МЕДИЦИНА, ЯКА БАЗУЄТЬСЯ НА ДОКАЗАХ

Значення тканинного
ангіотензин-переТворюючого ферменту: підтвердження механістичними даними
і даними клінічних досліджень*

Скорочений виклад

V. J. Dzau, K. Bernstein, D. Celermajer et al.
Am J Cardiol 2001;88(suppl):1L-20L


* Закінчення. Початок у попередньому числі журналу.


Ефект інгібіторів АПФ на ІМ і коронарні події. Інгібітори АПФ можуть також мати потенціал запобігати серйозним гострим ішемічним подіям, можливо, через механізм, який є незалежним від їх здатності знижувати артеріальний тиск. У дослідженнях SOLVD і SAVE відзначено, що на доповнення до зниження смертності і госпіталізацій з приводу серцевої недостатності інгібітори АПФ можуть також запобігати серйозним гострим ішемічним подіям, коли їх призначати тривалий час пацієнтам з низькою фракцією викиду лівого шлуночка. Зниження частоти серйозних гострих ішемічних подій у цих дослідженнях не можна було чітко пояснити гострими гемодинамічними ефектами цих препаратів. Крім того, зниження було більш вираженим, ніж можна було очікувати, базуючись на досягнутому зниженні артеріального тиску в цих дослідженнях. Таким чином, можна припустити, що саме прямий тканинний ефект інгібіторів АПФ є відповідальним за зниження ІМ і нестабільних коронарних синдромів. Якщо вийти за межі цього добре відомого ефекту класу, то ті інгібітори АПФ, які мають високу афінність до тканинного АПФ, можуть бути особливо корисними в пацієнтів, які не характеризуються явною активацією ренін-ангіотензинової системи. З цього погляду були продемонстровані такі тканинні ефекти інгібіторів АПФ як в експериментальних моделях, так і в дослідженнях на людях: (1) відновлення ендотеліальної функції; (2) антипроліферативний і антиміграторний ефекти на гладком’язові клітини, нейтрофіли і моноядерні лімфоцити; (3) зниження оксидативного стресу; (4) посилення ендогенного фібринолізу; (5) антитромбоцитарні ефекти і (6) у тварин виявлено антиатерогенні ефекти і здатність стабілізувати бляшку.

Ефекти інгібування АПФ у пацієнтів високого ризику з ІХС і збереженою функцією лівого шлуночка. У дослідження QUIET (The Quinapril Ischemic Event Trial) включили більш як 1750 пацієнтів з ІХС, які, проте, мали нормальні рівні артеріального тиску і не мали гіперліпідемії. Пацієнтів рандомізували на прийом квінаприлу 20 мг/день або плацебо на термін 3 роки. Пацієнти, що отримували квінаприл, мали на 13% менше серйозних судинних подій, проте це не досягло статистичної значущості. Однак апостеріорний аналіз встановив, що пацієнти з рівнем Х-ЛПНГ, який перевищував середній у популяції (3,4 ммоль/л), мали статистично значуще сповільнення прогресування ІХС.

Терапевтичне значення інгібування тканинного АПФ було усвідомлене після публікації результатів дослідження HOPE. У цьому дослідженні рандомізували 9541 пацієнта високого ризику, які мали вік понад 55 років, наявність судинного захворювання або діабету плюс принаймні один додатковий серцево-судинний фактор ризику, не мали відомої серцевої недостатності чи низької фракції викиду лівого шлуночка, на лікування інгібітором АПФ раміприлом з високою афінністю до тканинного АПФ або вітаміну Е 400 МО або плацебо. Середня тривалість лікування становила 4,5 року, первинною кінцевою точкою дослідження була сукупна точка ІМ, інсульту чи смерті внаслідок серцево-судинних причин. Крім того, у дослідженні HOPE оцінювали ефекти раміприлу на кожен з компонентів первинної кінцевої точки, а саме ІМ, інсульт і серцево-судинну смерть, а також на загальну смертність; у дослідженні також оцінювали ефект терапії на розвиток серцевої недостатності, необхідність виконання процедур реваскуляризації і пов’язані з діабетом ускладнення.

