РАНДОМИЗИРОВАННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Влияние внутриартериальных инфузий гемодиализата* на увеличение дистанции ходьбы

Сокращенное изложение

Muller-Buhl U, Ruhlmann K.-U, Meister K. et al.
Медицинская университетская клиника Гайдельберга, 2004

Увеличение дистанции ходьбы — подтвержденный несколькими исследованиями факт

Внутриартериальная инфузия вазоактивных препаратов является хорошо испытанным методом лечения облитерирующих заболеваний артерий нижних конечностей. В клинической практике данный метод лечения преимущественно используется при поздних стадиях ишемических язв. Пациенты с перемежающейся хромотой хорошо подходят для проверки фармакотерапевтических эффектов, поскольку стандартизированное определение дистанции, пройденной без боли, представляет собой объективный, клинически значимый параметр.

Клиническая эффективность депротеинизированного гемодиализата уже была подтверждена в нескольких исследованиях при ІІ–ІV стадиях заболевания по Фонтену. В два двойных слепых плацебо-контролированных исследования были включены пациенты с окклюзивными заболеваниями артерий нижних конечностей, у которых путем лишь только тренировок не удавалось добиться улучшения. В обоих исследованиях 3- или 4-недельная инфузионная терапия гемодиализатом приводила к увеличению пройденной дистанции на 35–40% (дистанция, пройденная без боли, и максимальный пройденный путь) в группе Актовегина по сравнению с группой плацебо.

Целью данного проспективного двойного слепого исследования была оценка эффективности и переносимости 20% раствора для инфузий Актовегина у пациентов со ІІ стадией окклюзии периферических артерий согласно классификации Фонтена в противовес плацебо. В связи с этим особенно интересным был вопрос о длительности эффекта терапии.

Дизайн исследования

Исследование было двухцентровым, двойным слепым, плацебо-контролированным и рандомизированным. В одной из групп пациентов введение активного препарата производилось путем внутриартериальной инфузии 250 мл на протяжении 90 минут. Пациентам в группе плацебо вводился физиологический раствор, по внешнему виду не отличавшийся от Актовегина, в том же объеме. Инфузионная терапия проводилась ежедневно, за исключением выходных. Продолжительность лечения в обеих группах составляла 4 недели.

Фазе активного лечения предшествовал “период отмывания”, продолжавшийся не менее 2-х недель; на протяжении этого времени отменялось введение каких-либо вазоактивных субстанций или средств, изменяющих реологию крови. После фазы медикаментозного лечения контроль за пациентами в динамике продолжался еще в течение последующих 8 недель.

Критерии включения: пациенты в стабильном состоянии, у которых путем тренировок не удавалось достичь дальнейшего улучшения.

В исследование включались амбулаторные пациенты любого пола, до 75 лет, с диагнозом окклюзии артерий нижних конечностей. Диагноз должен был подтвердиться в течение предшествующих 3-х месяцев при помощи ангиографии или допплерографии.

Дополнительным критерием включения служила дистанция, пройденная без боли, от 40 до 200 метров на тредмил-эргометре (стадия ІІ по Фонтену).

Критерии исключения. Критериями исключения являлись реконструктивная операция на сосудах в течение предшествующих 6 месяцев или наличие показаний к такого рода вмешательству, а также неврологические, ортопедические заболевания или болезни внутренних органов, приводившие к ограничению пройденной дистанции.

Критерием исключения во время фазы лечения было уменьшение пройденной дистанции более чем на 50% по сравнению с показателем до лечения.

МЕТОДЫ

Определение пройденной дистанции на тредмиле

Пройденное расстояние измерялось на тредмил-эргометре при скорости 3,5 км/час и градиенте 10%. Дистанция, пройденная без боли, и максимальный пройденный путь определялись до начала исследования (недели 2 и 0), во время и в конце лечения (недели 2 и 4), а также через 4–8 недель после окончания терапии (недели 8 и 12).

Эффективность и переносимость лечения

Спустя 2 и 4 недели (выборочно также спустя 8 и 12 недель) лечения производилась оценка эффективности и переносимости инфузий при помощи 4-балльной шкалы (1 = очень хорошо, 2 = хорошо, 3 = удовлетворительно, 4 = плохо).

