Безопасность эндоназальных кортикостероидов

Сокращенное изложение¹

Benninger M. S., Ahmad N., Marple B. F.
Otolaryngol Head Neck Surg 2003; 129: 739 — 750

Проблемы безопасности эндоназальных кортикостероидов (ЭКС) обусловлены как повышением осведомленности врачей и количества дискуссий за последние несколько лет, так и расширенным применением данных препаратов и повышением их роли в лечении аллергического ринита. Внедрение новых препаратов наряду со значимым их вкладом в терапевтические подходы к хроническим заболеваниям, также как и в лечение педиатрической и гериатрической популяции, обуславливают возрастающий интерес к вопросам эффективности и профиля безопасности данных лекарств.

Некоторые аспекты настоящей статьи будут касаться сообщений из детской и общей аллергологии и иммунологии, а также информации из отоларингологической литературы. Как отоларингологи мы постоянно сталкиваемся с пациентами, страдающими сезонным и круглогодичным аллергическим ринитом. Такой опыт требует тщательного обзора современной литературы для адекватного освещения безопасности ЭКС. Поэтому основной целью является понимание того, будет ли лечение ЭКС сопряжено с местными или системными побочными эффектами.

Обоснование

ЭКС получили широкое признание как препараты первой линии лечения аллергического ринита. Предыдущие схемы лечения включали антигистаминные препараты первого поколения в сочетании с деконгестантами для оптимального устранения симптомов ринита. Возрастающее количество сообщений о седативных и сердечных побочных эффектах некоторых антигистаминных препаратов, «рикошетное» затруднение носового дыхания, связанное с пролонгированным использованием местных деконгестантов, невозможность применения пероральных деконгестантов в различных группах пациентов ограничило применение данных средств в качестве препаратов выбора для постоянного лечения аллергического ринита. В антигистаминных препаратов второго поколения, не оказывающих седативного действия, как правило, отсутствуют некоторые отрицательные эффекты препаратов первого поколения, однако они не всегда ликвидируют учащающиеся симптомы аллергического ринита, особенно заложенность в носу. Эффективность и удобство применения ЭКС позволяют рассматривать их как незаменимые препараты для контроля симптомов круглогодичного и сезонного аллергического ринита.

ЭКС воздействуют местно на слизистую оболочку, большинство доступных препаратов эффективны при использовании один раз в день, что отражает безопасность, эффективность и удобство применения данных лекарств. В мире доступны такие препараты: первого поколения (беклометазона дипропионат, триамцинолона ацетонид, флунизолид, будесонид) и второго поколения или новейшие ЭКС (флутиказона пропионат и мометазона фуроат). Данные препараты эффективны при лечении сезонного и круглогодичного аллергического ринита.

Аллергическим ринитом страдают более 40 млн. американцев ежегодно. Считается, что прямые годовые затраты на лечение данной патологии составляют около 4,5 млрд американских долларов, к тому же число пропущенных дней в школе и на работе составляет приблизительно 4 млн. Поэтому указанная патология имеет огромное социально-экономическое значение, что представляет собой тяжелую ношу не только для пациента, но и для системы здравоохранения. Внедрение ЭКС оказало значительное влияние на подходы к лечению сложных симптомов аллергического ринита, что уменьшило общую стоимость лечения.

Хотя исследование аллергического ринита подтверждает терапевтическую эффективность и безопасность ЭКС по сравнению с плацебо и антигистаминными препаратами, врачи продолжают с осторожностью выписывать данные средства по причине их потенциальных системных побочных эффектов. Недостаточное применение ЭКС отражает ошибочное мнение о том, что постоянное использование данных препаратов вызывает системные эффекты. Причиной служит несколько факторов. Во-первых, имеются данные о побочном влиянии на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему (ГГН-систему), а также на рост детей, костную ткань и зрение. Хотя некоторые сообщения свидетельствуют об изменениях отдельных маркеров активности таких систем, каких-либо корреляций с клинически значимыми системными эффектами никогда не наблюдалось, а также упомянутые изменения не имели прогностического значения относительно таких эффектов. Во-вторых, ЭКС часто применяются в сочетании с ингаляционными кортикостероидами для сопутствующего лечения астмы, часто встречающейся у пациентов с аллергозами. Такая суммарная кортикостероидная нагрузка воспринимается как потенциальное превышение допустимого уровня кортикостероидов. И, в конце концов, поскольку данные препараты широко и активно применяются на протяжении длительного времени в большой популяции пациентов, возникают вопросы относительно долгосрочных эффектов указанных средств. Обзор современной литературы поможет не только преодолеть ложные представления о них, но также подтвердит их безопасность для врача-клинициста, основанную на доказательствах.

