VADEMECUM

Аугментин (амоксицилін/клавуланат) для лікування позалікарняних інфекцій дихальних шляхів: постійний розвиток провідного антимікробного препарату*

Скорочений виклад

White A. R., Kaye C., Poupard J. et al.
Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2—4) 53, Suppl. S1, i3 — i20

* Закінчення. Початок у попередньому числі журналу.

S. pneumoniae

Розвиток та поширення резистентності до пеніцилінів і макролідів, а нині також і до фторхінолонів у S. pneumoniae є особливою проблемою. В Alexander Project у 2001 році у 10/16 країн була поширена пеніцилінова резистентність та у 13/16 — макролідова резистентність, рівні такої резистентності переважали 10% (рисунок 5). Поширеність макролідової резистентності переважала пеніцилінову резистентність у 14 з 16 країн. S. pneumoniae є найчастішим патогеном, який ізолюють при інфекціях дихальних шляхів, а розвиток штамів, резистентних до багатьох класів антимікробних препаратів, становить серйозну лікувальну проблему.

img 1

Рис. 5. Поширеність (%) пеніцилін-резистентних (МІК ≥ 2 мг/л) (білі стовпці) та еритроміцин-резистентних (МІК ≥ 1 мг/л) (чорні стовпці) S. pneumoniae (n = 2482) у 2001 році.

Однаково високі рівні поширеності пеніцилінової резистентності у штамів S. pneumoniae зафіксовані в Alexander Project між 1992 та 2001 роками (10–24% загалом). На підставі ФК/ФД ключових показників (≤ 2 мг/л) загальна чутливість S. pneumoniae до амоксициліну/клавуланату, за даними Alexander Project, у 2001 році становила 96,1%, а чутливість до високодозової форми з використанням ФК/ФД ключових показників ≤ 4 мг/л була 98,1%. Хоча така різниця виглядає малою, високодозові форми забезпечують більшу гарантію одужання при інфекціях, які можуть бути спричинені резистентними штамами. Мало того, високодозові форми можуть зменшувати потенціал появи та поширення резистентності. Це особливо важливо для країн, у яких нині низький рівень резистентності.

Різниця між високодозовими та традиційними формами більш істотна при аналізі пеніцилін-резистентних штамів, зібраних у 2001 році: 94,3% цих штамів були чутливими до амоксициліну/клавуланату, якщо використовували ФК/ФД ключовий показник ≤ 4 мг/л, порівняно з 88,4%, якщо використовували ФК/ФД ключовий показник ≤ 2 мг/л. При зростанні поширеності резистентності різниця в чутливості між традиційними та високодозовими формами амоксициліну/клавуланату також зросте. Наприклад, дані Alexander Project щодо США 1992 року зафіксували поширеність пеніцилін-резистентного S. pneumoniae 5,6%; чутливість усіх ізольованих S. pneumoniae до стандартного амоксициліну/клавуланату (ключовий показник ≤ 2 мг/л) була 98,4% і мала би бути 100% для високодозових форм (застосовуючи ФК/ФД ключовий показник ≤ 4 мг/л). У 2001 році в США 20,4% ізолятів S. pneumoniae були резистентними до пеніциліну; чутливість до стандартного амоксициліну/клавуланату була 91,1%, а 98,5% штамів були чутливими до високодозових форм (на підставі ключових пкоазнкиів ≤ 2 мг/л і ≤ 4 мг/л, відповідно).

Пеніцилін-резистентні штами S. pneumoniae з амоксицилін/клавуланатною МІК ≥ 4 мг/л є суттєвою проблемою в деяких “гарячих точках” резистентності. Штами S. pneumoniae з амоксициліну/клавуланатною МІК ≤ 2 мг/л є чутливими до традиційних форм амоксициліну/клавуланату. Усі штами з амоксицилін/клавуланатною МІК ≥ 4 мг/л були нечутливими до пеніциліну та інших пероральних бета-лактамних антибіотиків. Враховуючи високу поширеність перехресної резистентності між пеніцилінами та макролідами в багатьох країнах, ці ізоляти, імовірно, є нечутливими до макролідів; 75% (339/451) пеніцилін-резистентних штамів S. pneumoniae були також резистентними до еритроміцину у 2001 році (дані Alexander Project). Мало того, 62/96 (65%) штамів S. pneumoniae з амоксицилін/клавуланатною МІК ≥ 4 мг/л були резистентними до еритроміцину. Нечутливість до фторхінолонів і надалі є нехарактерною для S. pneumoniae. Однак у Гонконгу у 2001 році 32% пеніцилін-резистентних штамів були також резистентним до фторхінолонів (на підставі офлоксацинової МІК ≥ 8 мг/л). Тому для лікування інфекцій, причиною яких є пеніцилін-резистентний S. pneumoniae з амоксицилін/клавуланатною МІК ≥ 4 мг/л, обмежену роль відіграють традиційні форми амоксициліну/клавуланату або інші антимікробні ліки, включаючи в окремих регіонах фторхінолони.

