РАНДОМІЗОВАНІ ДОСЛІДЖЕННЯ

ВПЛИВ внутрішньоартеріальних інфузій гемодіалізату на Збільшення дистанції ходьби*

Скорочений виклад

Muller-Buhl U, Ruhlmann K.-U, Meister K. et al.
Медична університетська клініка Гайдельберга, 2004

Збільшення дистанції ходьби — підтверджений декількома дослідженнями факт

Внутрішньоартеріальна інфузія вазоактивних препаратів є добре випробуваним методом лікування оклюзивних захворювань артерій нижніх кінцівок. У клінічній практиці цю форму лікування переважно застосовують при пізніх стадіях ішемічних виразок. Пацієнти з переміжною кульгавістю добре підходять для тестування фармакотерапевтичних ефектів, оскільки стандартизоване визначення пройденої дистанції, вільної від болю, представляє собою об’єктивний, клінічно значущий параметр.

Клінічну ефективність депротеїнізованого гемодіалізату вже було підтверджено у кількох дослідженнях при ІІ–ІV стадіях захворювання за Фонтеном. У два подвійно сліпих плацебо-контрольованих дослідження були включені пацієнти з оклюзивними захворюваннями артерій нижніх кінцівок, в яких шляхом лише тренування не вдавалось отримати подальшого поліпшення. В обох дослідженнях 3- або 4-тижнева інфузійна терапія гемодіалізату викликала збільшення пройденої дистанції на 35–40% (вільна від болю дистанція і максимальна пройдена дистанція) у групі Актовегіну порівняно з групою плацебо.

Метою цього проспективного подвійного сліпого дослідження було оцінити за допомогою проспективного подвійного сліпого дизайну ефективність і переносимість Актовегіну 20% розчину для інфузій у пацієнтів із ІІ стадією оклюзивного захворювання периферичних артерій згідно з класифікацією Фонтена на противагу плацебо. Особливо цікавим було питання тривалості збереження ефекту терапії.

Дизайн дослідження

Дослідження було двоцентровим, подвійним сліпим, плацебо-контрольованим і рандомізованим. Одній групі пацієнтів призначали 250 мл активного препарату шляхом внутрішньоартеріальної інфузії протягом 90 хвилин. Пацієнти у групі плацебо отримували 250 мл фізіологічного розчину, який за зовнішнім виглядом не відрізнявся від Актовегіну. Інфузійна терапія виконувалась щодня, за винятком вихідних днів. Тривалість лікування в обох групах лікування становила 4 тижні.

Перед фазою активного лікування була фаза “вимивання” тривалістю принаймні 2 тижні, протягом якої відміняли всі вазоактивні або реологічно активні субстанції. Після фази медикаментозного лікування пацієнтів перевіряли в динаміці протягом наступних 8 тижнів.

Критерії включення: пацієнти у стабільному стані, в яких шляхом тренування неможливо було досягти подальшого поліпшення.

У дослідження включали амбулаторних пацієнтів будь-якої статі віком до 75 років, які мали діагноз оклюзивного захворювання артерій нижніх кінцівок. Діагноз повинен був бути підтверджений протягом попередніх 3-х місяців за допомогою ангіографії або допплерографії.

Ще одним критерієм включення була пройдена без болю дистанція від 40 до 200 метрів на тредміл-ергометрі (стадія ІІ за Фонтеном).

Критерії виключення. Критеріями виключення були хірургічна судинна реконструкція протягом попередніх 6 місяців або наявність показань для такого втручання, а також неврологічні, ортопедичні чи внутрішні захворювання, які обмежували пройдену дистанцію.

Критерієм виключення протягом фази лікування було зменшення пройденої дистанції більш ніж на 50% порівняно з показником до лікування.

МЕТОДИ

Вимірювання пройденої дистанції на тредмілі

Пройдену дистанцію визначали на тредміл-ергометрі при швидкості 3,5 км/год і градієнті 10%. Вільну від болю дистанцію і максимальну пройдену дистанцію визначали перед початком дослідження (тижні –2 і 0) під час і наприкінці лікування (тижні 2 і 4), а також 4–8 тижнів після закінчення терапії (тижні 8 і 12).

Ефективність і переносимість лікування

Після 2 і 4 тижнів (вибірково також після 8 і 12 тижнів) лікування оцінювали ефективність і переносимість інфузій за допомогою 4-бальної шкали (1 = дуже добре, 2 = добре, 3 = задовільно, 4 = погано).