Дослідження задокументувало статистично високозначуще зниження на 22% сукупної кінцевої точки. Лікування раміприлом також знизило частоту смерті від серцево-судинних причин на 25%, ризик ІМ на 20% і високозначуще зниження ризику інсульту на 31%. Ризик смерті від усіх причин також був суттєво знижений на 16%. Крім того, дослідження продемонструвало зниження ризику виникнення серцевої недостатності, виконання процедур реваскуляризації, а також мікро- і макросудинних ускладнень діабету. Варто відзначити, що частота діагностики нових випадків діабету була знижена на 31%.

Драматичне зниження серйозних серцево-судинних подій у дослідженні HOPE було досягнуто при лише помірному зниженні артеріального тиску в популяції пацієнтів, які вже отримували лікування різноманітними антигіпертензивними медикаментами, а більшість пацієнтів не мали анамнезу гіпертензії. Таким чином, середнє зниження систолічного артеріального тиску було лише 3,3 мм рт. ст. і діастолічного — 2 мм рт. ст.

Таке помірне зниження артеріального тиску, очевидно, не може пояснити суттєвого впливу терапії на серцево-судинні кінцеві точки. Крім того, подібний позитивний вплив відзначили в пацієнтів з різними рівнями вихідного систолічного і діастолічного артеріального тиску, а також тиску протягом дослідження. Ці знахідки дають змогу припустити, що раміприл має позитивний вплив, що виходить за межі самого лише зниження артеріального тиску і потенційно може бути пов’язаним з прямими ефектами препарату на тканинний АПФ. Важливо також відзначити, що позитивний ефект лікування раміприлом на сукупну кінцеву точку спостерігався в усіх наперед визначених підгрупах пацієнтів. Хоча відносний ризик зниження серед підгруп був зіставимий, проте найбільша абсолютна користь була виявлена в пацієнтів з найвищим вихідним ризиком. Позитивні ефекти раміприлу спостерігали в пацієнтів, які вже приймали різноманітні ефективні засоби, включаючи аспірин, бета-блокатори і ліпідознижуючі середники, тобто це свідчить про те, що інгібування АПФ пропонує додатковий підхід до запобігання атеротромботичним ускладненням. Результати цього епохального дослідження підтримують застосування інгібіторів АПФ у широкого спектра пацієнтів з високим ризиком виникнення серцево-судинних ускладнень, незалежно від фракції викиду лівого шлуночка і того, чи мають пацієнти клінічні прояви серцевої недостатності. Тому всіх пацієнтів з анамнезом судинного захворювання, яке уражує коронарне, цереброваскулярне чи периферичне судинне дерево, а також пацієнтів з діабетом і додатковими факторами слід повинні розглядати як кандидатів на довготривале лікування інгібітором АПФ. Серед цих пацієнтів найвищої користі можна очікувати в осіб з найвищим вихідним ризиком виникнення серцево-судинних ускладнень.

Чіткі позитивні ефекти, продемонстровані в дослідженні HOPE у пацієнтів, які переважно не мали активованої ренін-ангіотензинової системи, однотипність позитивних ефектів серед різних підгруп, а також величина лікувального ефекту, набагато більша, ніж можна було очікувати на підставі виявленого зниження артеріального тиску, — свідчать про те, що результати можна пояснити інгібуванням опосередкованих через тканинний АПФ процесів, що пов’язані з атеросклеротичними та ішемічними ускладненнями. Ці знахідки конкордантні з результатами численних лабораторних і клінічних досліджень, таких як дослідження TREND (the Trial on Reversing Endothelial Dysfunction), BANFF (the Brachial Artery Normalization of Forearm Function), HEART (the Healing and Early Afterload Reducing Therapy) і QUO VADIS (the effects of Quinapril on Vascular Ace and Determinants of Ischemia), і підтримують застосування інгібіторів АПФ, які ефективно інгібують тканинний АПФ у широкого спектра пацієнтів.

Ефект терапії інгібіторами АПФ на серцево-судинні наслідки у пацієнтів без серцевої недостатності і зі збереженою систолічною функцію лівого шлуночка також оцінюється у великій кількості триваючих клінічних досліджень.

