Телмисартан:* убивая двух птиц одним камнем
*Препарат зарегистрирован в Украине компанией “Берингер Ингельхайм” под названием МИКАРДИС.
Критическая оценка статей: M. Schupp et al. Блокаторы ангиотензиновых рецепторов первого типа индуцируют активность PPARγ-рецепторов (Circulation 2004, 109:2054-2057) и Sc. Benson et al. Идентификация телмисартана как уникального антагониста рецепторов ангиотензина ІІ с избирательной модулирующей активностью относительно рецепторов PPARγ (Hypertension 2004, 43:993-1002).
Сокращенное изложение
1. Введение
Артериальная гипертензия и диабет 2 типа являются распространенными заболеваниями, особенно в пожилом возрасте. Гипертензия выявляется почти у 60% пациентов с диабетом 2 типа. Угнетение ренин-ангиотензиновой системы (РАС) при помощи либо ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), либо антагонистов ангиотензиновых рецепторов первого типа (АТ1) обуславливает благоприятные эффекты при наличии гипертензии наряду с диабетом, поскольку помимо снижения артериального давления данные препараты при диабете оказывают ренопротективное действие и замедляют прогрессирование диабетической нефропатии.
В стандартное медикаментозное лечение диабета 2 типа на протяжении многих лет входил метформин, препараты сульфонилмочевины и, когда возможности стимуляции эндогенного инсулина истощались, экзогенный инсулин. Недавно тиазолидинедионы (глитазоны) стали группой препаратов, которые довольно часто используются при лечении диабета 2 типа. Тиазолидинедионы (а именно розиглитазон и пиоглитазон) связываются с PPARγ-рецепторами, активируя ответственные за производство инсулина гены, регулирующие метаболизм углеводов и жиров. Данный процесс обуславливает ряд эффектов, но, вероятно, наиболее важным при лечении диабета 2 типа является повышение чувствительности к инсулину.
Теоретически препарат, угнетающий РАС и воздействующий как агонист рецепторов PPARγ, соответственно снижая артериальное давление и повышая чувствительность рецепторов к инсулину, был бы очень полезен при лечении сосуществующих гипертензии и диабета 2 типа. Телмисартан является антагонистом рецепторов АТ1 и эффективным средством снижения артериального давления у пациентов с артериальной гипертензией. Недавно полученные доказательства свидетельствуют о том, что телмисартан является также агонистом рецепторов PPARγ, поскольку он повышает чувствительность рецепторов к инсулину на животных моделях инсулиновой резистентности. Предметом такой критической оценки являются две статьи, описывающие уникальные свойства телмисартана.
2. Блокаторы ангиотензиновых рецепторов первого типа и агонизм к рецепторам PPARγ
2.1. Введение
Лабораторне крысы типа Zucker falfa имеют ожирение, резистентность к инсулину скелетных мышц, гиперинсулинемию, сниженную толерантность к глюкозе и дислипидемию. В этой экспериментальной лабораторной модели ирбесартан привел к возрастанию влияния инсулина на транспорт глюкозы в m. soleus, которая состоит из чувствительных к инсулину мышечных волокон первого типа, и это ассоциировалось с повышением чувствительности к инсулину всего организма. В противовес этому, лозартан не приводил к возрастанию чувствительности к инсулину у крыс данного типа, на основании чего можно предполагать, что способность ирбесартана повышать толерантность к глюкозе не является следствием антагонизма к рецепторам АТ1. Известно, что агонизм к рецепторам PPARγ повышает чувствительность к инсулину, и поэтому данная гипотеза изучалась как возможный дополнительный механизм для ирбесартана и других антагонистов рецепторов АТ1.
2.2. Методы и результаты
Методы и результаты статьи, свидетельствуют, что ирбесартан и телмисартан стимулируют рецепторы PPARγ, объединенные в данном разделе. Мыши типа 3T3-L1 уже использовались в предшествующих исследованиях для оценки функции рецепторов PPARγ и они были задействованы в данном исследовании. Ирбесартан и телмисартан приводили к усилению аккумуляции липидов в жировых клетках мышей этого вида.