Бактеріологічна ефективність амоксициліну/клавуланату проти S. pneumoniae

Експерименти та тваринах засвідчують, що амоксицилін/клавуланат бактеріологічно ефективний проти багатьох пеніцилін-нечутливих штамів S. pneumoniae. Наприклад, у моделі пневмонії в пацюків дози, еквівалентні амоксициліну/клавуланату по 500/125 мг тричі на день та по 875/125 мг двічі на день, досліджували проти пеніцилін-резистентних штамів S. pneumoniae (МІК 2 мг/л для пеніциліну та амоксициліну/клавуланату). Обидві дози суттєво зменшували кількість бактерій у легенях порівняно з контролем (Р < 0,01).

Вплив підвищеної пеніцилінової МІК на бактеріологічну ефективність засвідчено в дослідженнях гострого середнього отиту (ГСО) з застосуванням подвійного тимпаноцентезу. У дослідженні 188 пацієнтів амоксицилін 50 мг/кг/день порівнювали з цефаклором 40 мг/кг/день. У дії на штами S. pneumoniae з пеніциліновими МІК < 0,1 мг/л не було випадків неефективності лікування у групі амоксициліну (0/10) порівняно з трьома випадками неефективності з 16 (18,8%) у групі цефаклору. Однак у випадку штамів з пеніциліновими МІК ≥ 2 мг/л у 4 з 14 (28,6%) пацієнтів з групи амоксициліну зафіксовано бактеріологічну неефективність порівняно з 11/17 (64,7%) у групі цефаклору. Цю різницю можна пояснити за допомогою ФК/ФД параметрів: концентрація в сироватці амоксициліну залишається перевищує бактеріальну МІК протягом довшого періоду порівняно з цефаклором. Ці показники цефаклору в 4 рази нижчі від ФК/ФД ключових показників амоксициліну. У ще одному дослідженні ГСО чутливість до пеніциліну, яка сягала від ≤ 0,25 до > 2 мг/л, не мала впливу на бактеріологічну ефективність амоксициліну/клавуланату проти S. pneumoniae. На відміну від цього макролідові МІК ≥ 0,5 мг/л суттєво погіршували ефективність азитроміцину проти цього патогену (Р = 0,004) (рисунок 6).

img 2

Рис. 6. Вплив підвищених пеніцилінової та макролідової МІК на бактеріологічну ефективність амоксициліну/клавуланату (білі стовпці) та азитроміцину (чорні стовпці).

Ці дослідження наштовхують на думку, що традиційний амоксицилін/клавуланат залишається високоефективним проти S. pneumoniae, включаючи деякі пеніцилін-нечутливі штами та макролідо-резистентні штами. Однак нові високодозові форми забезпечують додаткове покриття в ділянках або в пацієнтів, у яких підозрюють наявність штамів з підвищеними пеніциліновими МІК.

Ефективність високодозових форм проти медикаментозно-резистентного S. pneumoniae. Комбінований аналіз клінічних даних при інфекціях дихальних шляхів (позалікарняна пневмонія (ПЛП), загострення хронічного бронхіту (ЗХБ) та гострий бактеріальний синусит (ГБС) засвідчив, що очікувана бактеріологічна ефективність амоксициліну/клавуланату по 2000/125 мг двічі на день була 94,6% (506/535) у пацієнтів з визначеним перед початком лікування S. pneumoniae. Проти пеніцилін-резистентного S. pneumoniae (МІК ≥ 2 мг/л) амоксицилін/клавуланат по 2000/125 мг двічі на день досяг передбачуваної бактеріологічної ефективності в 50/52 пацієнтів (96,2%). Крім того, амоксицилін/клавуланат по 2000/125 мг двічі на день мав передбачувану бактеріологічно ефективність проти шести з семи ізолятів S. pneumoniae з амоксициліновими МІК 4 мг/л та проти семи з восьми ізолятів з амоксициліновими МІК 8 мг/л. Усі 15 штамів з амоксициліновими МІК 4–8 мг/л були пеніцилін-резистентними. Ці результати фармакологічно поліпшеної форми амоксициліну/клавуланату по 2000/125 мг двічі на день узгоджуються з високою бактеріологічною ефективністю проти пеніцилін-резистентних пневмококів, що прогнозувалося за допомогою ФК/ФД параметрів. У пацієнтів з ПЛП передбачувана бактеріологічна ефективність амоксициліну/клавуланату 2000/125 мг була 92,9% (276/297) проти S. pneumoniae та 96,0% (24/25) проти пеніцилін-резистентних штамів. При гострому бактеріальному синуситі амоксицилін/клавуланат 2000/125 мг досяг передбачуваної бактеріологічної ефективності в 96,3% (207/215) пацієнтів з S. pneumoniae та 95,7% (22/23) пацієнтів з пеніцилін-резистентними штамами.

Ці результати вказують на потенційну користь амоксициліну/клавуланату по 2000/125 мг двічі на день для лікування інфекцій дихальних шляхів, при яких підозрюють наявність медикаментозно-резистентного S. pneumoniae або якщо проблемою є наявність бета-лактамазо-продукуючих штамів H. influenzae та M. catarrhalis. Крім того, профіль безпечності та переносимості форми по 2000/125 мг двічі на день порівняльний з традиційними формами у клінічних дослідженнях.