Механістичні дослідження з позитивними результатами. Механістичні дослідження, в яких застосовували ангіографічні виміри, дали велику кількість доказів того, що ендотеліальна дисфункція може змінюватись або поліпшуватись при застосуванні різних інгібіторів АПФ, і того, що можуть бути відмінності в ефектах між цими препаратами. Стосовно тканинного АПФ і його зв’язку з ішемічною хворобою серця найбільш інтригуючими механістичними дослідженнями були TREND, BANFF, HEART і QUO VADIS.

Дослідження TREND було першим дослідженням, яке засвідчило поліпшення ендотеліальної функції в пацієнтів з ІХС, які мали нормальний артеріальний тиск і не мали вираженої гіперліпідемії чи ознак серцевої недостатності. Загалом 105 пацієнтів рандомізували на прийом квінаприлу в дозі 40 мг/день або плацебо, за ними спостерігали 6 місяців. Із застосуванням кількісної коронарної ангіографії вимірювали зміни діаметра просвіту у відповідь на введення ацетилхоліну до початку дослідження і після його завершення. Через 6 місяців пацієнти у групі квінаприлу засвідчили суттєве поліпшення ендотеліальної реакції порівняно з групою плацебо (р = 0,002), що свідчить про те, що інгібування АПФ послаблює вазоконстриктивний і супероксид-генеруючий ефекти А ІІ, водночас посилюючи вивільнення оксиду азоту ендотеліальними клітинами внаслідок накопичення брадикініну.

У дослідженні BANFF порівнювали ефекти квінаприлу 20 мг, еналаприлу 10 мг, амлодипіну 5 мг і лозартану 50 мг на кровоплин і дилятацію брахіальної артерії. Ці дози вважаються еквівалентними стосовно антигіпертензивної ефективності. Результати оцінювали, вимірюючи опосередковану через кровоплин вазодилятацію брахіальної артерії у відповідь на гіперемію за допомогою судинного ультразвукового дослідження з високою роздільною здатністю. Усі пацієнти мали ангіографічно підтверджену ІХС, їх рандомізували на 8-тижневе лікування досліджуваними препаратами із застосуванням перехресного дизайну. Хоча всі препарати знизили артеріальний тиск, вони відрізнялись стосовно здатності поліпшувати ендотеліальну функцію. Квінаприл був єдиним препаратом, який викликав суттєве поліпшення (р<0,02) ендотеліальної функції порівняно з вихідним рівнем.

У дослідженні HEART, в якому 120 пацієнтів рандомізували на раміприл (відносно висока афінність до тканинного АПФ) або плацебо в межах 24 годин від початку симптомів гострого ІМ, виявили суттєве зниження рівнів активності РАІ-1 при призначенні інгібітору АПФ. Ці знахідки підтримують припущення, що ренін-ангіотензинова система відіграє важливу роль у регулюванні ендогенного фібринолізу і що інгібування АПФ може зменшувати зростання активності РАІ-1, даючи клінічну користь. Подібні результати були також повідомлені при застосуванні каптоприлу після ІМ.

Дослідження, які оцінювали ефекти інгібування АПФ на анатомічне прогресування атеросклерозу. Ефекти довготривалого інгібування АПФ на анатомічне прогресування атеросклеротичних бляшок у коронарних і сонних артеріях оцінювали (таблиця 2) в дослідженнях QUIET, SCAT, PART-2 і SECURE. У дослідженні PART-2 прогресування атеросклерозу оцінювали за допомогою ультразвукового дослідження сонних артерій; у дослідженні SCAT застосовували кількісну коронарографію. Ці дослідження вважались “нейтральними”, оскільки вони не забезпечили чітких доказів того, що інгібітори АПФ можуть сповільнювати чи викликати реверсію атеросклеротичних уражень. Однак дослідження PART-2 і SCAT, в які було залучено більше 1000 пацієнтів, засвідчили суттєве поліпшення показників серцево-судинної смертності, ІМ та інсульту. Ангіографічне субдослідження QUIET продемонструвало менше прогресування коронарного атеросклерозу в пацієнтів з підвищеними концентраціями холестерину (Х-ЛПНГ > 3,2 ммоль/л), яких лікували квінаприлом, але не виявило чітких переваг у тих пацієнтів, які мали нижчі рівні холестерину. І насамкінець, дослідження SECURE (субдослідження дослідження HOPE) засвідчило, що раміприл у дозі 10 мг/день був ефективним у сповільненні прогресування атеросклерозу, що оцінювали за допомогою ультразвукового дослідження сонних артерій. Ці відмінності, імовірно, пов’язані з тим, що досліджували різноманітні групи пацієнтів, застосовували різні інгібітори АПФ і, що найважливіше, різні методи оцінки прогресування атеросклерозу.