Таким образом, мы считаем, что польза применения ЭКС значительно перевешивает риск, связанный с данными препаратами.

Механизм действия кортикостероидов

Кортикостероиды довольно эффективно уменьшают воспалительные реакции. Способность модулировать экспрессию различных звеньев иммунного ответа обуславливает широкое применение данной группы средств при различных воспалительных процессах. Кортикостероиды регулируют синтез белков, что является следствием их специфического механизма действия. При системном или местном применении несвязанная молекула стероида проникает в цитоплазму клеток, реагирующих на кортикостероиды, путем пассивной диффузии через клеточную мембрану. В цитоплазме она соединяется с глюкокортикоидным рецептором с образованием комплекса, подвергающегося конформационным изменениям. Комплекс стероид–рецептор перемещается в ядро, где обратимо связывается со специфическими участками хроматина, известными как элементы кортико­стероидного ответа. Связывание комплекса с ДНК приводит к индукции или супрессии генной транскрипции. Образуются мРНК, перемещающиеся в цитоплазму для рибосомальной трансляции. В результате описанного процесса образуются белки, отвечающие за различные эффекты в рамках воспалительного каскада.

Кортикостероиды подавляют образование провоспалительных цитокинов, включая интер­лейкин-1 (ИЛ), ИЛ-2, рецептор ИЛ, интерферон-α (ИФН-α), фактор некроза опухолей (TNF) и различные колониестимулирующие факторы, такие как ИЛ-3. Даже в очень низких концентрациях кортикостероиды подавляют синтез различных провоспалительных ферментов, включая коллагеназу макрофагов, эластазу и активатор плазминогена. Кроме того, кортико­стероиды также подавляют пролиферацию лимфоцитов и реакции гипер­чувствительности замедленного типа in vitro.

Роль кортикостероидов в лечении аллергического ринита обусловлена их влиянием на клетки воспаления и химические медиаторы, высвобождающиеся во время ранней и поздней фазы аллергической реакции. Ранняя фаза аллергической реакции характеризуются начальным периодом сенсибилизации к специфическому аллергену. Последующая экспозиция к инициирующему аллергену приводит к перекрестному связыванию IgE-антител, рас­поло­женных на поверхности мастоцитов слизистой оболочки носа. Это приводит к дегрануляции мастоцитов и высвобождению различных химических медиаторов, в частности гистамина. Медиаторы являются причиной инфильтрации зоны экспозиции воспалительными клетками, проникающими из периферической крови. Следующий за этим каскад событий носит название поздней фазы аллергической реакции, он характеризуется гиперреактивностью слизистой носа. Эффективность кортикостероидов в подавлении таких реакций хорошо изучена.

Кортикостероиды образуются эндогенно и регулируются путем обратной связи при участии ГГН‑системы на нескольких уровнях. Если уровень стероидов превышает физиологический или нарушает обычный ежедневный циркадный ритм, то в дальнейшем это подавляет последующее высвобождение кортикостероидов. Такая ситуация потенциально может привести к значительным проблемам. Проблемой для клинического врача является то, приведет ли терапевтическая доза экзогенного стероида к повышению уровня стероидов и, следовательно, к отрицательному подавлению образования кортикостероидов. В нескольких исследованиях, которые будут обсуждаться далее, было засвидетельствовано, что ЭКС при правильном применении безопасны и не связаны с каким-либо риском системных побочных эффектов. К тому же упомянутые исследования подтвердили, что дозы данных лекарств намного ниже доз, вызывающих клинически значимые побочные эффекты. Большинство доступных препаратов эффективны при приеме один раз в день, что повышает безопасность и улучшает комплайенс.

