Профилактика сердечно-сосудистых осложнений
с помощью антигипертензивного лечения амлодипином*, к которому при необходимости добавлялся периндоприл, в противовес атенололу, который при необходимости дополнялся бендрофлуметиазидом в многоцентровом рандомизированном контролированном исследовании ASCOT-BPLA

Сокращенное изложение

B. Dahlof, P. S. Sever, N. R. Poulter et al. от имени исследователей ASCOT
Lancet 2005;366:895-906

ВВЕДЕНИЕ

Гипертензия является важнейшей из возможно предотвратимых причин преждевременной смерти в развитых странах, а положительный эффект антигипертензивных препаратов относительно снижения сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости четко установлен. Хотя находки раннего мета-анализа результатов 17 исследований гипертензии (в них использовалось стандартное лечение диуретиком, бета-блокатором или тем и другим) засвидетельствовали, что снижение артериального давления (АД) ассоциировалось со значительным уменьшением количества коронарных событий, выявленный положительный эффект был ниже ожидаемого на основании проспективных обсервационных данных. Кроме того, ни в одном из исследований не было засвидетельствовано существенного снижения частоты коронарных событий. Было сделано предположение, что антигипертензивные препараты новых поколений, такие как антагонисты кальция и ингибиторы АПФ, могут оказывать более выраженный эффект, чем лечение на основе диуретиков или бета-блокаторов. Однако существует очень мало данных, касающихся относительных эффектов более новых гипотензивных препаратов по сравнению со стандартным лечением, в особенности это касалось специфических комбинаций лекарств.

Вопрос о том, какой антигипертензивный препарат должен использоваться в качестве лечения первой линии при гипертензии, является предметом споров на протяжении последних 20 лет. Однако для достижения целевого уровня АД согласно национальным и международным рекомендациями большинству пациентов следует назначать два и более антигипертензивных препарата. Кроме того, в европейских и американских рекомендациях упоминается о возможности начала терапии с комбинации, хотя на сегодняшний день данные о влиянии на смертность и заболеваемость различных комбинаций гипотензивных средств ограничены. Поэтому в различных рекомендациях можно встретить всевозможные советы относительно комбинаций лекарств.

В начале исследования ASCOT наиболее часто используемой комбинацией антигипертензивных препаратов в мире был бета-блокатор плюс диуретик, при этом специфическими препаратами в пределах каждого класса являлись атенолол и тиазиды. Поэтому для гипотензивной ветви исследования ASCOT (ASCOT-BPLA — Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm) в качестве препаратов сравнения мы отдали предпочтение атенололу и бендрофлуметиазиду. Рациональность выбора таких комбинаций была основана на том, что бета-блокатор и диуретик (в данном исследовании атенолол и бедрофлуметиазид) со слабым положительным эффектом на коронарные события (что часто объясняется их отрицательными метаболическими эффектами) сравнивались с абсолютно новой комбинацией, не обладающей такими отрицательными метаболическими эффектами. В середине 1990-х годов на основании данных некоторых обсервационных исследований возник вопрос о безопасности дигидропиридиновых антагонистов кальция. Данные препараты применялись достаточно часто и они эффективно снижали АД, однако вплоть до 1997 года данные контролируемых исследований о безопасности и эффективности данных препаратов отсутствовали, причем первая информация такого рода появились лишь в контексте изолированной систолической гипертензии. Аналогично, несмотря на широкое применение ингибиторов АПФ в 1990-х годах, плацебо-контролированных исследований, которые бы установили их безопасность и эффективность при гипертензии, проведено не было. Поэтому, учитывая благоприятный метаболический профиль антагонистов кальция и ингибиторов АПФ, мы сравнивали влияние комбинации амлодипина и периндоприла с бета-блокатором и тиазидным диуретиком на нефатальный ИМ и фатальные осложнения ИБС.