Педіатричну суспензію амоксициліну/клавуланату 90/6,4 мг/кг/день розробили з огляду на особливі потреби лікування рецидивуючого або хронічного середнього отиту, причиною якого є S. pneumoniae зі зниженою чутливістю до пеніциліну або бета-лактамазо-продукуючі штами H. influenzae та M. catarrhalis. Висока ефективність цієї форми проти пеніцилін-резистентних штамів засвідчена в непорівняльному клінічному дослідженні амоксициліну/клавуланату 90/6,4 мг/кг/день у двох розділених дозах для лікування дітей з ГСО. Спочатку найчастішим патогеном, ізольованим у дітей, які мали другий тимпаноцентез на 4–6 день, був S. pneumoniae (122/222), потім за частотою були H. influenzae (58/222) і поєднання обох цих збудників (37/222). Через 4–6 днів лікування амоксициліном/клавуланатом 90/6,4 мг/кг/день повторний тимпаноцентез засвідчив ерадикацію S. pneumoniae в 97,6% (122/125) (рисунок 4). До них належало багато штамів з підвищеними пеніциліновими МІК, а 87/87 пеніцилін-чутливих (МІК ≤ 0,6 мг/л), 1/1 пеніцилін-помірночутливий (МІК 1 мг/л) та 31/34 пеніцилін-резистентних (МІК 2–4 мг/л) штамів S. pneumoniae були ерадиковані високодозовими формами. Загалом було ерадиковано 95,6% (172/180) усіх патогенів у бактеріологічно оцінених пацієнтів. У сучасному порівняльному дослідженні амоксицилін/клавуланат 90/6,4 мг/кг/день ерадикував 96,0% (72/75) S. pneumoniae порівняно з рівнем ерадикації 80,4% (74/92) в азитроміцину (Р < 0,01). У цьому дослідженні амоксицилін/клавуланат ерадикував 92,0% (23/25) пеніцилін-резистентних штамів S. pneumoniae порівняно з 54,5% (12/22) ерадикації азитроміцином (Р < 0,01). Ці дослідження вказують, що амоксицилін/клавуланат 90/6,4 мг/кг/день є ефективним лікуванням рецидивуючого або хронічного середнього отиту, викликаного штамами S. pneumoniae зі зниженою пеніциліновою чутливістю, а також бета-лактамазо-продукуючими штамами H. influenzae та M. catarrhalis. Порівняння амоксициліну/клавуланату 90/6,4 мг/кг/день зі стандартною педіатричною дозою амоксицилін/клавуланату 45/6,4 мг/кг/день засвідчує, що обі нові форми загалом добре толеруються і немає різниці у профілі побічних ефектів між обома групами лікування.

Амоксицилін/клавуланат та потенціал розвитку та поширення резистентності

Селекція in vitro резистентності

Резистентність до бета-лактамних антибіотиків у S. pneumoniae передусім є наслідком змін пеніцилін-зв’язуючого протеїну (ПЗП), що призводить до зниженої спорідненості до цих препаратів. Такі зміни відбуваються шляхом рекомбінації генів від інших стрептококових штамів та нативних генів зі створенням мозаїчних ПЗП.

Бета-лактамні антибіотики відрізняються за своєю здатністю до селекції спонтанних резистентних мутантів у нативних генах чутливих штамів S. pneumoniae або до селекції підвищеної резистентності у штамів, які вже приховують мутацію резистентності в мозаїчних генах. Такі відмінності досліджують в експериментах з селекції мутації, які мають засвідчити різницю між пеніцилінами (включаючи амоксицилін ± клавуланову кислоту) та різними цефалоспоринами в їх потенціалі селекціонувати резистентні бактеріальні штами. Засвідчено, що пеніциліни мають відносно низьку частоту селекції мутантів першого ряду, які були перехресно-резистентними до цефалоспоринів та мали мале зростання МІК. На відміну від цього окремі досліджувані цефалоспорини (цефіксим, цефуроксим, цефподоксим, цефтріаксон, цефотаксим та цефаклор) мали високу частоту селекції разом з різними профілями резистентності та відносно високим підвищенням МІК, хоча МІК для пеніцилінів у цих штамів залишалася низькою або навіть знижувалася. Ці лабораторні дослідження наштовхують на думку, що пеніциліни, такі як амоксицилін ± клавуланат, можуть мати нижчий потенціал селекції резистентності у пневмококів, ніж деякі цефалоспорини.

