VADEMECUM

КОМБІНАЦІЯ БЛОКАТОРІВ РЕЦЕПТОРІВ АНГІОТЕНЗИНУ ІІ ТА ІНГІБІТОРІВ АНГІОТЕНЗИН-ПЕРЕТВОРЮЮЧОГО ФЕРМЕНТУ В ПОВНІЙ ДОЗІ: СУПЕРЕЧЛИВИЙ ПІДХІД
ЧИ ЗДОРОВИЙ ГЛУЗД?

Скорочений виклад

Ruud M.A. van de Wal, Dirk J. van Veldhuisen, Wiek H. van Gilst, Adriaan A. Voors
Europ. Heart J. 2005; 26: 2361-2367.

Одне з еволюційних завдань формування ренін-ангіотензинової системи (РАС) полягає у захисті організму з метою збереження постійного вмісту солей. Однак протягом останніх кількох десятиліть стало зрозуміло, що активована РАС може також провокувати несприятливі ефекти. Фармакологічна блокада РАС істотно поліпшила прогноз пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями. Інгібітори ангіотензин-перетворюючого ферменту (ІАПФ) і блокатори рецепторів ангіотензину ІІ (БРА) здатні впливати на активність РАС. На перший погляд, меха­нізми дії обидвох груп препаратів здаються подібними, але при ретельнішому дослідженні виявляється ряд відмінностей. Теоретично обидві групи препаратів можуть навіть мати додаткові ефекти. Це теоретичне припущення підтверджено результатами кількох досліджень. Проте є також підстави сумніватися у збереженні такого ж адитивного ефекту при застосуванні ІАПФ у повній дозі. Зокрема, нещодавно опубліковані результати дослідження Val-HeFT вказували на тенденцію до більш відчутного ефекту вальсартану на фоні нижчих доз ІАПФ. Ця знахідка була недостовірною при ретроспективному аналізі. Крім того, у пацієнтів, які отримували низькі дози ІАПФ, захворювання могло бути тяжчим, з більш виразною активацією РАС.

У цій статті обговорюються теоретичні та практичні підстави для призначення БРА на фоні ІАПФ при гіпертензії, (не-)діабетичній нефропатії, інфаркті міокарда і серцевій недостатності.

ІНГІБІТОРИ АПФ

Ангіотензин-перетворюючий фермент, відомий також як кініназа ІІ, існує в організмі людини у вільній формі та у зв’язку з мембранами. Ангіотензин-перетворюючий фермент — один з компонентів складної системи регуляції і контррегуляції (рис. 1). Спочатку вважали, що більшість ефектів ІАПФ можна пояснити зменшенням формування ангіотензину ІІ. Але на початку 1980-х років засвідчено, що ІАПФ не здатні забезпечити повне пригнічення утворення ангіотензину ІІ у пацієнтів з гіпертензією протягом тривалого часу. В одному з досліджень у волонтерів-чоловіків з нормальним рівнем артеріального тиску застосування ІАПФ не могло запобігти підвищенню вмісту ангіотензину ІІ під час навантаження. Цікаво, що інгібітор хімази нафамостат істотно зменшував формування ангіотензину ІІ у тих самих обстежуваних. У багатьох пацієнтів спостерігали також підвищення рівня ангіотензину ІІ і альдостерону. Навіть при призначенні максимальної рекомендованої дози ІАПФ не вдавалося повністю запобігти утворенню ангіотензину ІІ. Є невідомо, чи може подальше підвищення дози ІАПФ забезпечити подальше пригнічення утворення ангіотензину ІІ. Існують експериментальні докази проти цієї гіпотези. Зокрема, в артеріях людини навіть надфізіологічні концентрації ІАПФ не могли запобігти провокованій ангіотензином І вазоконстрикції, тоді як БРА повністю пригнічували таку відповідь. Більше того, майже у половини пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю (ХСН) були виявлені підвищені рівні ангіотензину ІІ, незважаючи на лікування (високими дозами) ІАПФ. Ступінь підвищення рівня ангіотензину ІІ не залежав від дози та тривалості застосування ІАПФ. Очевидно, вказаний феномен міг бути зумовлений не лише неадекватною дозою ІАПФ, а й існуванням альтернативних ензимів, залучених у формуванні ангіо­тензину ІІ, наприклад, хімази людини. Підвищення рівня ангіотензину ІІ, незалежне від пригнічення ангіотензин-перетворюючого ферменту, асоціюється з гіршим прогнозом. Завдяки механізмам зворотного зв’язку всередині РАС високі рівні ангіотензину ІІ характерні також для пацієнтів, які отримують спіронолактон, але прогноз у цьому випадку не погіршується.