МЕТОДЫ

Участники

В данное многоцентровое, проспективное, рандомизированное, контролированное исследование пациенты включались с февраля 1998 по май 2000 года. Пациенты соответствовали критериям включения, если их возраст находился в пределах 40–79 лет, пациенты страдали нелеченной гипертензией (систолическое АД 160 мм рт. ст. и выше, диастолическое АД 100 мм рт. ст. и выше либо то и другое) или ранее получали антигипертензивное лечение (систолическое АД 140 мм рт. ст. и выше, диастолическое АД 90 мм рт. ст. и выше либо то и другое). Кроме того, у представителей исследуемой популяции должны были присутствовать по меньшей мере три сердечно-сосудистых факторов риска, таких как гипертрофия левого желудочка (по данным ЭКГ или ЭхоКГ); диабет 2 типа; заболевание периферических артерий; перенесенный инсульт или транзиторная ишемическая атака; мужской пол; возраст 55 лет или больше; микроальбуминурия или протеинурия; курение; соотношение общего холестерина плазмы и Х-ЛПВП = 6 и выше; семейный анамнез ранней ИБС. Критерии исключения: перенесенный ИМ; лечение по поводу стенокардии; цереброваскулярное событие в пределах предшествующих 3-х месяцев; уровень триглицеридов натощак выше 4,5 ммоль/л; сердечная недостаточность; неконтролированная аритмия, а также любое значимое гематологическое или биохимическое отклонение при скрининге.

Процедуры исследования

За 4 недели до рандомизации нами устанавливался факт соответствия критериям данного исследования и регистрировались соответствующие характеристики пациентов. На момент рандомизации выполнялось физикальное обследование, определялись показатели АД и ЧСС. Также проводился забор крови натощак с целью определения уровней общего холестерина, Х-ЛПВП, триглицеридов и глюкозы, также регистрировалась ЭКГ.

Пациенты рандомизированно распределялись в группы лечения амлодипином, к которому при необходимости добавлялся периндоприл с целью достижения целевого АД (режим терапии на основе амлодипина) или атенолол, к которому при необходимости добавлялся бендрофлуметиазид с калием (режим терапии на основе атенолола) (см. таблицу 1). Мы применяли дизайн PROBE (открытое лечение с оценкой конечных точек слепым методом). Визиты с целью динамического наблюдения предусматривались через 6 недель, 3 месяца, 6 месяцев, а впоследствии каждые 6 месяцев. К концу каждого года наблюдения мы получали образцы крови натощак для определения уровней глюкозы и липидов, выполнялся также анализ мочи с целью изучения содержания в ней элементов крови, сахара и белка. Во время каждого визита дозы антигипертензивных средств титровались с целью достижения целевого уровня АД (<140/90 мм рт. ст. для пациентов без диабета и <130/80 мм рт. ст. для пациентов с диабетом), кроме того, регистрировалась информация о каких-либо побочных явлениях, вновь возникших сердечно-сосудистых событиях или вмешательствах, включая причины любой госпитализации.

Таблица 1. Алгоритм лечения

	Режим на основе антагониста кальция	Режим на основе бета-блокатора
Шаг 1	Амлодипин 5 мг	Атенолол 50 мг
Шаг 2	Амлодипин 10 мг	Атенолол 100 мг
Шаг 3	Амлодипин 10 мг + периндоприл 4 мг	Атенолол 100 мг + бендрофлуметиазид 1,25 мг + калий
Шаг 4	Амлодипин 10 мг + периндоприл 8 мг (2 x 4 мг)	Атенолол 100 мг + бендрофлуметиазид 2,5 мг + калий
Шаг 5	Амлодипин 10 мг + периндоприл 8 мг (2 x 4 мг) + доксазозин гастроинтестинальная транспортная система 4 мг	Атенолол 100 мг + бендрофлуметиазид 2,5 мг + калий + доксазозин гастроинтестинальная транспортная система 4 мг
Шаг 6	Амлодипин 10 мг + периндоприл 8 мг (2 x 4 мг) + доксазозин гастроинтестинальная транспортная система 8 мг	Атенолол 100 мг + бендрофлуметиазид 2,5 мг + калий + доксазозин гастроинтестинальная транспортная система 8 мг

Первичными задачами исследования ASCOT-BPLA являлись оценка и сравнение долгосрочных эффектов двух подходов к снижению АД на комбинированную конечную точку нефатального ИМ (включая немой ИМ) и фатальные осложнения ИБС. Вторичными конечными точками были смертность от всех причин, все инсульты, первичная конечная точка (за исключением немого ИМ), все коронарные события, все сердечно-сосудистые события и вмешательства, сердечно-сосудистая смертность, а также нефатальная и фатальная сердечная недостаточность.