Резистентність до макролідів та фторхінолонів набувається через інші механізми, ніж пеніцилінова резистентність. Однак макролідова та фторхінолонова резистентність можуть також підлягати селекції шляхом експозиції на субінгібіторні антимікробні концентрації до цих ліків. Селекцію резистентності до амоксициліну ± клавуланової кислоти порівняно з азитроміцином вивчали Пенкач та співпр. Субкультивування з амоксицилін/клавулановою кислотою призводило до зростання МІК тільки в 6 пеніцилін-чутливих штамів (амоксицилінова МІК зросла з 0,008 до 0,125 мг/л), і МІК залишилася стабільною в усіх чотирьох пеніцилін-помірночутливих досліджуваних ізолятів. Для порівняння: азитроміцин швидко селекціонував резистентні штами — у 8 з 10 штамів засвідчено підвищені азитроміцинові МІК (зросли від 0,03–4 до 0,5–256 мг/л). Щодо фторхінолонів Дейвіс та співпр. засвідчили, що ципрофлоксацин, грепафлоксацин, спарфлоксацин та левофлоксацин селекціонували підвищені МІК в усіх 10 штамів, тровафлоксацин у 8 з 10 штамів, а в усіх цих штамів виявлено принаймні восьмикратне підвищення МІК щонайменше у 3 з цих 5 препаратів. На відміну від цього, субкультивування з амоксицилін/клавулановою кислотою в субінгібіторних концентраціях привело до зростання МІК тільки в 1 з 10 штамів через 24 субкультивування (з 0,015 до 0,125 мг/л). Ці дослідження вказують, що амоксицилін/клавуланат має нижчий потенціал до селекції in vitro резистентних штамів S. pneumoniae, ніж азитроміцин чи фторхінолони.

Подібні дослідження багаторазової селекції також були виконані щодо селекції резистентності H. influenzae. Було засвідчено, що амоксицилін/клавуланат чи цефподоксим не призводять до розвитку резистентних штамів, хоча цефподоксимові МІК для окремих штамів зросли до рівня, які спостерігали в бета-лактамазо-негативних ампіцилін-резистентних штамів. МІК до іншого цефалоспорину, цефпрозилу, зросла в 1 бета-лактамазо-негативного штаму. На відміну від цього макроліди азитроміцин та кларитроміцин швидко селекціонували резистентні штами H. influenzae (азитроміцин 10/10 штамів, кларитроміцин 8/10 штамів) з дуже високими МІК (≥ 256 мг/л до азитроміцину або кларитроміцину) в 6 з 10 штамів.

Дослідження мутацій, які було описано вище, вказують на потенціал розвитку резистентності до фіксованих антибіотикових концентрацій in vitro. Інші фактори (антимікробна концентрація в місці інфекції, тривалість експозиції до субінгібіторних концентрацій, природна ефективність та бактерицидна активність препаратів проти збудників [тобто параметри ФК/ФД], наявність полірезистентних патогенів, клональне поширення та біологічне значення резистентності для організму) також відіграють роль у розвитку та поширенні резистентності у клінічній ситуації.

ФК/ФД моделювання резистентності in vitro

Вплив параметрів ФК/ФД на розвиток резистентності досліджували Торнберн та співавт. в фармакодинамічній in vitro моделі, яка симулює антимікробні концентрації в сироватці людини після перорального прийому двічі на день. Проти пеніцилін-резистентних штамів S. pneumoniae цефподоксим 200 мг був неефективним (T > MIC 0% протягом міждозового періоду 12 годин), а цефуроксим 500 мг проявив початкову бактерицидну активність, хоча потім культури повторно виросли в період між введеннями доз (T > MIC 25%). Амоксицилін 500 мг з T > MIC 29% мав бактерицидну активність проти цього штаму на шосту годину після введення дози, але засвідчено деякий повторний ріст культур протягом 24 годин, а амоксицилін-клавуланат 875/125 мг з T > MIC 42% мав швидку бактерицидну дію, знижуючи бактеріальні рівні до межі визначення через 48 годин лікування: повторного росту культур через 54 години не виявлено (кінець експерименту). Субоптимальні параметри ФК/ФД та повторний ріст бактерій при застосуванні цефподоксиму та цефуроксиму асоціювалися з появою штамів, які мали в 4 і 8 разів більші МІК до цефподоксиму та зростання в 8 разів МІК до цефуроксиму порівняно з ізолятами нелікованої групи контролю. Ці ізоляти засвідчили перехресну резистентність до цефотаксиму, але не до пеніциліну G або амоксициліну/клавуланату. На відміну від цього в ізолятів з культур, які піддавали експозиції на амоксицилін або на амоксицилін/клавуланат, не засвідчено змін у їх чутливості до пеніциліну G чи цефалоспоринів.

Математичне моделювання також застосовували для прогнозування впливу різних ФК/ФД профілів на резистентність. Наприклад, моделювання з застосуванням різних концентрацій амоксициліну порівняно з цефіксимом у популяції S. pneumoniae зі змішаним профілем резистентності засвідчило, що навіть при малих концентраціях (0,12 та 0,25 мг/л) амоксицилін проявляв тенденцію до селекції резистентності низького, а не високого ступеня. При вищих концентраціях (0,5 мг/л) повторна дія амоксициліну спричинювала зникнення резистентних штамів. Для порівняння: цефіксим проявляв тенденцію до селекції резистентності високого ступеня при всіх концентраціях.

