Кожные проявления онкологических заболеваний

Сокращенное изложение

Federman D.G., Brescia G. et al.
Postgrad Med 2004;115(1) (online article)

Кожа является уникальной структурой, которая дает много ценной информации о различных состояниях внутренних органов. Вовлечение в процесс кожи может предупреждать врача о наличии онкозаболеваний внутренних органов, а также о коллагенозах, генетической и метаболической патологии или инфекционных процессах. Несмотря на то, что различные проявления онкозаболеваний (табл. 1) описаны в литературе, все же многие из них в клинической практике встречаются крайне редко.

Таблица 1. Кожные проявления онкозаболеваний внутренних органов

Дерматомиозит Гангренозная пиодермия (рyoderma gangrenosum) Поздняя кожная порфирия Acanthosis nigricans (черный акантоз) Синдром Свита (Sweet) Синдром Пойтц-Егерса (Peutz-Jeghers) Синдром Труссо (Trousseau) (мигрирующий поверхностный тромбофлебит) Болезнь Педжета молочной железы Болезнь Педжета с локализацией за пределами молочной железы Признак Лесера-Трело (Leser-Trélat) (сыпной себорейный кератоз) Гипертрихоз пушковый (hypertrychosis lanuginosa) Синдром Ковдена (Cawden) Некролитическая мигрирующая эритема (синдром глюкагономы) Амилоидоз Синдром Гарднера Синдром Моа-Торре (Muir-Torre) Ползучая фигурная эритема (еrythema gyratum repens)

Кожные метастазы

По данным исследований аутопсий частота кожных метастазов у пациентов с онкозаболеваниями внутренних органов составляет 2–4%. Кожные метастазы чаще всего наблюдаются после 40 лет, но могут манифестироваться и в любом возрасте. Клинически они проявляются в виде твердых подкожных либо внутрикожных узелков, кожа над которыми обычного цвета либо имеет красный или голубой оттенок (рис. 1). Несмотря на то, что такие опухоли чаще всего локализируются на передней поверхности тела, часто возможно вовлечение и других зон кожи.

Возможны случаи атипичных проявлений, требующие дальнейшего обследования. Метастическая болезнь кожи головы может стать причиной локальной алопеции, часто с появлением узелков, известных под названием неопластическая алопеция (alopecia neoplastica) (рис. 2). Узелки в зоне пупка (периумбиликальные узелки), известные как “узелки сестры Мери-Джозеф” (названные в честь ассистентки д-ра Вильяма Мейо, впервые оценившей их значение), могут быть связаны с раком желудка, однако они также могут появляться и при раке толстой кишки, яичников или поджелудочной железы, а также и при других типах онкозаболеваний. У некоторых пациентов с раком молочной железы может появляться carcinoma en cuirasse (дословно — рак в панцире) (рис. 3), которая классически проявляется как кожистая, твердая инфильтрированная бляшка, сформированная вследствие фиброза дермы и подкожной ткани в области грудной клетки вследствие лимфогенного распространения опухолевых клеток в данную зону. Дыхание пациента затруднено вследствие фиброза стенки грудной клетки. Прогноз пациента с каким-либо типом кожных метастазов в целом неблагоприятный.

Дерматомиозит

Дерматомиозит является редчайшей воспалительной миопатией с характерными кожными проявлениями. Данную патологию, а также ассоциированный патологический полимиозит впервые описал Вагнер в 1863 году. Такого рода состояния впоследствии были охарактеризованы в 1975 году Боган и Питер, которые предложили 5 диагностических критериев:

1) симметричная проксимальная мышечная слабость;

2) воспалительная миопатия, подтвержденная биопсией мышц;

3) повышение концентрации мышечных ферментов в сыворотке крови;

4) электромиографические доказательства миопатии;

5) типичные кожные проявления дерматомиозита.

Если у больных присутствуют 4 критерия, это означает несомненное наличие дерматомиозита; если имеются 3 критерия, это свидетельствует о том, что у пациента наверняка присутствует дерматомиозит, если же только 2 критерия, то, вероятно, данная патология имеет место. Наличие характерных изменений кожи при дерматомиозите требует прицельной диагностики данного заболевания.

У пациентов с дерматомиозитом или полимиозитом может быть слабость проксимальных мышц, нарушающая способность выполнять такие действия, как вставание с кресла, подъем по ступенькам, причесывание. Может быть повышена сывороточная концентрация мышечных ферментов, креатинфосфокиназы, альдолазы и аспартатаминотрансаминазы.