img 1

Рис. 1. Складні ефекти ІАПФ на РАС. ANP (ПНУП) — передсердний натрійуретичний пептид; АТ1-7 — рецептор ангіотензину 1-7; В2 — рецептор брадикініну типу 2; CAGE — хімостатин-чутливий ензим, який генерує ангіотензин ІІ; МЕР — металоендопептидаза; NEP — нейтральна ендопептидаза; NO — оксид азоту; PEP — пролілендопептидаза; PgE2 — простагландин Е2; ГМК — гладко­м’язові клітини судин.

Ще один важливий ефект ІАПФ полягає у гальмуванні розпаду брадикініну на неактивні пептиди. Шляхом призначення специфічних антагоністів брадикініну можна (частково) зменшити ефект ІАПФ. Брадикінін індукує вазодилятацію через стимуляцію формування оксиду азоту та метаболітів арахідонової кислоти в судинному ендотелії. Крім того, брадикінін індукує натрійурез через прямий ефект на канальці нирок. Отже, ангіотензин-перетворюючий фермент залучений у регуляцію балансу між вазодилятуючими і натрійуретичними властивостями брадикініну, вазоконстрикторними і солезберігаючими властивостями ангіотензину ІІ. Крім знищення брадикініну, ангіотензин-перетворюючий фермент є також ексклюзивним ферментом, який катаболізує пептид N-acetyl-Ser-Asp-Lys-Pro. В експерименті засвідчено, що високі рівні цього пептиду знижують вміст у серці колагену, що, у свою чергу, дозволяє пояснити наявність антифібротичної дії ІАПФ.

Нарешті, ІАПФ підвищують рівні ангіотензину1-7. Метаболіт ангіотензинів І і ІІ здатний стимулювати синтез і екскрецію вазодилятуючих простагландинів, посилювати метаболічні ефекти брадикініну та збільшувати продукцію оксиду азоту. Клінічне значення двох останніх додаткових ефектів ще не встановлене.

БЛОКАТОРИ РЕЦЕПТОРІВ АНГІОТЕНЗИНУ ІІ

Ангіотензин ІІ є медіатором різноманітних ефектів через вплив на чотири види рецепторів ангіотензину ІІ (АТ1, АТ2, АТ3 і АТ4). Функція АТ3 і АТ4 залишається нез’ясованою, але ці рецептори можуть мати вторинне значення. В організмі людини рецептори АТ2 зникають після закінчення фетальної стадії, але їх експресія збільшується у певних ситуаціях (наприклад, при ішемії міокарда або серцевій недостатності). Загалом стимуляція АТ1 і АТ2 індукує протилежні ефекти. Несприятливі ефекти ангіотензину ІІ звичайно пов’язують з рецепторами АТ1. При селективній блокаді АТ1 наявний у надмірній кількості ангіотензин ІІ стимулює АТ2. Доступні на цей час БРА специфічно блокують АТ1. Імовірно, БРА блокують також вивільнення альдостерону, оскільки медіатором цього процесу є АТ1. Водночас вивільнення альдостерону може також стимулюватися іншими факторами, наприклад, калієм. Нині визнано, що альдостерон є важливим модератором несприятливих ефектів ангіотензину ІІ.

ВІДМІННОСТІ МІЖ ІАПФ І БРА

Найбільш очевидна відмінність між двома групами препаратів полягає у первинній точці дії, що зумовлює певні особливості нейрогуморальної активації. Відповідно у пацієнтів, які отримують ІАПФ, знаходять незначне зниження концентрації ангіотензину ІІ, тоді як при застосуванні БРА концентрація ангіотензину ІІ збільшується.

Відносно високий рівень ангіотензину ІІ у пацієнтів, які отримують БРА, забезпечує переваги, пов’язані з додатковою стимуляцією АТ2. Оскільки при використанні ІАПФ рівні ангіотензину ІІ у плазмі зменшуються, відбувається менша стимуляція АТ2, і в цьому полягає друга відмінність між групами. Третя відмінність полягає у підвищенні рівня ангіотензину1-7 при використанні ІАПФ. Утім, в експериментальній моделі призначення лосартану також супроводжувалось незначним підвищенням рівня ангіотензину1-7, хоча клінічні наслідки цього феномену до кінця не зрозумілі.