Для пероральних цефалоспоринів для бактеріологічної резистентності необхідний T > MIC принаймні 40% (порівняно з 30–40% для пеніцилінів). Аналіз даних Alexander Project при порівнянні з традиціями прописування антибіотиків наштовхує на думку, що зростання кількості пеніцилін-резистентних штамів S. pneumoniae у Франції пов’язане з пропорційним зростанням використання пероральних цефалоспоринів, які не можуть досягти бажаних показників ФК/ФД і сприяють поширенню деяких резистентних клонів. Так само і схильність новіших макролідів до селекції резистентності пов’язують з тривалим періодом напіввиведення цих препаратів. Наприклад, азитроміцин має період напіввиведення 68 годин, а це означає, що повне виведення з організму настає тільки через 14–20 днів після прийому препарату. Протягом цього часу концентрація в сироватці буде нижчою від МІК, що забезпечує утворення “селекційного вікна” для розвитку резистентних штамів. Аналіз даних Alexander Project виявив високу кореляцію між резистентністю S. pneumoniae до макролідів та використанням новіших макролідів з тривалим періодом дії, таких як азитроміцин та кларитроміцин, проте не виявлено кореляції зі старішими макролідами з коротким періодом дії.

Бактеріальна ерадикація та резистентність

Даган та співпр. вважають, що невдача в ерадикації збудників може стати причиною розвитку резистентних клонів, які пізніше реколонізують слизові оболонки після припинення антибактеріальної терапії. Відповідно буде зростати абсолютне число резистентних популяцій, а після їх проліферації в організмі господаря вони будуть передаватися як резистентні клони іншим організмам. Це призводить до утворення негативної спіралі, в якій поширюються резистентні клони, що ускладнює бактеріальну ерадикацію і надалі це сприяє поширенню клонів.

Застосування антимікробних ліків, які мають сприятливі щодо бактеріальної ерадикації профілі ФК/ФД, не тільки максимально збільшує потенціал щодо знищення колонізуючих або інфікуючих патогенів, але також і зводить до мінімуму експозицію бактеріальних патогенів на субінгібіторні концентрації, які могли би сприяти селекції резистентних членів бактеріальної популяції. Використання препаратів з оптимізованими профілями ФК/ФД потенційно дає додаткову користь щодо ерадикації мікроорганізмів, резистентних до інших препаратів або доз.

Носоглоткове носійство

Носоглотка відіграє важливу роль як резервуар бактеріальної інфекції. Для мінімізації поширення патогенів, включаючи резистентні штами, метою антимікробного лікування повинна бути максимальна бактеріальна ерадикація як у місці інфекції, так і в носоглотці.

У відкритому рандомізованому багатоцентровому дослідженні 501 немовлят (віком 6–36 місяців) з ГСО порівнювали вплив лікування суспензією цефіксиму 8 мг/кг/день у двох розділених дозах або суспензією амоксицилін/клавуланату 80/10 мг/кг/день у трьох поділених дозах протягом 10 днів на носоглоткове носійство S. pneumoniae та H. influenzae. У кінці лікування кількість дітей, які були носіями пеніцилін-чутливих або пеніцилін-резистентних S. pneumoniae, була суттєво меншою у групі амоксициліну/клавуланату, ніж у групі цефіксиму.

Вплив підвищеної дози амоксициліну та скороченої тривалості лікування на носоглоткове носійство досліджували Шрег та співавт. У цьому дослідженні дітям віком 6–59 місяців з захворюваннями дихальних шляхів призначали амоксицилін у дозі 90 мг/кг/день протягом 5 днів (n = 398) або 40 мг/кг/день протягом 10 днів (n = 397) у двох розділених дозах. Через 28 днів від початку лікування носійство пеніцилін-нечутливих S. pneumoniae було суттєво нижчим у групі короткотривалого високодозового лікування (24%) порівняно з групою стандартного лікування (32%; З = 0,01). Дотримання схеми лікування також було вищим у групі короткотривалої високодозової схеми (92%) порівняно з іншою групою (74%; Р = 0,02).

Вплив високодозового амоксициліну/клавуланату 90/6,4 мг/кг/день (у двох розділених дозах протягом 10 днів) на носоглоткове носійство у дітей з ГСО також порівнювали з азитроміцином 10 мг/кг/день один раз на день перший день, потім 5 мг/кг/день протягом наступних 4 днів. Група амоксициліну/клавуланату 90/6,4 мг/кг/день мала суттєве зменшення носійства S. pneumoniae та H. influenzae через 2 тижні після початку лікування (P < 0,001 та Р = 0,005 відповідно). На відміну від цього не було суттєвої різниці в частоті носійства на 2 тиждень у групі азитроміцину. На перший погляд, результати Шрега та співпр., які засвідчують захисний ефект короткотривалої амоксицилінової схеми, ніби-то розходяться з результатами короткотривалого лікування азитроміцином у цьому дослідженні. Однак оскільки азитроміцин знищує тільки 69% азитроміцин-чутливих штамів S. pneumoniae та 29% азитроміцин-резистентних штамів, то імовірно, що концентрації цього препарату були надто низькі, щоб досягти ефективної антибактеріальної терапії. Ці знахідки вказують на важливість досягнення балансу між дозою та тривалістю лікування для підтримання очікуваних параметрів ФК/ФД, які забезпечують бактеріальну ерадикацію. Так само і в порівняльному дослідженні за наявності пеніцилін-резистентних та полімедикаментозно-резистентних штамів S. pneumoniae азитроміцин (10 мг/кг/день у перший день, 5 мг/кг/день наступні 4 дні) швидко сприяв носійству пеніцилін- та полімедикаментозно-резистентних штамів, а високодозовий амоксицилін-клавуланат (90 мг/кг/день протягом 10 днів) мав мінімальний ефект на носійство цих штамів. Різниця в носійстві резистентних штамів між двома групами утримувалася протягом принаймні 1 місяця.