Кожные проявления помогают отличить дерматомиозит от полимиозита. У пациентов с дерматомиозитом присутствует патогномоничный признак — папулы Готтрона (фиолетовые папулы, как правило, появляющиеся над дорзальными поверхностями метакарпофаланговых или межфаланговых суставов, но также могут быть и под коленями или локтями) (рис. 4). У пациентов также может быть заметной симметричная фиолетовая макулярная эритема, индурация которой иногда отмечается при прогрессировании болезни. К другим кожным проявлениям относится гелиотропная сыпь (багряная отечная сыпь вокруг век), периунгулярная телеангиэктазия, фотосенсибилизация и пойкилодермия, особенно на плечах, предплечьях и верхней части туловища. У пациентов с амиотрофическим дерматомиозитом, одной из форм заболевания, имеют место классические кожные проявления без видимого вовлечения мышц.

Гистопатологическое исследование пораженной кожи свидетельствует об изменениях, подобных таковым при кожной форме красной волчанки: периваскулярные лимфоцитарные инфильтраты, отек дермы с накоплением муцина, гиперкератоз, вакуолизация базальных кератиноцитов и эпидермальная атрофия. Данные биопсии мышц при дерматомиозите свидетельствуют о периваскулярном и перифасцикулярном воспалении, а также об ишемии и атрофии.

Пациенты с дерматомиозитом относятся к группе риска по возникновению опухолей внутренних органов; по данными различных исследований, частота онкозаболеваний при дерматомиозите достигает от 3 до 60%. К сожалению, исследования частоты онкозаболеваний несовершенны вследствие небольшого количества лиц, отсутствия подтверждения болезни и предвзятости относительно углубленного обследования при раке. Большое популяционное исследование, проведенное в Швеции с использованием данных национального регистра рака, засвидетельствовало, что относительный риск онкозаболеваний при дерматомиозите составляет 2,4 для мужчин и 3,4 для женщин. Относительный риск возрастает до 4,4 для мужчин и 4,8 для женщин, если учитывать 5-летний период после диагностики дерматомиозита. Хотя временные соотношения между диагнозом дерматомиозита и рака могут отличаться, эти две патологии часто обнаруживаются с промежутком примерно в 2 года. Дерматомиозит может предшествовать диагнозу опухоли, возникать одновременно с ним либо появляться после него.

Некоторые исследования наводят на мысль о более высокой по сравнению с ожидаемой частоте рака яичников, легких, желудка и молочной железы у пациентов с дерматомиозитом. Однако по данным других исследований такие типы опухолей характеризуются тенденцией к подобному возрастанию в общей популяции. Пациентов с недавно установленным диагнозом дерматомиозита следует тщательно обследовать и выполнить рутинные лабораторные анализы, обязательно — анализ мочи и печеночные пробы, рентгенографию грудной клетки и скрининговые онкологические исследования соответственно возрасту (то есть сигмоидоскопию, анализ кала на скрытую кровь, простато-специфический антигеновый тест, маммографию, цитологическое исследование шейки матки, обследование тазовых органов). Следует обдумать целесообразность компьютерной томографии грудной клетки, живота и таза. Очень важен тщательный анамнез. Дополнительные исследования назначаются в зависимости от выявленной патологии.

Гангренозная пиодермия (рyoderma gangrenosum)

Гангренозная пиодермия представляет собой болезненное язвенное заболевание кожи, которое часто связано с системными заболеваниями, включая опухоли. Часто она быстро прогрессирует, начинаясь с болезненного эритематозного узелка или геморрагической пустулы с последующим некрозом подлежащих тканей и распространением в дерму. Края элемента, как правило, неровные и нечеткие, элемент окружен эритематозным венчиком (рис. 5). Язва может быть большой и болезненной, с аморфными краями и сателлитными поражениями. К другим характерным особенностям гангренозной пиодермии относится склонность к поражению ног (хотя может поражаться и какая-либо другая область) и патэргия (то есть тенденция к появлению новых элементов после незначительной травмы).

Диагноз гангренозной пиодермии базируется на ее клинических проявлениях. Могут помочь результаты биопсии кожи. Однако биопсия может быть более информативной для исключения других язвенных заболеваний кожи, таких как бактериальные, микобактериальные или грибковые инфекции, васкулиты, сосудистая недостаточность, сифилис и криоглобулинемия. Гистопатологическими проявлениями гангренозной пиодермии являются нейтрофильная инфильтрация, геморрагии и эпидермальный некроз.

Считается, что приблизительно 25–50% случаев гангренозной пиодермии являются идиопатическими, а остальные относятся к проявлениям системных заболеваний. Хотя данная патология скорее всего связана с неонкологическими заболеваниями, такими как язвенный колит, болезнь Крона или артриты, все же гангренозная пиодермия наблюдается у пациентов с гематологическими заболеваниями (как правило, миелоидной лейкемией, миелодиспластическими синдромами и множественной миеломой). Если такая патология кожи ассоциируется с гематологическими нарушениями, то она проявляется атипичным буллезным вариантом, который часто поражает лицо и руки. Помимо тщательного анамнеза и физикального обследования, для исключения других системных заболеваний, ассоциирующихся с гангренозной пиодермией, врачи должны назначить полный общий анализ крови с формулой и электрофорез белков сыворотки и мочи.