Фармакологические свойства эндоназальных кортикостероидов

Существует несколько показателей, требующих определения при оценке профиля безопасности ЭКС. Среди них абсорбционные свойства, связанные с потенциальной местной активностью, жирорастворимостью и системной биодоступностью. На объем ЭКС, достигающий целевой клетки, влияет несколько факторов. Водонасосные спреи, с помощью которых осуществляется подача препарата, обеспечивают распределение большого объема лекарственного средства на поверхности слизистой оболочки. Однако, как и при применении ингаляционных кортикостероидов, большая часть дозы ЭКС заглатывается, что следует учитывать при оценке истинной системной биодоступности.

Богатое кровоснабжение слизистой оболочки носа создает большую всасывающую поверхность для абсорбции препарата. Хотя данный путь играет меньшую роль, нежели заглатывание, доза препарата, попадающая в системный кровоток, не подлежит метаболизму первого прохождения. Поэтому определенный объем препарата, попавший на слизистую носа, неизбежно попадает в системный кровоток. Количество препарата, диффундирующего через слизистую носа и проникающего в кровоток, предопределяется двумя другими факторами. Это местная потенциальная активность и жирорастворимость препарата. Вероятность развития побочных эффектов также зависит от специфичности ЭКС относительно глюкокортикоидных рецепторов, то есть возникает вопрос, не воздействуют ли они также и на другие рецепторы.

Потенциальная местная активность

Потенциальная активность различных ЭКС часто оценивается при помощи анализа МакКензи, с определением местной вазоконстрикции посредством кожных реакций. В статье Джонсона и соавт. отмечается, что препараты последнего поколения флутиказона пропионат и мометазона фуроат мощнее других ЭКС. Считается, что данный анализ отражает относительные вазоконстрикторные свойства различных препаратов, но его прогностическая мощность относительно противовоспалительных свойств ограничена. Другим способом измерения потенциальной активности ЭКС является степень угнетения образования цитокинов клетками CD4+, таких как ИЛ-4, ИЛ-5 и ИФН-гамма. Исследование с использованием данного метода засвидетельствовало, что флутиказона пропионат и мометазона фуроат одинаково эффективно подавляют высвобождение цитокинов, их угнетающая активность выше, чем у других ЭКС (беклометазон, триамцинолон, будесонид и бетаметазон). Следовательно, данный метод измерения отражает противовоспалительную активность.

Тем не менее связывающая способность кортикостероидного рецептора в настоящее время является оптимальным из доступных сравнительных методов оценки потенциальной активности. Хотя некоторые исследователи считают данный метод противоречивым, он все же отражает стимуляцию глюкокортикоидных рецепторов и опосредованную ими трансактивацию генной экспрессии. Однако ни одно из таких теоретических преимуществ потенциальной активности пока еще не нашло своего подтверждения в лучшем или худшем клиническом эффекте.

Жирорастворимость

Липофильная природа веществ предопределяет также их способность проникновения в жиры. Поэтому высоколипофильные вещества быстро воздействуют на слизистую носа, длительно задерживаются в пределах ткани и активно связываются с глюкокортикоидными рецепторами.

Специфичность относительно глюкокортикоидных рецепторов

Действие кортикостероидов проявляется через глюкокортикоидные рецепторы. Они относятся к ядерным стероидным рецепторам, как и прогестероновые, эстрогеновые, минерало­корти­коид­ные и андрогеновые рецепторы. Перечисленные рецепторы весьма подобны по структуре, поэтому многие синтетические вещества могут связываться более чем с одним рецептором. Вследствие этого возникает вопрос о специфичности синтетических ЭКС относительно глюкокортикоидных рецепторов. Было проведено одно фундаментальное исследование, подтвердившее, что флутиказона пропионат более специфичен в отношении глюко­кортикоид­ных рецепторов, чем мометазона фуроат. Последний воздействует также и как агонист прогестероновых и минералокортикоидных рецепторов, тогда как флутиказона пропионат не оказывает такого влияния, его действие направлено на глюкокортикоидные рецепторы. Поэтому специфичность мометазона ниже, что, по-видимому, может приводить к ряду побочных эффектов, связанных со стимуляцией прогестероновой и минерало­кортикоид­ной систем, особенно при длительном использовании.