Таблиця 2. Довготермінові дослідження, які вивчали ефекти інгібіторів АПФ на прогресування атеросклеротичного захворювання чи ішемічні події в пацієнтів з серцевою недостатністю або низькою фракцією викиду

Дослідження Інгібітор АПФ Первинна кінцева точка Розмір вибірки (n) Тривалість (роки)

QUIET

Квінаприл

1. Оцінка прогресування ІХС за допомогою кількісної коронарної ангіографії.
2. Ішемічні серцеві кінцеві точки*

1775

3

SCAT

Еналаприл

Оцінка прогресування ІХС за допомогою кількісної коронарної ангіографії

468

5

PART-2

Раміприл

Оцінка атеросклерозу сонних артерій за допомогою двомірної ультрасонографії

600

4

HOPE

Раміприл

Сукупна точка ІМ, інсульту або смерті від серцево-судинних причин

9297

5

ІХС = ішемічна хвороба серця; HOPE = Heart Outcomes Prevention Study; PART = Prevention of Atherosclerosis with Ramipril Therapy; QUIET = Quinapril Ischemic Event Trial; SCAT = Simvastatin and Enalapril Coronary Atherosclerosis Trial

*Сукупна кінцева точка, яка включала серцево-судинну смерть, нефатальний інфаркт міокарда, процедури коронарної реваскуляризації (АКШ, ангіопластика, атеректомія) і госпіталізації з приводу нестабільної стенокардії.

ФАРМАКОЛОГІЯ ІНГІБІТОРІВ АПФ

Нині у світі є більше десяти різних інгібіторів АПФ, проте тривалий час ця група препаратів була представлена лише каптоприлом і еналаприлом — першими представниками, схваленими для клінічного застосування. Оскільки механізм дії інгібіторів АПФ є той самий (конкурентне інгібування АПФ), задокументовані позитивні ефекти каптоприлу й еналаприлу приписують усьому класу препаратів. Проте індивідуальні інгібітори АПФ мають унікальні фармакокінетичні властивості, результатом чого можуть бути різні клінічні ефекти. Найважливішою властивістю, мабуть, є сила зв’язуючої афінності до тканинного АПФ.

ВІДНОСНА ТКАНИННА АФІННІСТЬ ІНГІБІТОРІВ АПФ

Ступінь функціонального інгібування in vivo тканинного АПФ, викликаний інгібітором АПФ, безпосередньо залежить від зв’язуючої афінності інгібітору і концентрації вільного інгібітору в тканині. Концентрація вільного інгібітору в тканині, у свою чергу, залежить від динамічної рівноваги між швидкістю доставки інгібітору АПФ до тканини і його подальшим вимиванням у кров. Ключовими факторами, які впливають на концентрацію вільного інгібітору в тканинах, є доза, біодоступність, час півіснування у крові, проникність у тканини і затримка у тканинах (ефект депо). Біодоступність і час півіснування у крові можна легко визначити, ці моменти є важливими для прийняття рішення про вибір правильної дози інгібітору АПФ. Коли рівні інгібітору АПФ у крові є стабільно високими — в нормі це перша половина періоду дозування, — затримка у тканинах інгібітору не буде мати суттєвого ефекту на функціональне інгібування АПФ. Однак ближче до кінця періоду дозування, коли рівні інгібітору АПФ у крові знижуються, два фактори будуть ключовими у продукуванні функціонального інгібування тканинного АПФ: (1) зв’язуюча афінність інгібітору і (2) затримка у тканинах (яка буде безпосередньо впливати на концентрацію вільного інгібітору у тканині).