Лабораторні параметри і побічні ефекти

Перед дослідженням і після завершення лікування визначали такі лабораторні параметри: гемоглобін, гематокрит, формула крові, глюкоза, креатинін, сечовина, SGPT, гама-GT, холестерин, тригліцериди, сечова кислота, електроліти, фібриноген, час кровотечі за Квіком.

Під час кожної інфузії пацієнтів запитували про можливі побічні ефекти і їх занотовували в питальнику.

РЕЗУЛЬТАТИ

Із 80 пацієнтів, яких спочатку включили в дослідження, один вийшов із групи плацебо внаслідок погіршення свого стану.

Приблизно половину пацієнтів вдалось обстежити на 8-му і 12-му тижні після початку лікування (група Актовегіну: n = 26; група плацебо: n = 16).

Чітке збільшення пройденої дистанції при застосуванні Актовегіну

Середні показники, стандартні відхилення й аналіз значущості для вільної від болю пройденої дистанції і максимальної пройденої дистанції наведено в таблиці 1 для обох груп лікування і для всіх часових моментів обстеження.

Таблиця 1. Середні показники і стандартні відхилення для вільної від болю і максимальної пройденої дистанції у двох групах лікування, а також відносне збільшення пройденої дистанції між 0 і 4 тижнями

Aктовегін Плацебо Манн-Вітні
Середнє СВ N Середнє СВ N U-test

Вільна від болю пройдена дистанція

–2

110,2

30,6

40

112,6

46,6

39

0

111,6

30,4

40

113,8

45,7

39

p=0,94

2

139,8

38,6

40

125,2

48,6

39

p= 0,046

4

162,1

45,8

40

134,5

47,7

39

p= 0,006

8

155,2

41,6

25

94,3

39,6

16

p<0,0001

12

163,3

52,2

26

95,4

40,1

16

p<0,0001

Збільшення:

49,2%

36,6%

40

22,9%

25,6%

39

p<0,0001

Максимальна пройдена дистанція

–2

169,5

52,5

40

175,4

80,6

39

0

170,7

50,1

40

175,5

75,9

39

p = 0,082

2

207,3

50,9

40

187,7

78,3

39

p= 0,022

4

266,4

86,9

40

200,5

84,5

39

p= 0,0003

8

236,5

90,6

25

142,3

69,9

16

p<0,0001

12

235,2

74,0

26

151,1

80,7

16

p<0,0001

Збільшення:

58,9%

40,5%

40

16,7%

21,7%

39

p<0,0001

На момент початку інфузійної терапії не було відзначено відмінностей між групами Актовегіну і плацебо щодо середньої пройденої дистанції, вільної від болю (112 м і 114 м), а також середніх показників максимальної пройденої дистанції (171 м і 176 м).

У групі Актовегіну середній показник вільної від болю дистанції ходьби збільшився до 162 м, а максимальної пройденої дистанції до 266 м. У групі плацебо пацієнти могли пройти без болю в середньому 135 м, а максимальна пройдена дистанція після 4 тижнів лікування становила 201 м. Через 4 тижні лікування обидві групи суттєво відрізнялись стосовно як вільної від болю пройденої дистанції (р = 0,006), так і максимальної пройденої дистанції ходьби (р = 0,0003).

Оцінка вибіркових пацієнтів через 4 і 8 тижнів після закінчення лікування засвідчила суттєве зниження клінічного терапевтичного ефекту у групі плацебо, тоді як пацієнти у групі Актовегіну продемонстрували практично незмінну дистанцію при ходьбі (рис.).

img 1

Рис. 1. Середні значення вільної від болю відстані і максимальної пройденої відстані у групах Актовегіну і плацебо (припинення інфузійної терапії після 4-го тижня).

Допплерівське вимірювання артеріального тиску на рівні кісточок: відсутність змін тиску

За допомогою допплерівської ультрасонографії вимірювали артеріальний тиск у кінцівках, в яких були уражені артерії. Після 4-х тижнів інфузійної терапії не виявили статистично значущих відмінностей між групами порівняно з показниками, які були на початку лікування. Тиск не змінювався ні під час, ні після лікування, також не змінювались розраховані індекси тиску.

