього дослідження і реєстрували відповідні характеристики пацієнтів. На момент рандомізації ми проводили фізикальне дослідження, визначали АТ і ЧСС. Також ми отримували зразки крові натще для визначення загального холестерину, Х-ЛПВГ, тригліцеридів і глюкози, а також реєстрували ЕКГ.

Ми рандомізували пацієнтів на амлодипін, до якого за необхідності додавали периндоприл з метою досягнення цільового АТ (режим на основі амлодипіну), або атенолол, до якого в разі потреби додавали бендрофлуметіазид з калієм (режим на основі атенололу) (див. таблицю 1). Ми застосовували дизайн PROBE (відкрите лікування і засліплена оцінка кінцевих точок). Візити в динаміці відбувались через 6 тижнів, 3 місяці, 6 місяців і потім кожних 6 місяців. Після завершення кожного року спостереження ми отримували зразки крові натще для визначення глюкози і ліпідів, а також аналіз сечі для визначення крові, цукру і білка. Під час кожного візиту ми титрували антигіпертензивне лікування з метою досягнення цільового рівня АТ (<140/90 мм рт. ст. для пацієнтів без діабету і <130/80 мм рт. ст. для пацієнтів з діабетом), а також реєстрували інформацію про будь-які побічні дії, нові серцево-судинні події чи процедури, включаючи причину будь-якої госпіталізації.

Таблиця 1. Алгоритм лікування

Режим на основі антагоніста кальцію Режим на основі бета-блокатора

Крок 1

Амлодипін 5 мг

Атенолол 50 мг

Крок 2

Амлодипін 10 мг

Атенолол 100 мг

Крок 3

Амлодипін 10 мг + периндоприл 4 мг

Атенолол 100 мг + бендрофлуметіазид 1,25 мг + калій

Крок 4

Амлодипін 10 мг + периндоприл 8 мг (2 x 4 мг)

Атенолол 100 мг + бендрофлуметіазид 2,5 мг + калій

Крок 5

Амлодипін 10 мг + периндоприл 8 мг (2 x 4 мг) + доксазозин гастроінтестинальна транспортна система 4 мг

Атенолол 100 мг + бендрофлуметіазид 2,5 мг + калій + доксазозин гастроінтестинальна транспортна система 4 мг

Крок 6

Амлодипін 10 мг + периндоприл 8 мг (2 x 4 мг) + доксазозин гастроінтестинальна транспортна система 8 мг

Атенолол 100 мг + бендрофлуметіазид 2,5 мг + калій + доксазозин гастроінтестинальна транспортна система 8 мг

Первинним завданням дослідження ASCOT-BPLA було оцінити і порівняти довготривалі ефекти двох режимів зниження АТ на комбіновану кінцеву точку нефатального ІМ (включаючи німий ІМ) і фатальні ускладнення ІХС. Вторинними кінцевими точками були смертність від усіх причин, усі інсульти, первинна кінцева точка, не включаючи німий ІМ, усі коронарні події, усі серцево-судинні події і процедури, серцево-судинна смертність, а також нефатальна і фатальна серцева недостатність.

РЕЗУЛЬТАТИ

На рисунку 1 подано профіль дослідження. Загалом було рандомізовано 19 257 пацієнтів. Відмінностей на момент рандомізації між двома групами не було. Понад 80% пацієнтів раніше отримували гіпотензивне лікування, пацієнти переважно були білошкірими чоловіками, середній вік становив 63 роки, середній показник загального холестерину — 5,9 ммоль/л і середній показник АТ в положенні сидячи — 164/95 мм рт. ст. Загалом у дослідженні акумулювали 106 153 пацієнто-років після медіани спостереження в динаміці 5,5 року. Ми зібрали повну інформацію про кінцеві точки на момент завершення дослідження для 18 965 пацієнтів (99%; рис. 1). Лише 60 пацієнтів відкликали згоду на участь у дослідженні і 49 пацієнтів було втрачено для спостереження.

img 1

Рис. 1. Профіль дослідження.