Дослідники визначили порядок, згідно з яким розташовуються різні інгібітори АПФ відповідно до своєї потужності, застосувавши конкурентний аналіз і безпосередньо зв’язуючи мічені тритієм інгібітори АПФ з тканинним АПФ. Потужність інгібіторів є такою: квінаприлат = беназеприлат > раміприлат > периндоприлат > лізиноприл > еналаприлат > фозиноприл > каптоприл. Силу інгібіторів АПФ у тканинах також можна розмістити у відповідному порядку.

Те, як інгібітори АПФ затримуються у тканинах, також дослідили. Порядок, у якому препарати затримуються у тканинах, є таким: квінаприлат > лізиноприл > еналаприлат > каптоприл і він відображає як зв’язуючу афінність, так і ліпофільність інгібіторів АПФ.

ЧИ МОЖНА ПРОВЕСТИ ДИФЕРЕНЦІАЦІЮ МІЖ ІНГІБІТОРАМИ АПФ?

Фізіохімічні відмінності між інгібіторами АПФ, які відповідальні за їх різні фармакологічні властивості — зв’язуюча афінність, потужність, ліпофільність і ефект депо, — дають змогу провести класифікацію інгібіторів АПФ відповідно до афінності до тканинного АПФ. Таким чином, визнання того, що тканинний АПФ, ендотелій і природний перебіг серцево-судинних захворювань є взаємозв’язані, веде до питання, чи ступінь інгібування тканинного АПФ може поширюватись до відмінностей в ефективності. Зрозуміло, що зниження концентрації А ІІ і підвищення біодоступності оксиду азоту можуть представляти механізм, за допомогою якого інгібітори АПФ забезпечують судинну протекцію. Як наслідок цього, ендотеліальну функцію можна розглядати як сурогатний маркер судинної протекції. Ефекти інгібіторів АПФ на ендотелій-залежну релаксацію відрізняються в кількох повідомленнях, імовірно, вони залежать від застосованих препаратів і дизайну експерименту (таблиця 3). Інтригуючим є те, що про поліпшення ендотеліальної функції постійно повідомляли шодо тих інгібіторів АПФ, які мають вищу афінність до тканинного АПФ, а саме квінаприлу і раміприлу.

Таблиця 3. Інгібування тканинного АПФ і ендотеліальна функція

Дослідження Інгібітор АПФ Популяція Наслідок

Saris et al.

Еналаприлат

Нормотензивні добровольці-чоловіки

Інгібування контрактильних ефектів А І; зниження фракційного перетворення А І в А ІІ

Lyons et al.

Квінаприл, еналаприл

Нормотензивні добровольці-чоловіки

Квінаприл, але не еналаприл, суттєво інгібував індуковану А ІІ вазоконстрикцію

Padmanabhan et al.

Еналаприлат

Нормотензивні добровольці-чоловіки

Еналаприлат не викликав інгібування контрактильної відповіді на А І

Hornig et al.

Квінаприлат, еналаприлат

Пацієнти з ЗСН

Ендотелій-залежна дилятація поліпшувалась при застосуванні квінаприлату, але не еналаприлату

Prasad et al.

Еналаприлат

Пацієнти з ІХС

Еналаприлат суттєво потенціював опосередковану через брадикінін феморальну вазодилятацію

Mancini et al. (TREND)

Квінаприл

Пацієнти з ІХС і збереженою ФЛШ

Посилення дилятації коронарних артерій; поліпшення ендотеліальної функції у курців і пацієнтів з підвищеними рівнями Х-ЛПНГ

Anderson et al. (BANFF)

Квінаприл, еналаприл, лозартан, амлодипін

Пацієнти з ІХС і збереженою ФЛШ

Лише квінаприл суттєво поліпшив ендотеліальну функцію

Oosterga et al.