У клінічних умовах невдача в ерадикації бактерій з місця інфекції та з носоглотки сприяє появі та подальшому поширенню резистентних клонів S. pneumoniae та H. influenzae у всій популяції. Тому можливість ерадикувати як антибіотико-чутливі, так і антибіотико-резистентні ізоляти є ключовою умовою вибору лікування.

Профіль безпеки

Загалом амоксицилін/клавуланат добре переноситься. Найбільший аналіз безпечності та переносимості амоксициліну/клавуланату виконали Ной та співпр. Вони оцінили дані про безпечність з 374 повідомлень про клінічні дослідження амоксициліну/клавуланату, опубліковані в період від 1979 року по 1992 рік, які включали 32 440 пацієнтів. Усі ці дані були отримані з досліджень, у яких застосовували дозування тричі на день. Загалом було 44 випадки смерті в пацієнтів, яких лікували амоксициліном/клавуланатом, 21 у пацієнтів з інфекціями дихальних шляхів, 14 у пацієнтів з інфекціями сечовивідних шляхів та 9 у пацієнтів з загальними чи шлунково-кишковими інфекціями. Учені вважали, що жодні з цих смертей не були пов’язані з амоксициліном/клавуланатом. У більшості пацієнтів у цих дослідженнях не було побічних ефектів. З 13% пацієнтів, які повідомляли про побічні ефекти, “шлунково-кишкові явища” були найчастішими (8,4%); побічні ефекти в “організмі в цілому” (1,1%) та у “шкірі та придатках шкіри” (1,4%) становили іншу частину, яка проявлялася з частотою більш як в 1% пацієнтів. Частота побічних явищ зі боку верхніх відділів шлунково-кишкового каналу становила 2,5%, а нудота була найчастішою (1,4%). Побічні ефекти з боку нижніх відділів шлунково-кишкового каналу (3,7%) найчастіше проявлялися діареєю (3,4%). У 89 порівняльних дослідженнях частота виходу з них з будь-якої причини, включаючи побічні ефекти, в середньому становила 10% у групі амоксициліну/клавуланату порівняно з 9% у групах порівняння. В іншому дослідженні повідомляють про псевдомембранозний коліт, спричинений посиленим ростом Clostridium difficile як наслідок лікування амоксициліном/клавуланатом, та і іншими антибіотиками; це є рідкісним побічним явищем, яке за важкістю може мати або легку форму, або навіть загрожувати життю. До інших побічних ефектів належать холестатична жовтяниця, зміни печінкових біохімічних проб та реакції гіперчутливості. Пацієнтам, гіперчутливим до пеніциліну, не можна призначати амоксицилін, а амоксицилін/клавуланат треба призначати обережно пацієнтам з доказами дисфункції печінки. Амоксицилін/клавуланат протипоказаний пацієнтам, які в анамнезі мають холестатичну жовтяницю або печінкову дисфункцію, асоційовану з лікуванням цим препаратом.

Більш сучасний порівняльний аналіз досліджень, який включав 1191 пацієнта з бронхітом, пневмонією або ускладненими інфекціями сечовивідних шляхів, не виявив суттєвих відмінностей у відсотку побічних ефектів у пацієнтів, які отримували амоксицилін/клавуланат по 875/125 мг двічі на день порівняно з формою по 500/125 мг тричі на день. Однак у порівняльному дослідженні з’ясовано, що пацієнти, які отримували по 875/125 мг двічі на день, рідше повідомляли про діарею “помірного” або “важкого” ступеня вираженості (2,9%) порівняно з пацієнтами, які отримували по 500/125 мг тричі на день (4,9%) (Р = 0,28).

Аналіз фармакокінетично поліпшеного амоксициліну/клавуланату по 2000/125 мг двічі на день не виявив відмінностей у частоті або характері побічних ефектів порівняно з іншими формами амоксициліну/клавуланату. Хоча частка амоксициліну у формі 2000/125 мг підвищена порівняно з традиційними формами, його компонент вивільнюється протягом подовженого періоду (875 мг). Тому пік сироваткової концентрації для форми 2000/125 мг (~ 16 мг/л) подібний до такого ж показника форми 875/125 мг двічі на день (~ 11 мг/л) (рисунок 1). Без компонента сповільненого вивільнення форма негайного вивільнення 2000/125 мг мала б досягнути пікової сироваткової концентрації в межах приблизно 22 мг/л (рисунок 1). Фармакокінетика клавуланового компоненту у фармакокінетично поліпшеній формі 2000/125 мг не змінена порівняно з формою 875/125 мг двічі на день. Оскільки вважають, що частота шлунково-кишкових побічних ефектів передусім пов’язана з клавуланатом, то можна очікувати, що не буде різниці у шлунково-кишкових побічних ефектах між формами по 2000/125 мг та по 875/125 мг, обидві двічі на день.