Четверта відмінність ІАПФ і БРА — характер їх впливу на катаболізм брадикініну і супутнє підвищення вмісту оксиду азоту. ІАПФ блокують розпад оксиду азоту через прямий пригнічуючий ефект. Справді, деякі дослідження вказують на те, що ефекти ІАПФ значною мірою пов’язані з накопиченням брадикініну. БРА також можуть індукувати підвищення рівнів брадикініну, можливо, через стимуляцію АТ2, хоча важливість цього ефекту для клінічної практики сумнівна.

ПОДВІЙНА БЛОКАДА РАС ПРИ ГІПЕРТЕНЗІЇ

У кількох дослідженнях засвідчено, що антигіпертензивна дія ІАПФ і БРА нагадує вплив інших засобів зниження артеріального тиску. Більше того, стратегія подвійної блокади РАС характеризується більшим антигіпертензивним ефектом, ніж використання монотерапії. Додавання БРА до ІАПФ забезпечує кращий ефект зниження артеріального тиску, ніж збільшення дози ІАПФ удвічі. Можна припустити, що при застосуванні обидвох груп препаратів механізм досягнення ефекту є різним. Існує найбільш важливе питання, чи однаковою є ефективність комбінацій ІАПФ і БРА порівняно з комбінаціями ІАПФ та інших антигіпертензивних засобів, наприклад, діуретиків. Дотепер в жодному дослідженні це питання не вивчали.

Комбінація ІАПФ і БРА виявилася більш ефективною, ніж її окремі компоненти, для лікування пацієнтів з цукровим діабетом і мікроальбумінурією, діабетичною або недіабетичною нефропатією. У пацієнтів з гіпертензією моно­терапія не була такою ж ефективною, як комбінація кандесартану і лізиноприлу, для зменшення альбумінурії. Можна думати, що мікроальбумінурія пов’язана з активацією РАС, але дотепер цей зв’язок не був підтверджений у контрольованих дослідженнях.

Отже, ІАПФ і БРА є ефективними антигіпертензивними засобами в монотерапії. При неускладненій гіпертензії, згідно з настановами Європейського товариства з гіпертензії, доцільно застосовувати комбінацію діуретика з ІАПФ або БРА. Натомість при ускладненій гіпертензії, наприклад, у пацієнтів з цукровим діабетом і мікроальбумінурією, корисною може бути подвійна блокада РАС, яка в багатьох дослідженнях була більш ефективною, ніж її окремі компоненти (табл.).

Таблиця. Показання і докази на користь поєднання ІАПФ і БРА

Показання Доцільність подвійної блокади РАС
Гіпертензія Не є звичайно рекомендованою комбінацією; можливо, при гіпертрофії лівого шлуночка, мікроальбумінурії, цукровому діабеті
Систолічний варіант серцевої недостатності Так, якщо симптоми зберігаються, незважаючи на застосування діуретика, бета-блокатора та ІАПФ (коли РАС залишається активованою, незважаючи на терапію ІАПФ?)
Після інфаркту міокарда Ні
Нефропротекція у пацієнтів з/без цукрового діабету Так

ПОДВІЙНА БЛОКАДА РАС ПІСЛЯ ІНФАРКТУ МІОКАРДА

У дослідженні VALIANT порівнювали ефективність вальсартану, каптоприлу та їх поєднання, які додавали до стандартних засобів лікування протягом 10 днів після гострого інфаркту міокарда, ускладненого серцевою недостатністю. Кількість випадків смерті та комбінована кінцева точка істотно не відрізнялись у кожній з груп, хоча достовірно більше пацієнтів були госпіталізовані у групі комбінованої терапії порівняно з групою каптоприлу. Отже, у цієї категорії пацієнтів не був доведений сприятливий ефект комбінованої терапії. Найбільш імовірне пояснення полягає у зростанні вмісту ангіотензину ІІ при тривалому застосуванні ІАПФ. З огляду на це після інфаркту міокарда, під час ранньої фази ремоделювання серця ІАПФ могли адекватно пригнічувати активність РАС. Крім того, несприятливі гіпотензивні ефекти комбінованої терапії могли протидіяти потенційним сприятливим ефектам. Отже, гострий інфаркт міокарда, ускладнений дисфункцією лівого шлуночка, не є показанням для поєднання ІАПФ і БРА. Але ситуація може змінитись, якщо стан цих пацієнтів погіршується, аж до виникнення ХСН.