Системная биодоступность

Фармакокинетические исследования свидетельствуют, что системная биодоступность новейших ЭКС (флутиказона и мометазона) существенно ниже, чем у всех остальных представителей данного класса препаратов. После приема однократной пероральной дозы системная биодоступность новейших ЭКС составляет ниже 1%. Как упоминалось выше, системная биодоступность включает как часть препарата, абсорбированного из слизистой оболочки носа, так и часть, которая заглатывается и всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Доля фракции, абсорбированной из носа, минимальна по сравнению с фракцией препарата, всасывающейся из ЖКТ. Хотя препараты характеризуются различной степенью абсорбции из слизистой оболочки носа, системная биодоступность прежде всего пред­опреде­ляется различной степенью метаболизма в печени при первом прохождении. Биодоступность при пероральном приеме ЭКС первого поколения является следующей: 10,6% для триамцинолона ацетонида, 21% для флунизолида и 44% для беклометазона пропионата. Приведенные показатели хорошо коррелируют с показателями системной биодоступности ЭКС (табл. 1)

Таблица 1. Относительная биодоступность различных кортикостероидных препаратов
при эндоназальном и пероральном введении. (НД — недоступно)

Кортикостероид	Биодоступность (%)
	Эндоназальное введение	Пероральный прием
Флутиказона пропионат	< 1	< 1
Мометазона фуроат	< 1	< 1
Триамцинолона ацетонид	НД	10,6
Будесонид	34	11
Беклометазона дипропионат	44	41
Флунизолид	49	21

Системные побочные эффекты

Поскольку показания к применению ЭКС продолжают расширяться, все больше возрастает интерес к потенциальному риску нежелательных эффектов данных препаратов на различные физиологические системы. Возрастающая частота применения ЭКС в педиатрической и гериатрической популяции, а также среди женщин в постменопаузальном периоде усиливает интерес к клинической безопасности ЭКС. Кроме того, ЭКС широко используются в комбинации с пероральными или ингаляционными кортикостероидами при сопутствующих состояниях, таких как аллергический дерматит или астма, которые часто наблюдаются у пациентов с аллергическим ринитом. Хоть вероятность серьезных побочных эффектов в данной популяции невысока, такая потенциально повышенная кортикостероидная нагрузка способствует нежеланию выписывать данные лекарства.

Влияние ЭКС на ГГН-систему, рост, костную ткань, зрение интенсивно изучалось, и в соответствующих исследованиях четко подтвердилась безопасность данных препаратов. Последующее обсуждение базируется на анализе современной литературы, иллюстрируя различные методы оценки системных эффектов ЭКС.

Влияние на ГГН-систему

Секреция кортизола в ответ на стресс и изменение метаболизма вызывает отрицательное обратное влияние на гипоталамус и гипофиз. Повышенная концентрация кортизола в плазме уменьшает выброс кортикотропин-освобождающего фактора (КОФ) из гипоталамуса и секрецию адренокортикотропного гормона (АКТГ) гипофиза, что снижает секрецию кортизола напочечниками. Дуга обратной связи предопределяет секрецию кортизола. Экзогенные кортикостероиды также способны оказывать влияние на физиологическую обратную связь ГГН-системы.