Опубліковано два дослідження, які порівнювали безпечність фармакокінетично поліпшеної форми по 2000/125 мг порівняно з традиційною формою по 875/125 мг двічі на день. Не виявлено жодних відмінностей між двома формами за частотою або характером побічних ефектів у кожному з цих досліджень. У пацієнтів з ЗХБ побічні ефекти, пов’язані з досліджуваним препаратом, траплялися у 21,9% в разі застосування форми 2000/125 мг порівняно з 20,7% для форми 875/125 мг. Найчастішим побічним ефектом була діарея — у 14,7% пацієнтів у групі 2000/125 мг і в 12,9% пацієнтів у групі 875/125 мг, проте вона була причиною припинення лікування в 1,0% та 1,1% пацієнтів відповідно. Припинення лікування внаслідок будь-якого побічного ефекту становило 2,3% у групі 2000/125 мг та 4,0% у групі 875/125 мг.

Так само і в дослідженні ПЛП у 18,9% пацієнтів з групи амоксициліну/клавуланату 2000/125 мг були побічні ефекти, пов’язані з досліджуваним препаратом, порівняно з 18,3% у групі 875/125 мг. Діарея була найчастішим побічним ефектом в обох групах, вона виникала з частотою 11,2% у пацієнтів з групи 2000/125 мг порівняно з 9,3% в пацієнтів групи 875/125 мг; це призвело до припинення лікування в 0,3% пацієнтів в обох групах. Припинення лікування внаслідок будь-якого побічного ефекту було подібним в обох групах: 2,2% у групі 2000/125 мг та 3,9% у групі 875/125 мг.

У цих двох дослідженнях більшість випадків діареї були помірної або важкої вираженості. У 2,9% та 2,2% пацієнтів, які отримували форму 2000/125 мг, у 3,6% та 3,9% пацієнтів, які отримували форму 875/125 мг, необхідна була корекційна терапія в дослідженні ЗХБ та дослідженні ПЛП, відповідно.

Педіатрична форма амоксициліну/клавуланату також загалом добре переноситься. Як і в разі застосування форми для дорослих більшість побічних ефектів є шлунково-кишковими розладами, за інтенсивністю вони легкі та транзиторні. Не повідомлялося про серйозні побічні ефекти в постмаркетинговому спостережному дослідженні 3048 дітей (у віці до 14 років), які отримували дозу від 300 до 450 мг/день тричі на день. У 118 пацієнтів повідомляли про 161 випадок побічних ефектів (3,9%); з них 34 пов’язали з досліджуваним препаратом.

Три дослідження ГСО засвідчують, що частота діареї була нижчою при дозуванні амоксициліну/клавуланату двічі на день порівняно з дозуванням тричі на день. Порівняння амоксициліну/клавуланату 70/10 мг/кг/день у двох розділених дозах (n = 231) порівняно з 60/15 мг/кг/день у трьох розділених дозах (n = 232) виявило, що частота діареї була 6,7% та 10,7% відповідно. Так само і в дослідженні, в якому оцінювали частішу форму дозування 45/6,4 мг/кг/день у двох розділених дозах (n = 209) порівняно з 40/10 мг/кг/день у трьох розділених дозах (n = 206), повідомляли про частоту діареї 7,2% та 10,7% відповідно. Хоча відмінність у частоті діареї в цих двох дослідженнях не є статистично суттєвою, усе ж ці повідомлення підтримують знахідки дослідження, яке засвідчило суттєву відмінність у частоті діареї (Р = 0,0001) у 8,7% у пацієнтів у групі 45/6,4 мг/кг/день у двох розділених дозах (n = 293) порівняно з 26,7% в групі 40/10 мг/кг/день у трьох розділених дозах (n = 238).

Порівняльне дослідження безпечності та переносимості високодозового педіатричного амоксициліну/клавуланату 90/6,4 мг/кг/день порівняно з традиційною формою 45/6,4 мг/кг/день не виявило суттєвих відмінностей щодо характеру або частоти побічних ефектів між двома групами. Про побічні ефекти (внаслідок будь-якої причини) повідомляли у 50,2% пацієнтів групи амоксициліну/клавуланату 90/6,4 мг/кг/день порівняно з 47,7% у групі 45/6,4 мг/кг/день. Хоча нова педіатрична високодозова форма 90/6,4 мг/кг/день амоксициліну/клавуланату містить удвічі більшу кількість амоксициліну порівняно зі стандартною формою 45/6,4 мг/кг/день, кількість клавуланату залишилася такою ж. Частота діареї була 11,0% у групі 90/6,4 мг/кг/день порівняно з 8,8% у групі 45/6,4 мг/кг/день. Не було відмінностей у середніх або максимальних розладах кишечника між двома групами.