(QUO VADIS-1)

Квінаприл, каптоприл

Пацієнти з ІХС і збереженою ФЛШ

Квінаприл, але не каптоприл блокує конверсію А І в А ІІ у препаратах судин

ІХС = ішемічна хвороба серця; ЗСН = застійна серцева недостатність; ФЛШ = функція лівого шлуночка.

Було засвідчено, що раміприл поліпшує ендотеліальну дисфункцію, послаблюючи токсичні ефекти окислених ліпопротеїнів низької густини in vitro. Зовсім недавно було виявлено, що раміприлат запобігає виникненню коронарної ендотеліальної дисфункції на моделі собаки. Подібно до цього периндоприл запобігав індукованій хронічною серцевою недостатністю ендотеліальній дисфункції і зменшував площу поперечного перерізу медії і щільність колагену в щурів. У людей довготривале лікування периндоприлом інгібує як ендотеліальний, так і адвентиціальний АПФ у внутрішніх мамарних артеріях, отриманих від пацієнтів з ІХС.

Кілька досліджень розширюють цю лінію доказів, включаючи дослідження TREND і BANFF, які встановили, що інгібування тканинного АПФ поліпшує ендотеліальну функцію в людей. Цікаво відзначити, що дослідження BANFF засвідчило, що еналаприл і антигіпертензивні препарати з інших класів не мають ефекту на ендотеліальну функцію.

Ці результати підсилені даними, отриманими в дослідженні QUO VADIS, в якому вивчали інгібування АПФ у пацієнтів з ІХС, яким планували виконувати аортокоронарне шунтування. Пацієнтам рандомізовано призначали лікування квінаприлом (40 мг/день) або каптоприлом у дозі 50 мг 3 рази на день (фаза 1, до виконання АКШ). Загалом 75 пацієнтів отримали квінаприл, 37 пацієнтів отримали каптоприл і 74 пацієнти отримали плацебо. Лікування починали в середньому за 24 дні до виконання АКШ.

Завданням фази 1 дослідження QUO VADIS було: (1) визначити ефекти інгібування АПФ за допомогою квінаприлу і каптоприлу на тканинний АПФ судин, незалежно від циркулюючої ренін-ангіотензинової системи і формування А ІІ; (2) визначити, чи існують функціональні відмінності між двома інгібіторами АПФ. Під час аорто-коронарного шунтування забирали сегменти внутрішніх мамарних артерій для in vitro визначення активності тканинного АПФ. Як квінаприл, так і каптоприл знизили продукцію А ІІ. Однак лише в пацієнтів, лікованих квінаприлом, зниження формування А ІІ було суттєвим на противагу плацебо (р<0,05). Цей результат свідчить, що існує функціональна відмінність у відповідних здатностях квінаприлу і каптоприлу інгібувати ендотеліальний АПФ і локальну продукцію А ІІ. Фаза 2 дослідження QUO VADIS оцінювала ефект хронічного інгібування АПФ (квінаприл 40 мг/день протягом 1 року) на противагу плацебо на частоту виникнення ішемії. Лікування квінаприлом суттєво знизило (р = 0,02) частоту клінічних ішемічних подій протягом 1-річного періоду після виконання операції АКШ.

Потенціальна важливість інгібування тканинного АПФ була додатково продемонстрована у дослідженні пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю через кількісне визначення порушення залежної від кровоплину дилатації як показника ендотеліальної дисфункції. Ефекти квінаприлату (висока афінність до тканинного АПФ) порівнювали з ефектами еналаприлату. Ультразвукове дослідження з високою роздільною здатністю і допплерографію застосовували для вимірювання діаметра радіальної артерії і кровоплину в пацієнтів, які отримували внутрішньоартеріальну інфузію квінаприлату (1,6 мкг/хв., n = 15) і еналаприлату (5,0 мкг/хв., n = 15) у спокої і під час реактивної гіперемії. Виміри робили як до, так і після застосування N-монометил-L-аргініну з метою інгібування ендотеліальної синтетази оксиду азоту і, відповідно, продукування оксиду азоту. Квінаприлат поліпшив залежну від кровоплину дилятацію на >40%, тоді як еналаприлат не мав жодного ефекту. Мало того, хоч ендотеліальна синтетаза оксиду азоту була пригнічена (частина залежної від кровоплину вазодилятації, яка опосередковується через оксид азоту), квінаприлат збільшив залежну від кровоплину вазодилятацію на >100%. Еналаприлат, навіть коли його вводили двічі, не мав жодного ефекту. Подібні результати були отримані при оральному призначенні квінаприлу й еналаприлу. Таким чином, афінність до тканин квінаприлату може бути ключем до здатності цього препарату поліпшувати опосередковану через ендотелій вазодилятацію.