РЕЗУЛЬТАТЫ

На рисунке 1 представлен профиль исследования. Всего было рандомизировано 19 257 пациентов. Различия между двумя группами на момент рандомизации отсутствовали. Более 80% больных ранее получали гипотензивные средства, популяция пациентов преимущественно была представлена мужчинами белой расы, средний возраст составлял 63 года, средний уровень общего холестерина — 5,9 ммоль/л, а средние цифры АД в положении сидя — 164/95 мм рт. ст. В целом в исследовании было накоплено 106 153 пациенто-лет при наблюдении в динамике, в среднем, 5,5 года. Нами была собрана полная информация о конечных точках на момент завершения исследования для 18 965 пациентов (99%; рис. 1). Только лишь 60 пациентов отозвали согласие на участие в исследовании и 49 пациентов были утрачены для дальнейшего наблюдения.

В среднем в обеих группах лечения артериальное давление снизилось от 164/94,7 мм рт. ст. (средий уровень) до 136,9/78,3 мм рт. ст.; — таким образом, среднее снижение составило 26,6/16,6 мм рт. ст. На момент завершения исследования у 53% пациентов удалось достичь целевых уровней как систолического, так и диастолического АД (32% пациентов с диабетом и 60% пациентов без диабета). При оценке через два года данные показатели составили 21% для пациентов с диабетом и 49% для пациентов без диабета соответственно. Показатели АД на протяжении исследования были ниже у пациентов, лечившихся на основе амлодипина, по сравнению с пациентами, получавшими лечение на основе атенолола (рис. 2). Указанные отличия оказались максимальными (5,9/2,4 мм рт. ст.) через 3 месяца, а средняя разность на протяжении исследования достигла 2,7/1,9 мм рт. ст. На момент последнего визита среднее АД уменьшилось до 136,1/77,4 мм рт. ст. в группе лечения на основе амлодипина и до 137,7/79,2 мм рт. ст. в группе лечения на основе атенолола.

На момент завершения исследования, как и предусматривалось дизайном, 78% пациентов получали как минимум два антигипертензивных препарата, и только 15 и 9% получали монотерапию амлодипином и атенололом соответственно. Итак, за время исследования в среднем 50% пациентов получали комбинацию амлодипина и периндоприла с другими гипотензивными средствами или без таковых, и в среднем 55% пациентов получали комбинацию атенолола и бедрофлуметиазида с другими гипотензивными средствами или без них. Для пациентов, рандомизированных в группу лечения на основе амлодипина и на основе атенолола, среднее количество антигипертензивных средств соответственно составляло 2,2 и 2,3, и около 16% пациентов переходили на прием препарата из той группы лечения, в которую они не попали при рандомизации.

На момент последнего визита у пациентов, получавших лечение на основе амлодипина, средняя ЧСС была существенно выше (11,2 уд./мин.; р < 0,0001), как и содержание Х-ЛПВП (0,1 ммоль/л; р < 0,0001), индекс массы тела значительно ниже (0,3 кг/м²; р = 0,0001), как и уровни триглицеридов (0,3 ммоль/л; р < 0,0001), креатинина сыворотки (5,3 мкмоль/л; р < 0,0001) и глюкозы (0,20 ммоль/л; р < 0,0001) по сравнению с пациентами, получавшими терапию на основе атенолола. Что касается показателей Х-ЛПНП и общего холестерина, существенных отличий между группами не наблюдалось.

Частота первичной конечной точки нефатального ИМ (включая немой ИМ) плюс фатальные осложнения ИБС незначительно уменьшилась (на 10%) у пациентов, получавших терапию на основе амлодипина, по сравнению с пациентами, лечившимися на основе атенолола (рис. 3 и 4). Однако наблюдалось статистически значимое снижение всех вторичных конечных точек (за исключением фатальной и нефатальной сердечной недостаточности) у пациентов, лечившихся на основе амлодипина (рис. 4 и 5). Такими конечными точками являлись: нефатальный ИМ (за исключением немого ИМ) и фатальные осложнения ИБС (снижение на 13%); все коронарные события (13%); все сердечно-сосудистые события и вмешательства (16%); смертность от всех причин (11%); сердечно-сосудистая смертность (24%); фатальный и нефатальный инсульт (23%). Отличия в показателях смертности от всех причин являлись следствием существенного снижения частоты сердечно-сосудистой смерти, поскольку различий в частоте несердечно-сосудистой смерти между группами не наблюдалось.