Висновки

Хоча розвиток та поширення антимікробної резистентності в більшості патогенів дихальних шляхів погіршує ефективність деяких найчастіше прописуваних антибіотиків, особливо з субоптимальними параметрами ФК/ФД, ефективність амоксициліну/клавуланату залишається стійкою протягом більш як 20 років застосування. Оптимізування параметрів ФК/ФД для досягнення максимальної антимікробної ерадикації не тільки забезпечує найвищу імовірність клінічного одужання, а й може знижувати розвиток та поширення резистентності. Для амоксициліну/клавуланату (й інших бета-лактамів) T > MIC є вирішальним параметром ФК/ФД, який передбачає бактеріологічну ерадикацію. Амоксицилін/клавуланат має сприятливий профіль ФК/ФД, який забезпечує підтримання бактеріологічної ефективності проти бета-лактамазоутворюючих H. influenzae та M. catarrhalis, а також багатьох клінічних штамів S. pneumoniae зі зниженою чутливістю до пеніциліну. Поліпшення профілю ФК/ФД збільшенням дози амоксициліну (амоксицилін/клавуланат 90/6,4 мг/кг/день) або додаванням компонента сповільненого вивільнення (амоксицилін/клавуланат по 2000/125 мг двічі на день) ще більше розширює антибактеріальне покриття з включенням найбільш резистентних до пеніциліну штамів, у т. ч. штамів з підвищеною амоксициліновою МІК (до 4 мг/л).

Оскільки більшість інфекцій дихальних шляхів лікують емпірично, то вибір антибіотика є важливим при врахуванні всіх основних патогенів, включаючи резистентні штами. Рекомендації щодо антимікробної терапії при інфекціях дихальних шляхів необхідно обґрунтовувати на принципах прицільної ерадикації бактерій та використанні ФК/ФД прогностичних факторів максимальної бактеріальної ерадикації; також вони повинні враховувати місцеві особливості резистентності. Хоча рекомендації щодо лікування інфекцій дихальних шляхів відрізняються у всьому світі, амоксицилін та амоксицилін/клавуланат завжди включають у ці рекомендації (таблиця 3). Це свідчить про високу клінічну та бактеріологічну ефективність цих препаратів проти S. pneumoniae та амоксициліну/клавуланату проти H. influenzae та M. catarrhalis. Мало того, амоксицилін/клавуланат має добре відомий, з’ясований профіль безпечності та інтенсивне клінічне застосування у більш як 819 млн пацієнтів у всьому світі. Також добре, що профілі безпечності амоксициліну/клавуланату 90/6,4 мг/кг/день та амоксициліну/клавуланату по 2000/125 мг двічі на день несуттєво відрізняються від традиційних форм.

Таблиця 3. Приклади рекомендацій щодо лікування з використанням амоксициліну/клавуланату при інфекціях дихальних шляхів та ГСО

Показання Хто рекомендує Рекомендації

ГБС

Sinus and Allergy Health Partnership

Амоксицилін/клавуланат як емпірична терапія першого ряду при ГБС легкого та помірного ступеня вираженості

ЗХБ

ВООЗ

Амоксицилін/клавуланат як препарат вибору

ПЛП

Американське торакальне товариство

Комбінація амоксициліну/клавуланату з макролідами для амбулаторного лікування дорослих

ПЛП

Британське торакальне товариство

Пероральний амоксицилін для емпіричної терапії в популяції

ПЛП

Іспанське товариство пульмонології та торакальної медицини

Амоксицилін/клавуланат у разі неважкої ПЛП при ризику резистентної етіології та при важкій ПЛП з ризиком резистентної етіології або без такого ризику

ПЛП

Французьке товариство інфекційних захворювань

Амоксицилін для пацієнтів ≥ 40 років без супутніх захворювань; амоксицилін/клавуланат як препарат вибору для старших пацієнтів з супутніми захворюваннями та для пацієнтів, яким необхідна госпіталізація

ГСО

Центр контролю захворювань США

Ефективність проти S. pneumoniae є найважливішим фактором в емпіричному лікуванні ГСО; амоксицилін є лікуванням вибору, оскільки він має добрий фармакодинамічний профіль проти медикаментозно-резистентного S. pneumoniae, але комбінацію амоксициліну та клавуланату також рекомендують, оскільки це розширює антимікробне покриття до бета-лактамазоутворюючих штамів H. influenzae та M. catarrhalis

Середній отит

ВООЗ

Амоксицилін/клавуланат для лікування середнього отиту, його також рекомендують обирати в регіонах з поширеними бета-лактамазопродукуючими штамами H. influenzae; високодозовий амоксицилін/клавуланат є лікуванням вибору в умовах, коли зростає поширеність пеніцилін-резистентних S. pneumoniae

Додавання до арсеналу лікаря високодозових форм, таких як амоксицилін/клавуланат 90/6,4 мг/кг/день та амоксицилін/клавуланат по 2000/125 мг двічі на день, забезпечує додаткові гарантії в лікуванні бактеріальних інфекцій, які можуть залучати патогени зі зниженою чутливістю до інших антибіотиків, а також може зменшити до мінімуму селекцію та появу в майбутньому резистентних штамів. Інноваційна комбінація амоксициліну та клавуланату, оригінально та сучасно розроблена для забезпечення активності проти резистентних бактерій, продовжує бути цінним клінічним засобом для лікування інфекцій дихальних шляхів тепер і буде ним у майбутньому.

Скорочений виклад Федора Юрочка