Загалом в обох групах лікування артеріальний тиск знизився із середнього показника 164/94,7 мм рт. ст. до 136,9/78,3 мм рт. ст. — середнє зниження 26,6/16,6 мм рт. ст. На момент завершення дослідження 53% пацієнтів досягли цільових рівнів як систолічного, так і діастолічного АТ (32% пацієнтів з діабетом і 60% пацієнтів без діабету). Після двох років дослідження відповідними цифрами були 21% для пацієнтів з діабетом і 49% для пацієнтів без діабету. Порівняно з пацієнтами, що отримували лікування на основі атенололу, показники АТ були нижчими протягом дослідження у пацієнтів, що отримували лікування на основі амлодипіну (рис. 2). Ці відмінності були найбільшими (5,9/2,4 мм рт. ст.) через 3 місяці, а середня відмінність протягом дослідження становила 2,7/1,9 мм рт. ст. На момент останнього візиту середній показник АТ знизився до 136,1/77,4 мм рт. ст. у групі, що отримувала лікування на основі амлодипіну, і до 137,7/79,2 мм рт. ст. у групі, яка отримувала лікування на основі атенололу.

img 2

Рис. 2. Артеріальний тиск за групами лікування.

На момент завершення дослідження, як і передбачалось дизайном, 78% пацієнтів отримували принаймні два антигіпертензивних засоби, і лише відповідно 15 і 9% отримували монотерапію амлодипіном і атенололом. Загалом протягом дослідження в середньому 50% пацієнтів отримували комбінацію амлодипіну і периндоприлу з/без інших гіпотензивних засобів, і в середньому 55% пацієнтів отримували комбінацію атенололу і бедрофлуметіазиду з/без інших гіпотензивних засобів. Для пацієнтів, рандомізованих у групу лікування на основі амлодипіну і на основі атенололу, середня кількість антигіпертензивних засобів відповідно становила 2,2 і 2,3, і в середньому 16% пацієнтів переходили на прийом препарату з тієї групи, до якої вони не були рандомізовані.

На момент останнього візиту пацієнти, що отримували лікування на основі амлодипіну, мали суттєво вищу середню ЧСС (11,2 уд./хв.; р < 0,0001), вищий показник Х-ЛПВГ (0,1 ммоль/л; р < 0,0001), суттєво нижчий індекс маси тіла (0,3 кг/м2; р = 0,0001), а також нижчі рівні тригліцеридів (0,3 ммоль/л; р<0,0001), креатиніну сироватки (5,3 мкмоль/л; р < 0,0001) і глюкози (0,20 ммоль/л; р < 0,0001) порівняно з пацієнтами, що отримували лікування на основі атенололу. Не було суттєвих відмінностей у показниках Х-ЛПНГ і загального холестерину.

Первинна кінцева точка нефатального ІМ (включаючи німий ІМ) плюс фатальні ускладнення ІХС була несуттєво знижена на 10% у пацієнтів, що отримували лікування на основі амлодипіну, порівняно з пацієнтами, що отримували лікування на основі атенололу (рис. 3 і 4). Однак було статистично значуще зниження усіх вторинних кінцевих точок (за винятком фатальної і нефатальної серцевої недостатності) у пацієнтів, що отримували лікування на основі амлодипіну (рис. 4 і 5). Цими кінцевими точками були: нефатальний ІМ (не включаючи німий ІМ) і фатальні ускладнення ІХС (зниження на 13%); усі коронарні події (13%); усі серцево-судинні події і процедури (16%); смертність від усіх причин (11%); серцево-судинна смертність (24%); фатальний і нефатальний інсульт (23%). Відмінності у смертності від усіх причин були наслідком суттєвого зниження серцево-судинної смертності, оскільки не було відмінностей у несерцево-судинній смертності між групами.

img 3

Рис. 3. Криві Каплана-Мейєра для кумулятивної частоти нефатального ІМ, включаючи німий ІМ, і фатальних ускладнень ІХС.

img 4

Рис. 4. Ефект лікування на всі кінцеві точки.

img 5

Рис. 5. Криві Каплана-Мейєра для кумулятивної частоти фатального і нефатального інсульту (А), усіх серцево-судинних подій і процедур (В), серцево-судинної смертності (С) і смертності від усіх причин (Д).

Із третинних кінцевих точок було суттєве зниження, асоційоване з лікуванням на основі амлодипіну, нестабільної стенокардії (32%), захворювання периферичних артерій (35%), появи діабету (30%, рис. 6) і появи дисфункції нирок (15%). Не було виявлено суттєвої гетерогенності в частоті серцево-судинних подій і процедур для будь-якої специфічної підгрупи (рис. 7).

img 6

Рис. 6. Криві Каплана-Мейєра для кумулятивної частоти нових випадків цукрового діабету.

img 7

Рис. 7. Ефект лікування на всі серцево-судинні події і процедури у наперед визначених підгрупах.