Подавляющее большинство литературных источников указывает на то, что в терапевтических дозах ЭКС очень слабо влияют на функцию ГГН-системы. Время введения дозы ЭКС предопределяет эффект на ГГН-систему. Несколько исследований засвидетельствовали, что введение препарата (эндоназальный будесонид один раз в день (400 и 800 мкг/день), беклометазон (200, 400 и 800 мкг/день) после обеда или вечером влияет на физиологическое снижение концентрации кортизола в плазме в ночное время. В нескольких исследованиях был также засвидетельствован незначительный эффект (или даже его отсутствие) современнейших ЭКС на циркадный ритм ГГН-системы при введении ЭКС один раз в день утром.

Кроме того, исследования доказали, что ЭКС даже в дозах, превышающих терапевтические, оказывают незначительное влияние на ГГН-систему. В исследованиях с продолжительным применением флутиказона пропионата в дозе 200 мкг/день (до 5 недель) не было зафиксировано какого-либо влияния на ГГН-систему.

Особой популяцией при назначении ЭКС являются дети. В нескольких исследованиях профиль безопасности ЭКС относительно ГГН-системы был аналогичен таковому у взрослых. Одно из последних исследований безопасности проводилось у детей в возрасте от 2 до 3 лет с аллергическим ринитом. Применение флутиказона пропионата по 2 спрея в каждую ноздрю 2 раза в день на протяжении 6 недель ни разу не вызвало нарушений со стороны ГГН-системы. Результаты перечисленных исследований соответствуют таковым у взрослых, и это подтверждает, что применение ЭКС у детей безопасно и эффективно.

Влияние на рост и костную ткань

На нежелание многих практических врачей назначать ЭКС также влияет их настороженность относительно влияния данных препаратов на рост пациента и метаболизм костной ткани. Хорошо известно, что стероиды угнетают рост. Повышенная стероидная нагрузка потенциально способна нарушать нормальный рост в результате нескольких механизмов. К ним относится снижение высвобождения гормона роста, подавление активности инсулиноподобного фактора роста 1 типа, снижение экспрессии рецепторов гормона роста и угнетение синтеза коллагена (рис. 2). Однако применение местных стероидов с минимальной системной биодоступностью существенно уменьшает такую стероидную нагрузку. В целом исследования засвидетельствовали, что ЭКС в рекомендуемых дозах не ассоциируются с нарушением роста и остаточным ростом во взрослом возрасте. Однако указанные исследования ограничены, поскольку они не являлись проспективными и не включали анализ долгосрочного влияния регулярного использования ЭКС на остаточный рост во взрослом возрасте.

Исследования, в которых анализировалось влияние ЭКС на рост, условно можно разделить на краткосрочные (до 6 месяцев), средней продолжительности (более 6 месяцев) и длительные (на протяжении нескольких лет). В краткосрочных исследованиях использовалась кнемометрия, с помощью которой измеряется рост ноги. Ограничением данного метода является неточная корреляция с общим линейным ростом, и поэтому его результаты не являются достоверным клиническим прогностическим показателем отрицательного влияния на рост. В исследованиях средней продолжительности также не проводилась оценка остаточного роста во взрослом возрасте. В исследованиях средней продолжительности и длительных исследованиях преимущественно применялась стадиометрия, с помощью которой измеряется статуральний рост. Как уже было сказано, длительных исследований недостаточно, и они должны были бы обеспечить более убедительные доказательства влияния на скорость роста. Важно обратить внимание на то, что оценка влияния ЭКС на скорость роста не учитывает нескольких смежных показателей, таких как характер питания пациента, физическая активность, сопутствующие заболевания и предшествующее воздействие стероидов. Кроме того, выделяется три фазы роста — начальная фаза быстрого роста новорожденных, затем период быстрого замедления роста, связанный со вскармливанием ребенка; фаза детского роста, на которую влияет освобождение гормона роста, и пубертальный рост, регулирующийся гормоном роста и половыми гормонами. Сложно оценить эффекты ЭКС на каждую из этих фаз, а также периоды, во время которых может возникнуть стероид-индуцируемое нарушение роста. Исследования, которые включали бы все перечисленные фазы, обеспечат реальную оценку эффектов ЭКС на рост.