Рецепторы PPARγ опосредуют дифференциацию жировых клеток. Дифференциация адипоцитов возрастала при использовании телмисартана, ирбесартана, высоких концентраций лозартана, но не отмечалась на фоне применения эпросартана.
Такая способность стимулировать дифференциацию адипоцитов, вероятно, является следствием активации PPARγ-рецепторов. В данном исследовании пиоглитазон оказался более мощным и проявил более выраженный максимальный эффект, нежели телмисартан и ирбесартан.
Чтобы подтвердить, что указанные эффекты телмисартана и ирбесартана не опосредовались через рецепторы АТ1, было продемонстрировано, что данные препараты усиливают активность PPARγ в клетках, без рецепторов АТ1.
2.3. Обсуждение
Поскольку телмисартан и ирбесартан характеризуются более низкой максимальной способностью активировать рецепторы PPARγ, по сравнению с пиоглитазоном, авторы предполагали, что они являются частичными агонистами.
Однако только телмисартан проявил способность стимулировать PPARγ-рецепторы при концентрациях, достигаемых у пациентов с гипертензией, лечившихся данным препаратом в средних терапевтических дозах.
3. Телмисартан, агонизм к рецепторам PPARγ и животная модель инсулиновой резистентности
3.1. Введение
Авторы данного исследования отмечали структурное сходство между телмисартаном, антагонистом рецепторов АТ1, который используется для лечения артериальной гипертензии, и пиоглитазоном, агонистом PPARγ-рецепторов, который используется для лечения сахарного диабета 2 типа.
3.2. Методы и результаты
Методы и результаты, данного исследования, продемонстрировавшего эффекты телмисартана относительно активации PPARγ-рецепторов и положительные метаболические эффекты на животной модели инсулиновой резистентности, описаны в данном разделе. В упомянутом исследовании клетки, использовавшиеся для исследований трансактивации, были получены из почки обезьяны, и телмисартан являлся единственным антагонистом рецепторов АТ1, который в дозе 10 мкМ обуславливал ощутимую активацию PPARγ-рецепторов. При использовании ирбесартана, кандесартана, вальсартана, олмесартана или эпросартана никаких эффектов зафиксировано не было. На фоне более низких, скорее терапевтических, уровней телмисартана (1 и 5 мкМ) также отмечалась активация PPARγ-рецепторов.
У мышей типа 3T3-L1 телмисартан в дозе 1–5 мкМ и ирбесартан в дозе ≥10 мкМ, но не другие сартаны, индуцировали дифференциацию адипоцитов. Эффект телмисартана был значительно ниже, чем эффект розиглитазона.
Ген PCK1 кодирует фосфоенолпируват-кабоксикиназу-1, причем активация данного фермента отвечает за глицеронеогенез и ре-этерификацию жирных кислот. Телмисартан приводил к усилению экспрессии данного целевого гена PPARγ в подкожных адипоцитах, полученных у взрослых людей.
В диетической модели инсулиновой резистентности крысам назначалось питание с высоким содержанием жиров и углеводов (10% сало, 60% фруктоза), и они получали телмисартан, лозартан (оба в дозе 5 мг/кг) или плацебо. Крысы принимали пищу в одинаковых количествах. Через 50 дней у крыс, лечившихся телмисартаном, прибавка массы тела составляла на 10% меньше, чем в контрольной группе. Через 5 недель уровни глюкозы сыворотки, инсулина и триглицеридов были ниже в группе телмисартана, чем в группе плацебо. Лозартан никак не повлиял на данные концентрации.
3.3. Обсуждение
Применение тиазолидинедионов (глитазонов) у пациентов с диабетом ассоциируется с возрастанием массы тела. Поэтому интересен тот факт, что лечение телмисартаном ассоциировалось со снижением массы тела на животной модели инсулиновой резистентности. Авторы предположили возможную связь данного феномена с тем, что телмисартан является частичным агонистом PPARγ-рецепторов и, следовательно, оказывает эффекты, отличающиеся от таковых у глитазонов, являющихся полными агонистами.
4. Мнение эксперта
4.1. Уникален ли телмисартан?