25% пацієнтів (4760 із 19 257) припинили лікування внаслідок побічних ефектів, причому не було суттєвої відмінності між групами лікування. Однак була суттєва відмінність на користь групи, що отримувала лікування на основі амлодипіну, стосовно пропорції пацієнтів, що припинили лікування внаслідок серйозних побічних ефектів (2% на противагу 3%, р < 0,0001). Побічні ефекти, які виникали з частотою більше 5% принаймні в одній групі лікування і з відмінністю принаймні в 1% між групами, подано в таблиці 2.

Таблиця 2. Побічні ефекти з частотою більше 5%
в одній з груп лікування або відмінністю між групами лікування більше 1%

Режим на основі амлодипіну (n = 9639) Режим на основі атенололу (n = 9618) Р

Брадикардія

34 (0,4%)

536 (6%)

< 0,0001

Біль за грудиною

740 (8%)

849 (9%)

0,0040

Кашель

1859 (19%)

782 (8%)

< 0,0001

Діарея

377 (4%)

548 (6%)

< 0,0001

Запаморочення

1183 (12%)

1555 (16%)

< 0,0001

Задишка

599 (6%)

987 (10%)

< 0,0001

Екзема

493 (5%)

383 (4%)

0,0002

Еректильна дисфункція

556 (6%)

707 (7%)

< 0,0001

Втомлюваність

782 (8%)

1556 (16%)

< 0,0001

Набрякання суглобів

1371 (14%)

308 (3%)

< 0,0001

Летаргія

202 (2%)

525 (5%)

< 0,0001

Периферичні набряки

2188 (23%)

588 (6%)

< 0,0001

Похолодання кінцівок

81 (1%)

579 (6%)

< 0,0001

Вертиго

642 (7%)

745 (8%)

0,0039

ОБГОВОРЕННЯ

Знахідки, отримані в дослідженні ASCOT-BPLA, свідчать, що у гіпертензивних пацієнтів, які мають середній ризик виникнення серцево-судинних подій, антигіпертензивний режим лікування, який починається з амлодипіну і до якого за необхідності додають периндоприл, є ліпшим, ніж режим, який починається з атенололу і до якого за необхідності додають тіазид, стосовно зниження частоти виникнення усіх типів серцево-судинних подій і смертності від усіх причин, а також стосовно зниження ризику виникнення нових випадків діабету. Порівняно з режимом на основі атенололу режим на основі амлодипіну не був суттєво більш ефективним стосовно зниження ризику нефатального ІМ і фатальних ускладнень ІХС. Однак це дослідження мало би статистичну потужність у випадку, коли такі події виникли б у 1150 пацієнтів, тоді як реально внаслідок передчасного припинення дослідження виникло лише 903 такі подій на момент останнього обстеження в динаміці. Тому для цієї кінцевої точки дослідження не мало достатньої потужності. Однак вторинна кінцева точка усіх коронарних подій була суттєво знижена. Проте з часу планування дизайну дослідження ASCOT рутинною клінічною практикою став більш агресивний підхід до інвазивних судинних втручань на більш ранній стадії клінічного перебігу ІХС. Тому доцільно було б розглянути первинну кінцеву точку плюс коронарні реваскуляризації, а для коронарних реваскуляризацій була суттєва відмінність на користь режиму на основі амлодипіну.

Зниження середнього АТ у цьому дослідженні було більшим, ніж те, що спостерігали у більшості попередніх досліджень антигіпертензивної терапії. До включення у дослідження більшість пацієнтів отримували гіпотензивну терапію, і все ж таки середній АТ у них був досить високим. В обох групах АТ суттєво знизився після ініціації лікування, проте він дещо більше знизився у групі, що отримувала режим на основі амлодипіну. Отже, більшість пацієнтів досягли нинішніх цільових рівнів АТ. Ця знахідка свідчить на користь застосування стандартизованих алгоритмів лікування для ефективного зниження АТ, крім тих випадків, коли є протипоказання або виникають побічні ефекти. Середня кількість препаратів, які застосовували у дослідженні ASCOT для досягнення цільового рівня АТ, була 2,2. Приблизно 40% пацієнтів застосовували інші препарати, ніж ті, що ми призначали, і 8% отримували 4 препарати і більше. Протягом дослідження найчастішими комбінаціями з двох препаратів (з/без інших середників) були амлодипін плюс периндоприл і атенолол плюс бендрофлуметіазид.