Лабораторные показатели и побочные эффекты

До исследования и после завершения лечения определялись следующие лабораторные показатели: гемоглобин, гематокрит, формула крови, глюкоза, креатинин, мочевина, SGPT, гамма-GT, холестерин, триглицериды, мочевая кислота, электролиты, фибриноген, время кровотечения по Квику.

После каждой инфузии у пациентов собиралась информация о возможных побочных эффектах, что фиксировалось в опроснике.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Из 80 пациентов, изначально включенных в исследование, один выбыл из группы плацебо вследствие ухудшения состояния.

Приблизительно половину пациентов удалось обследовать на 8-й и 12-неделе после начала лечения (группа Актовегина: n = 26; группа плацебо: n =16).

Четкое увеличение пройденной дистанции при использовании Актовегина

Средние показатели, стандартные отклонения и анализ значимости для дистанции, пройденной без боли, и максимального пройденного пути приведены в таблице 1 для обеих групп лечения, в любой временной момент обследования.

Таблица 1. Средние показатели и стандартные отклонения для дистанции, пройденной без боли, и максимальной пройденной дистанции в двух исследуемых группах, а также относительное увеличение пройденного пути между 0 и 4 неделями.

	Aктовегин			Плацебо			Манн-Уитни
	Среднее	СО	N	Среднее	СО	N	U-test
Дистанция, пройденная без боли
–2	110,2	30,6	40	112,6	46,6	39
0	111,6	30,4	40	113,8	45,7	39	p=0,94
2	139,8	38,6	40	125,2	48,6	39	p= 0,046
4	162,1	45,8	40	134,5	47,7	39	p= 0,006
8	155,2	41,6	25	94,3	39,6	16	p < 0,0001
12	163,3	52,2	26	95,4	40,1	16	p < 0,0001
Увеличение:	49,2%	36,6%	40	22,9%	25,6%	39	p < 0,0001
Максимальный пройденный путь:
–2	169,5	52,5	40	175,4	80,6	39
0	170,7	50,1	40	175,5	75,9	39	p = 0,082
2	207,3	50,9	40	187,7	78,3	39	p= 0,022
4	266,4	86,9	40	200,5	84,5	39	p= 0,0003
8	236,5	90,6	25	142,3	69,9	16	p < 0,0001
12	235,2	74,0	26	151,1	80,7	16	p<0,0001
Увеличение:	58,9%	40,5%	40	16,7%	21,7%	39	p<0,0001

На момент начала инфузионной терапии не отмечалось разности между группами Актовегина и плацебо относительно средней дистанции, пройденной без боли (112 м и 114 м), а также средних показателей максимального пройденного пути (171 м и 176 м).

В группе Актовегина средняя дистанция, пройденная без боли, возросла до 162 м, а максимальный пройденный путь до 266 м. В группе плацебо пациенты могли пройти без боли в среднем 135 м, а максимальный пройденный путь спустя 4 недели лечения достиг 201 м. По прошествии 4 недель лечения между группами были выявлены значительные отличия, касающиеся как дистанции, пройденной без боли (р = 0,006), так и максимального пройденного пути (р = 0,0003).

Выборочная оценка пациентов через 4 и 8 недель после завершения лечения засвидетельствовала существенное снижение клинического терапевтического эффекта в группе плацебо, тогда как у пациентов в группе Актовегина пройденная дистанция практически не изменилась (рис.).

Допплеровское измерение артериального давления на уровне лодыжек: отсутствие изменений

При помощи допплеровской ультрасонографии производилось измерение артериального давления на конечностях с пораженными артериями. Спустя 4 недели инфузионной терапии статистически значимых отличий между группами по сравнению с исходными показателями обнаружено не было. Цифры давления не изменялись ни во время, ни по окончании лечения, также не изменялись рассчитанные индексы давления.

Согласно оценкам двух третей пациентов из группы Актовегина, эффективность и переносимость лечения были хорошими или очень хорошими

В таблице 2 описано распределение баллов эффективности терапии между двумя группами. Уже через две недели лечения наивысший рейтинг эффективности получила инфузия Актовегина, а не инфузия хлористого натрия. Спустя 4 недели лечения пациенты из группы Актовегина оценивали эффективность как хорошую или очень хорошую. В группе плацебо эффект оценивался как хороший или очень хороший только у 18% пациентов, тогда как 82% оценили эффект как удовлетворительный или плохой.