Стероиды проявляют свое отрицательное влияние на метаболизм костей путем нарушения кальциевого гомеостаза и образования половых гормонов надпочечниками. Превышение стероидной нагрузки влияет на регуляцию обмена кальция путем нарушения активности остеобластов и остеокластов, вследствие чего наблюдается повышенная резорбция кости и повышение концентрации кальция в моче. В острых случаях стероиды активируют остеокласты, тогда как в хронических – подавляют активность остеобластов и способствуют их апоптозу. Кроме того, угнетается витамин-Д-зависимая абсорбция кальция в кишечнике, что усугубляет снижение общего уровня кальция. Такой замкнутый круг приводит ко вторичному гиперпаратиреозу, поскольку организм пытается восстановить гомеостаз кальция. Стероиды также нарушают высвобождение половых гормонов, что также может способствовать уменьшению костной массы. Это представляет собой особую проблему при применении ЭКС у женщин в постменопаузе (рис. 3).

Доступны данные трех исследований, демонстрирующих противоречивые результаты влияния ЭКС на рост. В однолетнем плацебо-контролированном, двойном слепом исследовании детей в возрасте 6–10 лет с круглогодичным аллергическим ринитом, лечившихся беклометазоном дипропионатом в дозе 168 мкг дважды в день, отмечалось незначительное (0,9 см различия), однако статистически значимое угнетение роста и скорости роста (различие 0,004 см/день). В подобном исследовании по оценке мометазона фуроата (100—200 мкг/день) у детей в возрасте 3–9 лет не было зарегистрировано замедление роста. Кроме того, однолетнее двойное слепое исследование Аллена и соавт. подтвердило, что водный назальный спрей флутиказона пропионата в максимальной рекомендуемой дозе по 2 спрея в каждую ноздрю (200 мкг) один раз в день был эквивалентен плацебо по отсутствию эффекта на рост у детей препубертатного возраста. Такие противоречивые результаты отражают современное состояние проблемы — до сих пор не было проведено эффективных долгосрочных исследований, подтверждающих, что ЭКС действительно могут нарушать скорость роста. Для тщательной оценки влияния ЭКС на рост необходимы последующие длительные исследования по изучению остаточного роста во взрослом возрасте, а также суммарного эффекта ингаляционных и эндоназальных кортикостероидов на скорость роста. И все же в настоящее время возраст, при котором FDA одобряет применение ЭКС, постепенно уменьшается.

Влияние ЭКС на метаболизм костей представляет собой особую проблему в определенных группах пациентов, таких как дети, лица пожилого возраста, женщины в постменопаузе и пациенты, получающие стероиды по поводу других заболеваний. Такие пациенты более чувствительны к потенциальным побочным эффектам стероидов, поскольку у них существует вероятность превышения пороговых концентраций или приближение к ним.

Более достоверные показатели, такие как минеральная плотность костей (МПК), можно получить благодаря двойной рентгеновской абсорбциометрии. В исследованиях по оценке эффектов ингаляционных кортикостероидов у астматиков сообщалось о снижении МПК. Однако краткосрочное исследование Булет и соавт. не засвидетельствовало никаких изменений МПК при использовании ингаляционных кортикостероидов у взрослых и детей.

В плацебо-контролированном исследовании у пациентов с круглогодичным ринитом назначение флутиказона 200 мг один раз в день на протяжении 1 года не влияло на минеральную плотность костей или на биохимические маркеры метаболизма костной ткани.

Исследований с такой продолжительностью мало, и поэтому современные исследования, которые бы оценивали влияние ЭКС на метаболизм костей, также ограничены недостаточным количеством долгосрочных наблюдений. Как и с влиянием на рост, сложно оценить влияние ЭКС на кости в результате наличия смежных факторов, таких как особенности питания и наличие других заболеваний. Однако краткосрочные исследования у детей и взрослых не свидетельствуют о значительном влиянии на минеральный обмен в костной ткани.