ПОДВІЙНА БЛОКАДА РАС ПРИ СИСТОЛІЧНІЙ СЕРЦЕВІЙ НЕДОСТАТНОСТІ

Систолічна серцева недостатність супроводжується активацією РАС. Підвищення рівнів реніну, ангіотензину ІІ і альдостерону асоціюється з активацією симпатичної нервової системи та підвищенням рівнів у крові мозкового натрійуретичного пептиду (МНУП) і вазопресину. Незважаючи на застосування сучасних засобів терапії (діуретик, бета-блокатор і ІАПФ), захворюваність і смерт­ність у хворих із серцевою недостатністю залишаються високими. Підвищення концентрації ангіотензину ІІ, яке зберігається, незважаючи на застосування ІАПФ, асоціюється з несприятливим прогнозом виживання хворих з ХСН. Теоретично комбінація ІАПФ і БРА забезпечує більш повне пригнічення РАС, зберігаючи водночас позитивні ефекти потенціації брадикініну. Очевидно, це не справджується у всіх пацієнтів. Можна припускати, що найбільшу користь більш повне пригнічення РАС з допомогою комбінованої терапії може дати у пацієнтів з активованою РАС, незважаючи на повну дозу ІАПФ.

Дослідження Val-HeFT i CHARM засвідчили, що поєднання ІАПФ і БРА (відповідно вальсартану і кандесартану) дозволяє досягнути ефекту синергізму, зменшуючи сумарну кількість випадків смерті і госпіталізації. Нещодавно здійснений ретроспективний аналіз дослідження Val-HeFT свідчив про більш відчутний ефект комбінованої терапії в пацієнтів із фракцією викиду лівого шлуночка < 30%. Напевно, комбінована терапія більш ефективна при тяжкій ХСН, із значною акти­вацією РАС. Дослідження Val-HeFT і ATLAS свідчили, що відмінність ефективності при порівнянні проміжних і високих доз ІАПФ є дуже незначною. У нещодавно здійсненому дослідженні підвищення рівнів ангіотензину ІІ у пацієнтів з ХСН не залежало від дози, типу та тривалості застосування ІАПФ.

ПОДВІЙНА БЛОКАДА РАС У ПОЄДНАННІ З БЕТА-БЛОКАДОЮ

Бета-блокатори є сильними інгібіторами реніну. Дослідження ELITE II дозволило припустити, що комбінація бета-блокатора та ІАПФ є ліпшою для пацієнтів з ХСН, ніж поєднання бета-блокатора і БРА. Очевидно, це можна пояснити залишковим формуванням ангіотензину ІІ, незважаючи на застосування ІАПФ. Натомість цього не станеться при прямій блокаді АТ1. Крім того, включаються механізми позитивного зворотного зв’язку, які ведуть до збільшення активності реніну. Отже, з фармакологічної точки зору застосування ІАПФ разом з бета-блокатором є більш доцільним, ніж комбінації БРА і бета-блокатора. Утім, цю гіпотезу не перевіряли в рандомізованому клінічному дослідженні. Існувало також певне занепокоєння щодо застосування “потрійної терапії”, тобто одночасного застосування ІАПФ, бета-блокаторів і БРА у пацієнтів з ХСН. Аналіз підгруп дослідження Val-HeFT свідчив про збільшення смертності у групі пацієнтів, які отримували “потрійну терапію”, порівняно з тими, яких лікували ІАПФ і бета-блокатором. Проте дослідження CHARM i VALIANT чітко засвідчили, що “потрійна терапія” не зумовлює жодного додаткового ризику.

КОНЦЕПТУАЛЬНА ОСНОВА ДЛЯ КОМБІНОВАНОГО ЗАСТОСУВАННЯ ІАПФ І БРА

У попередніх підрозділах зроблено висновок, що комбінація ІАПФ і БРА не є засобом першого вибору у всіх пацієнтів з гіпертензією, серцевою недостатністю або інфарктом міокарда. Однак за певних обставин відбувається прогресивна активація РАС. У невеликої частини пацієнтів з гіпертензією (наприклад, підгрупи з цукровим діабетом і нирковою дисфункцією) наявний ризик надмірного підвищення активності РАС. У пацієнтів, які перенесли інфаркт міокарда, активність РАС залишається високою у випадку формування дисфункції лівого шлуночка. У більшості пацієнтів з ХСН рівень маркерів активності РАС підвищується у міру прогресування захворювання. У цих підгрупах пацієнтів подвійна блокада РАС може бути особливо корисною, тоді як в інших підгрупах перевагу віддають більш традиційним шляхам терапії (рис. 2).