Таблица 2. Оценка лечения пациентами

	Очень хорошо	Хорошо	Удовлетворительно	Плохо
2-я неделя
Актовегин	1	16	15	5	Chi2=9 df=3
Плацебо	1	6	18	14	p=0,029
4-я неделя
Актовегин	6	21	9	4	Chi2 = 22,4 df=3
Плацебо	1	6	13	19	p=0,0001

В таблице 3 приведен рейтинг переносимости терапии пациентами после 2-х и 4-х недель лечения. Переносимость терапии Актовегином и хлористым натрием была хорошей в течение всего времени исследования.

Таблица 3. Оценка переносимости лечения

Неделя	Переносимость	Актовегин	Плацебо	Chi2-test
2	Очень хорошая	17	14	Chi2 = 2,06
	Хорошая	19	25	df = 2
	Удовлетворительная	1	0	p = 0,36
4	Очень хорошая	21	15	Chi2 =1,59
	Хорошая	18	23	df = 2
	Удовлетворительная	1	1	p = 0,45

Отсутствие существенных изменений лабораторных показателей

Контроль лабораторных показателей засвидетельствовал отсутствие разности между группами до начала терапии и каких-либо изменений во время лечения. В группе Актовегина побочные эффекты наблюдались у троих пациентов: головная боль после начала инфузии, тошнота и легкое головокружение. У одного пациента из группы плацебо отмечалась боль в желудке и незначительная тошнота.

ОБСУЖДЕНИЕ

Увеличение дистанции, пройденной без боли, представляет собой важнейший показатель успешного лечения пациентов с перемежающейся хромотой. Стандартизированное определение данной дистанции на тредмиле позволяет объективно оценить фармакотерапевтические эффекты вазоактивных субстанций.

В нашем исследовании 4-недельная внутриартериальная инфузия Актовегина привела к относительному увеличению дистанции, пройденной без боли, в среднем на 50% у пациентов, которым тренировки уже не помогали. Особенно следует отметить сохранение данного положительного эффекта после отмены инфузии, что подтверждается данными клинического опыта.

Улучшение метаболизма клеток в тканях с недостаточной перфузией

На основании фармакологического действия Актовегина данный эффект, вероятно, является следствием улучшения метаболизма в клетках мышечной ткани с недостаточной перфузией. Помимо повышения утилизации кислорода также было описано облегчение захвата и утилизации глюкозы (инсулиноподобный эффект). Недавние исследования смогли объяснить данный эффект: прямая стимуляция транспортеров глюкозы в клеточной мембране приводит к возрастанию внутриклеточной концентрации глюкозы.

Также улучшаются показатели метаболизма глюкозы. Активируется митохондриальная пируватдегидрогеназа, возрастает продукция СО2 в результате интенсификации аэробного метаболизма, а также наблюдается увеличение синтеза гликогена и активация процессов липогенеза.

Возрастание содержания богатых энергией фосфатов

Положительное влияние на утилизацию кислорода и обмен глюкозы объясняет возрастание содержания высокоэнергетических фосфатов в различных моделях in vitro и in vivo. Данные эффекты особенно выражены в условиях недостаточности, что недавно подтвердилось на гепатоцитах. В плохо кровоснабжаемых конечностях пациентов с окклюзией периферических артерий Актовегин устранил явления ацидоза. Определенное улучшение, наблюдавшееся у пациентов из группы, получавшей физиологический раствор, можно объяснить гемодилюцией и эффектом плацебо.

Минимальное число побочных эффектов – хорошая приверженность пациентов лечению

Остается открытым вопрос, является ли внутриартериальная инфузия Актовегина более эффективной, нежели его внутривенное назначение. Оба пути введения обладают своими преимуществами, их выбор зависит от стадии, локализации и тяжести окклюзии артерий, а также от общего состояния пациента.

Подготовил Владимир Павлюк

*Препарат зарегистрирован в Украине под названием АКТОВЕГИН.