Твердая кожная порфирия (porphyria cutanea tarda)

Твердая кожная порфирия представляет собой наиболее частый вид порфирии. У таких пациентов наблюдается истончение и ломкость кожи, а также часто у них присутствуют водянистые пузыри или эрозии (как правило, в зонах, открытых для солнечных лучей, — руки и лицо) (рис. 6). Кроме того, у пациентов может быть гипертрихоз (наиболее выражен вблизи наружного угла глаз у мужчин и на лице у женщин), участки гиперпигментации, изменения, напоминающие склеродермию, а также мелкие эпидермальные белые или желтые папулы, называющиеся милии (milium). Поскольку у таких пациентов имеет место патология системы декарбоксилирования уропорфириногена, то диагноз тв¸рдой кожной порфирии можно подтвердить обнаружением повышенной концентрации уропорфиринов и копропорфиринов.

Хотя тв¸рдая кожная порфирия может передаваться по аутосомно-доминантному типу, большинство случаев являются спорадическими и приобретенными. Патология связана с гепатитом С, ВИЧ-инфекцией, алкоголизмом, избыточным содержанием железа и гемохроматозом, приемом эстрогенов, экспозицией к определенным фунгицидам и другим токсинам. Твердая кожная порфирия также связана с онкозаболеваниями, особенно с гепатоцеллюлярной карциномой, выявляемой у 7% пациентов с таким типом порфирии. По данным одного из исследований, гепатоцеллюлярная карцинома является причиной смерти 10% пациентов с поздней кожной порфирией. Исследование печени с определением уровня аминотрансфераз и щелочной фосфатазы необходимо назначать всем пациентам с приобретенной формой порфирии.

Acanthosis nigricans (черный акантоз)

Данная патология признана кожным паранеопластическим синдромом с конца ХVIII века, когда Политцер и Яновский независимо друг от друга описали ее в International Atlas of Rare Skin Diseases. Основными признаками аcanthosis nigricans являются утолщение кожи и гиперпигментация, как правило, в патологический процесс вовлекаются подмышечные ямки, шея, пах, локтевые и подколенные ямки, а также пупок. Элементы поражения имеют бархатистую текстуру, как правило, коричневого цвета, однако могут быть представлены различными цветами, от желтого до черного (рис. 7). На поверхности кожи и слизистых часто наблюдается папилломатоз. Может также присутствовать ладонная и подошвенная кератодермия с выделяющимися кожными линиями, известная как пахидерматоглифия.

Гистологическими признаками аcanthosis nigricans являются гиперкератоз, папилломатоз и чередующиеся участки акантоза и атрофии. При биопсии слизистых обнаруживается более выраженный папилломатоз и незначительный гиперкератоз. Число меланоцитов может быть повышенным либо нормальным.

Acanthosis nigricans (черный акантоз) связан со многими специфическими системными нарушениями, которые характеризуются инсулиновой резистентностью, такими как диабет 2 типа и ожирение. Он также может наблюдаться как врожденный синдром. Acanthosis nigricans является признаком рака практически в 20% случаев. Однако такие опухоли, как правило, высокозлокачественные, интенсивно метастазируют и часто приводят к быстрой смерти. Курц и соавт. выяснили, что около 90% ассоциированных опухолей были представлены аденокарциномами, а свыше 60% находились в желудке. Исследования упомянутых авторов также засвидетельствовали, что приблизительно 60% случаев аcanthosis nigricans развиваются параллельно с онкозаболеванием, хотя данная патология может обнаруживаться после постановки диагноза онкопатологии или за 15 лет до него.

Важно дифференцировать аcanthosis nigricans, связанный с опухолью, от аcanthosis nigricans, связанного с доброкачественными заболеваниями или сопутствующим раком. При злокачественной форме кожные поражения активируются опухолью и часто регрессируют после хирургического удаления опухоли либо соответствующей противоопухолевой терапии. Пациенты со злокачественной формой аcanthosis nigricans преимущественно среднего возраста, без избыточного веса, а кожные проявления у них возникают внезапно. У таких пациентов наблюдается более интенсивное вовлечение в процесс слизистых оболочек, ладоней и подошв, а общие проявления тяжелее при злокачественной форме. Если последняя подозревается в случае, когда не известно, есть опухоль или нет, то следует прикладывать все усилия для диагностики. Кроме специфического для определенного возраста обследования на онкозаболевание, необходимо больше внимания уделить поиску возможной аденокарциномы.