Це дослідження також проливає світло на потенційний механізм, через який інгібітори АПФ з високою афінністю до тканин поліпшують опосередковану через ендотелій вазодилятацію. Механізм підвищеної активності оксиду азоту може бути наслідком посиленого, опосередкованого через брадикінін вивільнення оксиду азоту або зниженої деградації оксиду азоту через індуковану А ІІ продукцію вільних кисневих радикалів. Справді, останній механізм був продемонстрований Harrison, Warnholtz і співавт., які також повідомили, що блокада рецепторів А ІІ першого типу може знижувати продукцію супероксидного аніону.

Припущення, що інгібітори АПФ з високою афінністю до тканин можуть захищати оксид азоту, підтверджено Koh і співавт., які досліджували ефект квінаприлу на дилятаторну відповідь брахіальної артерії після того, як у передпліччі було індуковано ішемію. У цьому дослідженні дилятацію артерії вимірювали за допомогою ультрасонографії у 9 чоловіків з ІХС. Пацієнти отримували квінаприл від 20 до 40 мг/день протягом 8 тижнів. Порівняно з вихідними вимірами квінаприл суттєво збільшив опосередковану через кровоплин дилятацію (р <0,001), причому цей ефект зберігався протягом 1 тижня після припинення лікування. Рівні оксиду нітрогену в сироватці (показник вивільнення оксиду азоту ендотелієм) були знижені майже на 20%, з чого можна зробити припущення, що квінаприл селективно поліпшує ендотелій-залежну вазодилятаторну реакцію через посилення біоактивності оксиду азоту стосовно гладком’язових клітин судин пацієнтів з ІХС. Крім того, цей ефект був досягнутий при зниженій швидкості вивільнення оксиду азоту ендотелієм. Подібні результати були виявлені в пацієнтів з діабетом, які отримували еналаприл, однак поліпшення ендотеліальної функції не було продемонстровано через більш як 4 години після введення дози препарату. Тому інгібітори АПФ з високою афінністю до тканин, такі як квінаприл, периндоприл і раміприл, можуть збільшувати акумуляцію брадикініну і таким чином посилювати вивільнення оксиду азоту або зменшувати індукований А ІІ оксидативний стрес у межах стінки судини і, як наслідок, захищати оксид азоту від інактивації супероксидним аніоном.

Є також дані про те, що інгібування тканинного АПФ може стимулювати ангіогенез при ішемії (продемонстровано на тваринних моделях).

Ці результати і дані, отримані в дослідженні HOPE, свідчать про важливість інгібування тканинного АПФ. Такі дослідження, як IMAGINE, PEACE і EUROPA, в яких використовували квінаприл, трандолаприл і периндоприл, підтверджують знахідки дослідження HOPE і валідність застосування інгібіторів тканинного АПФ у клінічній практиці в популяціях пацієнтів високого ризику.

ВИСНОВКИ

Експериментальні і клінічні докази, представлені у цій статті, підтверджують попередні припущення, що довготривале інгібування тканинного АПФ забезпечує важливі клінічні переваги у широкій популяції пацієнтів з ішемічною хворобою серця. Кардіо- і ренопротективний ефект цього класу препаратів поширюється за межі терапевтичного ефекту зниження артеріального тиску і може відрізняти інгібітори АПФ від інших антигіпертензивних засобів. Наступний важливий крок — визначити, чи фармакологічні відмінності між інгібіторами АПФ, такі як афінність до тканинного АПФ і клінічний ефект на ендотеліальну дисфункцію, є диференціюючим фактором у цьому класі важливих кардіоваскулярних препаратів.

Підготував Володимир Павлюк