Что касается третичных конечных точек, то на фоне лечения амлодипином наблюдалось существенное снижение частоты нестабильной стенокардии (32%), заболеваний периферических артерий (35%), диабета (30%, рис. 6) и нарушений функции почек (15%). Не было обнаружено существенных различий в показателях частоты сердечно-сосудистых событий и вмешательств для каждой из специфических подгрупп (рис. 7).

25% пациентов (4760 из 19 257) прекратили лечение в результате побочных эффектов, при этом существенных отличий между группами не наблюдалось. Однако отмечалась значительная разность в пользу группы, получающей лечение на основе амлодипина, относительно пропорции пациентов, прекративших лечение в связи с серьезными побочными эффектами (2 в противовес 3%, р < 0,0001). Побочные эффекты, возникавшие с частотой выше 5% как минимум в одной из групп лечения и с разностью по меньшей мере 1% между группами, представлены в таблице 2.

Таблица 2. Побочные эффекты с частотой выше 5% в одной из групп лечения
или разностью между группами лечения более 1%

	Режим на основе амлодипина (n=9639)	Режим на основе атенолола (n = 9618)	Р
Брадикардия	34 (0,4%)	536 (6%)	<0,0001
Боль за грудиной	740 (8%)	849 (9%)	0,0040
Кашель	1859 (19%)	782 (8%)	<0,0001
Диарея	377 (4%)	548 (6%)	<0,0001
Головокружение	1183 (12%)	1555 (16%)	<0,0001
Одышка	599 (6%)	987 (10%)	<0,0001
Экзема	493 (5%)	383 (4%)	0,0002
Эректильная дисфункция	556 (6%)	707 (7%)	<0,0001
Утомляемость	782 (8%)	1556 (16%)	<0,0001
Отеки суставов	1371 (14%)	308 (3%)	<0,0001
Летаргия	202 (2%)	525 (5%)	<0,0001
Периферические отеки	2188 (23%)	588 (6%)	<0,0001
Похолодание конечностей	81 (1%)	579 (6%)	<0,0001
Вертиго	642 (7%)	745 (8%)	0,0039

ОБСУЖДЕНИЕ

Находки исследования ASCOT-BPLA свидетельствуют, что у гипертензивных пациентов со средним риском сердечно-сосудистых событий антигипертензивный режим лечения на основе амлодипина, к которому при необходимости добавляется периндоприл, эффективнее режима на основе атенолола, к которому при необходимости добавляется тиазид, в плане снижения частоты всех типов сердечно-сосудистых событий и смерти от всех причин, а также относительно снижения риска новых случаев диабета. Режим на основе амлодипина не намного эффективнее, чем режим на основе атенолола, относительно снижения риска нефатального ИМ и фатальных осложнений ИБС. Однако данное исследование обладало бы статистической мощностью в том случае, если бы такие события возникли у 1150 пациентов, тогда как реально в результате преждевременного прекращения исследования возникло только 903 таких события на момент последнего наблюдения в динамике. Поэтому для указанной конечной точки исследование не имело достаточной мощности. Однако вторичная конечная точка всех коронарных событий была значительно снижена. Тем не менее со времени планирования дизайна исследования ASCOT рутинной клинической практикой стал более агрессивный подход к инвазивным сосудистым вмешательствам на более ранней клинической стадии ИБС. Поэтому целесообразно было бы рассмотреть первичную конечную точку плюс случаи коронарной реваскуляризации, в отношении которых наблюдалась существенная разность в пользу режима на основе амлодипина.

Снижение среднего АД в данном исследовании оказалось более значительным, нежели наблюдавшееся в большинстве предшествующих исследований антигипертензивной терапии. До включения в исследование большинство пациентов получало гипотензивную терапию, и все же среднее АД у них было достаточно высоким. В обеих группах АД существенно уменьшилось после начала лечения, однако несколько больше данный показатель снизился в группе, получавшей терапию на основе амлодипина. Таким образом, большинство пациентов достигло нынешних целевых уровней АД. Полученные данные свидетельствуют в пользу применения стандартизированных алгоритмов лечения для эффективного снижения АД, кроме случаев противопоказаний или побочных эффектов. Среднее количество препаратов, применявшихся в исследовании ASCOT для достижения целевого уровня АД, составило 2,2. Около 40% пациентов принимали не те препараты, которые назначались нами, а другие антигипертензивные средства, тогда как 8% получали 4 препарата и более. Во время исследования чаще всего использовались комбинации двух препаратов: амлодипин плюс периндоприл и атенолол плюс бендрофлуметиазид (с другими средствами или без таковых).