img 2

Рис. 2. Активність РАС при серцево-судинних захворюваннях змінюється з часом, залежить від тяжкості стану і супутньої патології. При неускладненій гіпертензії активність РАС є достатньо стабільною (А), але при поєднанні гіпертензії з дисфункцією нирок, цукровим діабетом або мікроальбумінурією активність РАС може підвищитись. Невдовзі після інфаркту міокарда активність РАС досягає піку, а потім повертається до вихідного рівня. Проте в разі виникнення прогресуючої дисфункції лівого шлуночка після інфаркту міокарда активність РАС залишається високою (В). Цей стан може прогресувати до ХСН. Справді, у більшості пацієнтів з ХСН виявляють підвищення параметрів РАС (С). Чим більшою є активність РАС, тим більшого ефекту можна очікувати від подвійної блокади РАС.

БЕЗПЕКА І РИЗИК

У кількох великих дослідженнях сумісне застосування ІАПФ і БРА асоціювалося з більш частим припиненням прийому досліджуваних препаратів. У цих дослідженнях приблизно один з чотирьох пацієнтів припиняв лікування переважно через гіпотензію, гіперкаліємію і дисфункцію нирок. Якщо пацієнт отримує ІАПФ і БРА, лікуючий лікар повинен знати про ці побічні ефекти, і необхідне ретельне моніторування.

Оскільки подвійна блокада РАС є відносно новою концепцією, кілька питань залишаються нез’ясованими. Тривалість дії різних ІАПФ і БРА може вплинути на ефект різних комбінацій. Більше того, ефект комбінації може залежати від послідовності та часу прийому обидвох препаратів. Нарешті, для забезпечення захисту органів може бути потрібна більш повна блокада РАС і, відповідно, застосування вищої дози препарату або коротшого інтервалу дозування, тоді як для лікування гіпертензії достатньо застосувати нижчі дози.

Крім підтримання рівнів солі та рідини в організмі, безперечно, РАС має більше фізіологічних наслідків, причому нині навіть не всі вони встановлені. Повна блокада РАС може спричинити побічні ефекти, які стануть очевидними лише після більш тривалого проміжку часу порівняно з тривалістю наукового дослідження. Ці невідомі потенційні побічні ефекти зумовлюють необхідність обережного підходу, особливо при застосуванні потрійної блокади РАС.

ВИСНОВКИ

Передусім ІАПФ і БРА мають фундаментально відмінні механізми дії. ІАПФ спочатку зменшують формування ангіотензину ІІ, але його рівні знову підвищуються з часом, можливо, через альтернативні (не-АПФ-залежні) механізми. Стійкість ефекту ІАПФ, незважаючи на підвищення рівнів ангіотензину ІІ, можна пояснити кількома іншими механізмами дії ІАПФ, такими як зменшення розпаду брадикініну. БРА ефективніше пригнічують ефекти, медіатором яких є ангіотензин ІІ, але мають менш виразні ефекти, пов’язані з брадикініном. Сприятливі ефекти комбінованої терапії засвідчено при гіпертензії, (не-)діабетичній нефро­патії і ХСН. Деякі дослідження вказували на те, що ефекти ІАПФ були менш виразні при застосуванні повної дози ІАПФ. Натомість існують різноманітні докази того, що ангіотензин-перетворюючий фермент не є лімітуючим кроком каскаду РАС, а підвищення рівня ангіотензину ІІ більшою мірою залежить від активації РАС, а не від дози ІАПФ. З огляду на це комбінована терапія є більш ефективною при станах, що супроводжуються значною активацією РАС. З клінічної точки зору комбінована терапія не є неправильним вибором при неускладненій гіпертензії, при якій перевагу віддають іншим комбінаціям. У пацієнтів з гострим інфарктом міокарда, ускладненим серцевою недостатністю, комбінованій терапії не віддають перевагу. Натомість вона є доцільною в пацієнтів з хронічною активацією РАС, наприклад, з нирковим захворюванням і (тяжкою) ХСН.

Підготував Олег Жарінов