Дві третини пацієнтів з групи Актовегіну оцінили ефективність і переносимість лікування як добру або дуже добру

У таблиці 2 подано розподіл балів ефективності терапії між двома групами. Уже через два тижні лікування інфузія Актовегіну отримувала вищі рейтинги ефективності, ніж інфузія хлористого натрію. Після 4-х тижнів лікування пацієнти з групи Актовегіну оцінювали ефективність як добру або дуже добру. У групі плацебо ефект оцінили як добрий або дуже добрий лише 18% пацієнтів, тоді як 82% оцінили ефект як задовільний або поганий.

Таблиця 2. Оцінка лікування пацієнтами

Дуже добре Добре Задовільно Погано

Тиждень 2

Актовегін

1

16

15

5

Chi2=9

df=3

Плацебо

1

6

18

14

p=0,029

Тиждень 4

Актовегін

6

21

9

4

Chi2 = 22,4

df=3

Плацебо

1

6

13

19

p=0,0001

У таблиці 3 подано рейтинг переносимості терапії пацієнтами після 2-х і 4-х тижнів лікування. Терапія Актовегіном і хлористим натрієм переносилась добре в усі часові моменти.

Таблиця 3. Оцінка переносимості лікування

Тиждень Переносимість Актовегін Плацебо Chi2-test

2

Дуже добра

17

14

Chi2 = 2,06

Добра

19

25

df = 2

Задовільна

1

0

p = 0,36

4

Дуже добра

21

15

Chi2 = 1,59

Добра

18

23

df = 2

Задовільна

1

1

p = 0,45

Відсутність суттєвих змін лабораторних параметрів

Визначення лабораторних параметрів засвідчило, що не було відмінності між групами до початку лікування і не відбулося жодних змін під час лікування. У групі Актовегіну спостерігали побічні ефекти у 3-х пацієнтів: біль голови після початку інфузії, нудоту і незначне запаморочення. Один пацієнт у групі плацебо мав біль у шлунку і незначну нудоту.

ОБГОВОРЕННЯ

Збільшення вільної від болю пройденої дистанції є найважливіший індикатор успішного лікування пацієнтів з переміжною кульгавістю. Стандартизоване визначення цієї пройденої дистанції на тредмілі дає змогу об’єктивно оцінювати фармакотерапевтичні ефекти вазоактивних субстанцій.

У нашому дослідженні 4-тижнева внутрішньоартеріальна інфузія Актовегіну привела до середнього відносного збільшення вільної від болю пройденої дистанції на 50% у пацієнтів, в яких тренування вже не давало поліпшення. Особливо треба відзначити збереження цього позитивного ефекту після припинення інфузії, і це підтверджує дані клінічного досвіду.

Поліпшення метаболізму клітин у тканинах з недостатньою перфузією

Ґрунтуючись на фармакологічних даних, наявних щодо Актовегіну, цей ефект, імовірно, є наслідком поліпшення метаболізму у клітинах з недостатньою перфузією м’язової тканини. На доповнення до посиленої утилізації кисню було також описано поліпшення захоплення й утилізації глюкози (інсуліноподібний ефект). Недавні дослідження пояснили цей ефект: пряма стимуляція транспортерів глюкози у клітинній мембрані викликає збільшення внутрішньоклітинної концентрації глюкози.

Також поліпшуються параметри метаболізму глюкози. Активується мітохондріальна піруватдегідрогеназа, збільшується продукція СО2 як результат посиленого аеробного метаболізму і спостерігається посилений синтез глікогену. Також спостерігається посилений ліпогенез.

Збільшення вмісту багатих на енергію фосфатів

Позитивний вплив на утилізацію кисню і метаболізм глюкози пояснює збільшення кількості багатих на енергію фосфатів у різних моделях in vitro та in vivo. Ці ефекти особливо спостерігались в умовах недостатності, що недавно було підтверджено на гепатоцитах. У недостатньо перфузованих кінцівках пацієнтів з оклюзивним захворюванням периферичних артерій Актовегін нормалізував ацидотичні метаболічні зміни.

Певне поліпшення, яке спостерігали в пацієнтів з групи фізіологічного розчину, можна пояснити гемодилюцією й ефектом плацебо.

Мінімальна кількість побічних ефектів — добра піддатливість пацієнтів

Залишається відкритим питання, чи внутрішньоартеріальна інфузія Актовегіну є більш ефективною, ніж внутрішньовенне призначення. Обидві форми застосування мають свої переваги, рішення про вид призначення залежить від стадії, локалізації і важкості оклюзивного захворювання артерій, а також загального стану пацієнта.

Підготував Володимир Павлюк

* Препарат зареєстрований в Україні під назвою АКТОВЕГІН.