В названии другой статьи, которая здесь обсуждается, высказано предположение, что телмисартан является уникальным антагонистом рецепторов АТ1 и, в то же время, агонистом PPARγ-рецепторов, однако верно ли это, и попадает ли в данную категорию также ирбесартан? Было засвидетельствовано, что телмисартан активирует PPARγ-рецепторы при концентрациях в плазме, достигаемых при лечении гипертензии в обычном терапевтическом диапазоне доз. На сегодняшний день не известно, будут ли уровни ирбесартана в плазме во время лечения гипертензии активировать PPARγ-рецепторы. Однако оба исследования свидетельствуют, что в высокой концентрации ≥10 мкМ ирбесартан способствует дифференциации адипоцитов, являющейся маркером активации PPARγ-рецепторов.
Телмисартан обуславливал повышение чувствительности к инсулину у крыс, получавших фруктозу, тогда как эффекты ирбесартана на данную модель инсулиновой резистентности не известны.
4.2. Телмисартан как ведущий компонент
Телмисартан представляет собой антагонист рецепторов АТ1 и частичный агонист PPARγ-рецепторов. Агонистами PPARγ-рецепторов, засвидетельствовавшими свой положительный эффект при диабете, являются полные агонисты — глитазоны. Теоретически для достижения того же положительного эффекта при диабете, что и при использовании глитазонов, может потребоваться, чтобы телмисартан оказывал такой же максимальный эффект (полный агонизм) на рецепторы PPARγ. Поэтому телмисартан можно было бы использовать в качестве ведущего компонента для разработки в будущем препаратов, сохраняющих антагонизм к рецепторам АТ1, однако являющихся полными агонистами PPARγ-рецепторов.
4.3. Диабетическая нефропатия
После того, как решающие исследования RENAAL (Reduction of End Points in Non-insulin-dependent diabetes mellitus with the Angiotensin II Antagonist Losartan) и IDNT (Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial) засвидетельствовали, что лозартану и ирбесартану свойственно защитное влияние на почки при диабетической нефропатии, были также доказаны ренопротективные свойства и других антагонистов рецепторов АТ1 (вальсартан, кандесартан). Хотя ренопротекция считается следствием антагонизма к рецепторам АТ1, данных клинического исследования, которые бы доказали, что телмисартан также обладает ренопротективными свойствами при диабетической нефропатии, на сегодняшний день нет. Продолжающееся исследование DETAIL (Diabetic Exposed to Telmisartan And enalaprIL) представит необходимые доказательства.
4.4. Клинические исследования телмисартана при инсулиновой резистентности
Результаты описанных экспериментальных исследований телмисартана должны генерировать ряд интересных клинических исследований данного препарата. Какие эффекты проявляет телмисартан на уровне глюкозы, инсулина и триглицеридов у пациентов с диабетом или метаболическим синдромом? Выделяет ли агонизм к PPARγ-рецепторам, свойственный телмисартану, данный препарат из ряда других сартанов, не обладающих таким свойством, (например, лозартан), делает ли он его лучше для диабетиков с нефропатией и без нее?
4.5. Телмисартан: антагонизм к ангиотензиновым рецепторам первого типа и активация PPARγ-рецепторов — новый клинический подход к лечению пациентов, страдающих диабетом и артериальной гипертензией
При лечении пациентов, болеющих диабетом 2 типа и гипертензией одновременно, необходимо назначать много разных препаратов: для снижения артериального давления, стимуляции освобождения инсулина и/или чувствительности к нему, снижения липидов и профилактики осложнений диабета, таких как диабетическое поражение почек. Это снижает приверженность пациентов к лечению. Поэтому препараты, эффективные в отношении двух составляющих данной комбинации, могут значительно упрощать ситуацию для пациента. Один из таких препаратов у нас уже есть — ингибиторы АПФ, снижающие артериальное давление и замедляющие прогрессирование диабетической нефропатии. Другим подходом, чтобы убить (лечить) двух птиц (состояния) одним камнем (таблеткой), могут быть препараты, сочетающие в себе антагонизм к рецепторам АТ1 и агонизм к PPARγ-рецепторам, прототипом которых является телмисартан, который уже сегодня используется в клинике. В настоящее время это нужно проверить. Таким образом, влияние телмисартана на чувствительность к инсулину следует оценить у пациентов, страдающих диабетом 2 типа, как с гипертензией, так и без нее.