До недавнего времени самой распространенной комбинацией антигипертензивных средств являлось сочетание бета-блокатора с диуретиком, указанные препараты по отдельности или в комбинации были эффективными в профилактике сердечно-сосудистых событий во многих крупномасштабных исследованиях по оценке влияния на заболеваемость и смертность у гипертензивных пациентов. К тому же результаты современного регрессионного мета-анализа более 30 исследований гипертензии свидетельствуют, что степень абсолютного снижения АД является более важной детерминантой относительных эффектов на общие сердечно-сосудистые события, нежели выбор антигипертензивного средства. Несомненно, что эффективное снижение АД, достигнутое в исследовании ASCOT-BPLA при использовании режима на основе амлодипина, особенно в первый год наблюдения, вероятно, существенно повлияло на разность относительно сердечно-сосудистых последствий. Однако разность в систолическом АД в 2,7 мм рт. ст. (среднее отличие между двумя группами на протяжении всего периода исследования) могла привести к разности частоты коронарных событий между группами до 4–8% и частоты инсультов — 11–14% (на основании анализа предыдущих рандомизированных исследований).

Таким образом, положительные эффекты режима лечения на основе амлодипина, обнаруженные в нашем исследовании, несколько превышают предполагаемые на основании разности в уровнях АД. Другими возможными факторами, обусловившими разность клинических последствий, являлись более высокий индекс массы тела, уровень триглицеридов сыворотки, концентрация креатинина и глюкозы крови натощак у пациентов, получавших режим на основе атенолола.

Существенное снижение смертности от всех причин у пациентов, получавших лечение на основе амлодипина, является неожиданным, поскольку такой эффект был зафиксирован только лишь в одном из исследований гипертензии. В исследовании ASCOT-BPLA значительное влияние на смертность от всех причин наблюдалось в основном за счет снижения сердечно-сосудистой смертности, а менее половины всех смертей наблюдались по сердечно-сосудистым причинам.

Высокая частота новых случаев диабета у пациентов, получавших режим лечения на основе атенолола, соответствует результатам предшествующих исследований.

Результаты исследования ASCOT-BPLA подтверждают, что большинство гипертензивных пациентов нуждаются в лечении как минимум двумя препаратами с целью достижения рекомендуемых целевых уровней АД, а также то, что большинству пациентов удается достичь целевых уровней при условии соблюдения алгоритмов лечения.

Результаты нашего исследования вовсе не обязательно должны касаться всех бета-блокаторов или всех представителей четырех анализируемых групп препаратов. Они могут, например, свидетельствовать о недостатках каких-либо определенных препаратов, таких как атенолол. Однако мы считаем, что в рутинной клинической практике пациентам с гипертензией следует рекомендовать комбинацию антагонист кальция плюс ингибитор АПФ, а не комбинацию бета-блокатор плюс диуретик, за исключением особых обстоятельств.

Можно спорить, что атенолол плюс тиазидный диуретик не представляли собой подходящую комбинацию для сравнения с более современным режимом лечения. Однако бета-блокаторы и диуретики были (и часто еще являются) наиболее распространенной комбинацией антигипертензивных средств, а атенолол и тиазиды являются самыми популярными представителями соответствующих классов. Кроме того, несколько исследований гипертензии засвидетельствовали положительный эффект каждого из упомянутых препаратов, а также их комбинаций относительно профилактики сердечно-сосудистых событий.

Подводя итог, следует отметить, что исследование ASCOT-BPLA засвидетельствовало, что АД можно эффективно снижать у большинства пациентов. Кроме того, преференциальное снижение риска сердечно-сосудистых событий, связанное с антигипертензивным режимом лечения на основе антагониста кальция (амлодипин), к которому при необходимости добавляется периндоприл, особенно при использовании гипотензивных средств наряду с эффективной липидоснижающей терапией, имеет следствием предотвращение большинства сердечно-сосудистых катастроф вследствие гипертензии. Мы надеемся, что наши результаты помогут информировать клиницистов об эффективных путях снижения риска осложнений гипертензии.

Подготовил Владимир Павлюк

• * Препарат зарегистрирован в Украине компанией “Пфайзер” под названием НОРВАСК.