Синдром Свита (Sweet)

Синдром Свита, либо острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, впервые описал Роберт Свит в 1964 году в обзоре восьми пациентов с лихорадкой, лейкоцитозом и болезненными эритематозными бляшками. С тех пор описаны сотни случаев синдрома Свита, часто с различными кожными проявлениями. Для облегчения выявления случаев настоящего синдрома Свита и дифференциации их от других дерматологических заболеваний в 1986 году Су и Лью предложили несколько диагностических критериев, которые впоследствии были модифицированы в 1989 году фон дер Драйш и сотр. (табл. 2).

Таблица 2. Критерии диагностики синдрома Свита *

Большие Внезапное появление чувствительных или болезненных эритематозных или фиолетовых бляшек либо узелков Преимущественно нейтрофильная инфильтрация дермы без лейкоцитокластического васкулита

Малые Предшествующая лихорадка или инфекция Сопутствующие лихорадка, артралгия, конъюнктивит либо злокачественная опухоль Лейкоцитоз, повышение СОЭ Хорошая реакция на системные кортикостероиды, однако не на антибиотики

* Для постановки диагноза необходим один большой критерий и по меньшей мере, два малых.

Характерными кожными проявлениями синдрома Свита являются чувствительные эритематозные или фиолетовые бляшки либо узелки (рис. 8). Однако элементы могут быть папулезными, пустулезными, везикулезными, буллезными или же язвенными. Чаще всего в процесс вовлекаются лицо, шея и конечности; начало заболевания внезапное. Как правило, присутствуют системные признаки и симптомы, такие как лихорадка, миальгии, артралгии и поражение глаз. Возможны также легочные инфильтраты и реже поражение почек. Нейтрофильный лейкоцитоз и повышенная СОЭ часто встречаются при синдроме Свита. Характерными гистологическими признаками данного синдрома являются диффузные нейтрофильные инфильтраты в дерме без лейкоцитокластического васкулита. Другие воспалительные клетки могут присутствовать в меньшем количестве, также наблюдается отек дермы различной степени.

Взаимосвязь между синдромом Свита и онкозаболеваниями точно известна: сообщаемая частота составляет 20–50%. В двух больших обзорах случаев с 1955 по 1993 гг. Коген и сотр. указывают на частоту онкозаболеваний при данном синдроме около 20%. Гематологические заболевания составляют приблизительно 87% всех таких опухолей; чаще всего наблюдается острая миелогенная лейкемия, затем лимфома, миелопролиферативные заболевания и миелодиспластические синдромы. Большинство солидных опухолей происходили из органов мочеполовой системы, хотя анализ ограничивался небольшим числом лиц с синдромом Свита и солидными опухолями в упомянутых обзорах.

Клинические характеристики синдрома Свита, связанного с онкозаболеваниями, могут существенно отличаться от идиопатических форм. При злокачественной форме кожные проявления более выражены и чаще всего наблюдается поражение туловища и ног. Также у пациентов с онкозаболеваниями более вероятно вовлечение слизистых и некожные проявления. Однако у них реже развивается нейтрофилия, но чаще присутствуют признаки патологии тромбоцитов и анемия.

Пероральные кортикостероиды и противовоспалительные или нестероидные препараты являются основными в лечении данного синдрома. Уменьшение системных и кожных проявлений начинается через несколько дней после начала лечения, а полное исчезновение симптомов — через несколько недель. Идиопатические и злокачественные формы синдрома Свита одинаково хорошо реагируют на кортикостероиды. Однако у пациентов с опухолями часто наблюдается рецидивирование.

Следует учесть вероятность наличия опухоли у любого пациента с синдромом Свита. Рутинное обследование должно включать тщательный анамнез и физикальное обследование, полный общий анализ крови с формулой, биохимический анализ крови, общий анализ мочи, рентгенографию грудной клетки и соответствующие возрасту скрининговые исследования на рак. Более тщательное обследование может потребоваться пациентам с тяжелыми или атипичными клиническими проявлениями либо с анемией или цитопенией в анализе крови.

Выводы

О механизмах, посредством которых происходит вовлечение кожи в опухолевый процесс, известно мало. Тем не менее информированность и способность распознавать кожные признаки рака позволяет медикам диагностировать опухоли внутренних органов. У некоторых пациентов, например, при кожных метастазах, описанные проявления возникают поздно и в таких случаях прогноз неблагоприятный. Однако у многих пациентов паранеопластическое поражение кожи может предшествовать выявлению рака и может предупредить врача о необходимости тщательного обследования. Можно надеяться, что информированность о таких случаях повлечет за собой более раннюю диагностику опухоли и улучшение выживаемости для многих пациентов.

Сокращенное изложение Федора Юрочко