До недавнього часу найпоширенішою комбінацією антигіпертензивних засобів була бета-блокатор плюс діуретик, і ці препарати окремо або в комбінації були ефективними стосовно запобігання серцево-судинним подіям у багатьох великих дослідженнях, де оцінювався вплив на захворюваність і смертність у гіпертензивних пацієнтів. Мало того, результати сучасного мета-регресійного аналізу більш ніж 30 досліджень гіпертензії свідчать, що величина абсолютного зниження АТ є більш важливою детермінантою відносних ефектів на загальні серцево-судинні події, ніж вибір певного антигіпертензивного засобу. Не викликає сумніву, що ефективне зниження АТ, досягнуте в дослідженні ASCOT-BPLA при застосуванні режиму на основі амлодипіну, особливо в перший рік спостереження, імовірно, суттєво вплинуло на відмінності в серцево-судинних наслідках. Однак різниця в систолічному АТ у 2,7 мм рт. ст. (середня відмінність між двома групами протягом усього дослідження) могла привести до відмінності в частоті коронарних подій між групами у 4–8% і в частоті інсультів — 11–14% (на підставі аналізу попередніх рандомізованих досліджень).

Таким чином, величина позитивних ефектів режиму лікування на основі амлодипіну, яку ми виявили в нашому дослідженні, є дещо більшою за ту, яку можна було передбачити із виявленої відмінності у величині АТ. Іншими можливими факторами, які привели до відмінності у клінічних наслідках, були вищі індекс маси тіла, рівень тригліцеридів сироватки, концентрація креатиніну і показники глюкози крові натще у пацієнтів, що отримували режим на основі атенололу.

Суттєве зниження смертності від усіх причин у пацієнтів, які отримували режим лікування на основі амлодипіну, є неочікуваним, оскільки такий ефект було відзначено лише в одному іншому дослідженні гіпертензії. У дослідженні ASCOT-BPLA суттєвий ефект на смертність від усіх причин виник в основному завдяки зниженню серцево-судинної смертності, і менше половини усіх смертей мали серцево-судинну причину.

Надмір нових випадків діабету в пацієнтів, що отримували режим лікування на основі атенололу, відповідає результатам попередніх досліджень.

Результати дослідження ASCOT-BPLA підтверджують, що більшість гіпертензивних пацієнтів потребують принаймні 2 препаратів, щоб досягти рекомендованих цільових рівнів АТ, а також те, що більшість пацієнтів можуть досягти цільових рівнів, якщо дотримуються алгоритмів лікування.

Результати нашого дослідження зовсім не обов’язково повинні стосуватись усіх бета-блокаторів або усіх представників чотирьох аналізованих груп препаратів. Вони можуть, наприклад, свідчити про недоліки специфічних препаратів, таких як атенолол. Однак ми вважаємо, що рутинно для пацієнтів з гіпертензією треба рекомендувати комбінацію антагоніст кальцію плюс інгібітор АПФ, а не комбінацію бета-блокатор плюс діуретик, за винятком певних специфічних обставин.

Можна сперечатись, що атенолол плюс тіазидний діуретик не були адекватною комбінацією для порівняння з більш сучасним режимом лікування. Однак бета-блокатори і діуретики були (і часто ще є) найпоширенішою комбінацією антигіпертензивних ліків, а атенолол і тіазиди є тими препаратами, які найчастіше застосовують у своїх відповідних класах. Крім того, кілька досліджень гіпертензії засвідчили позитивний ефект кожного з цих препаратів, а часто і їх комбінації стосовно запобігання серцево-судинним подіям.

Підбиваючи підсумок, треба сказати, що дослідження ASCOT-BPLA засвідчило, що АТ можна ефективно знизити в більшості пацієнтів. Крім того, преференційне зниження серцево-судинних подій, асоційоване з антигіпертензивним режимом лікування, що починається з антагоніста кальцію (амлодипін), до якого за необхідності додають периндоприл, особливо коли гіпотензивні ліки застосовують у комбінації з ефективним зниженням ліпідів, має наслідком запобігання більшості серйозним серцево-судинним подіям, асоційованим з гіпертензією. Ми сподіваємося, що наші результати допоможуть інформувати клініцистів стосовно ефективних шляхів зменшення ускладнень гіпертензії.

Підготував Володимир Павлюк