Изменения со стороны глаз

Постоянное применение пероральных кортикостероидов повышает риск побочных эффектов со стороны глаз, таких как глаукома или катаракта. Исследования указывают на связь между ингаляционными кортикостероидами и повышенным риском катаракты, который часто считается дозозависимым. Однако исследования, оценивающие эффект ЭКС на внутриглазное давление и риск формирования катаракты, засвидетельствовали, что частота упомянутых побочных эффектов подобна таковой при применении плацебо.

Дерби и соавт. доказали, что использование ЭКС не приводит к повышению риска катаракты. Другое исследование засвидетельствовало отсутствие риска глазной гипертензии или задней субкапсулярной катаракты на фоне продолжительного применения ЭКС. Исследование 9793 пациентов старше 66 лет с недавно установленным диагнозом пограничной глаукомы, открытоугольной глаукомы или глазной гипертензии и 38 325 контрольных случаев было проведено Гарбе и Свисса. Авторы сделали вывод, что повышение риска данных заболеваний при применении ЭКС отсутствует, однако у пациентов, использующих высокие дозы (1600 мкг/день) ингаляционных кортикостероидов на протяжении 3 месяцев и более, риск возрастает (коэффициент – 1,44).

В адекватно контролируемом исследовании с включением около 10 000 пациентов риск глазной гипертензии и открытоугольной глаукомы отсутствовал даже на фоне высоких доз ЭКС (более 200 мкг флутиказона или более 400 мкг беклометазона, будесонида или триамцинолона).

Местные побочные эффекты

ЭКС ассоциируются с некоторыми местными побочными эффектами, такими как носовое кровотечение, сухость и изжога. Частота таких побочных эффектов составляет 5–10%. Исследования акцентировали внимание на влияние ЭКС на слизистую оболочку носа. Первичные опасения относительно атрофии слизистой оболочки носа при постоянном использовании ЭКС изучались при длительном применении новых ЭКС с использованием такого метода диагностики, как гистологическое исследование образцов слизистой носа. Применение мометазона фуроата и флутиказона пропионата на протяжении 12-месячного периода подтвердило отсутствие доказательств атрофии или метаплазии. Исследование, изучавшее эффект эндоназального триамцинолона ацетонида на сухость слизистой носа и мукоцилиарную функцию, засвидетельствовало отсутствие атрофии или нарушений функции мукоцилиарного клиренса при длительном лечении. Сообщалось об отдельных случаях перфорации перегородки носа, которая ассоциировалась с применением ЭКС, однако такое осложнение возникало чаще всего при использовании препаратов первого поколения и его можно избежать при правильном применении ЭКС. В целом следует отметить, что сообщений о случаях перфорации перегородки носа не было за весь период применения флутиказона. Общие рекомендации касаются правильного направления спрея на латеральную стенку носа, от перегородки носа, для получения максимального противовоспалительного эффекта и избежания потенциальной сухости, насыхания корок и кровотечений из перегородки носа.

Следовательно, ЭКС, будучи мощнейшими препаратами, не ассоциируются со значительным риском местных побочных эффектов.

Выводы

Частота системных и местных побочных эффектов при применении ЭКС минимальна. Поскольку в большинстве исследований засвидетельствовано отсутствие значимого эффекта на ГГН-систему, то можно считать, что безопасность данных лекарств превосходит риск, связанный с их применением. Хотя проведенных длительных исследований оценки безопасности ЭКС относительно роста и костного метаболизма недостаточно, имеется достаточное количество доказательств их общей безопасности. Также имеются различные утверждения относительно большей или меньшей безопасности ЭКС, основанные на липофильности и биодоступности. Однако не существует клинических отличий, касающихся угнетения ГГН-системы, линейного роста или костного метаболизма, между различными препаратами.

У нас имеется большой опыт применения ЭКС, поэтому мы считаем их эффективными, удобными и безопасными. Назначение один раз в день в рекомендуемых дозах обеспечивает желаемый терапевтический эффект без нанесения ущерба здоровью пациентов. Проблемы безопасности ЭКС при их комбинации с ингаляционными и/или пероральными кортикостероидами требуют дальнейшего изучения. Кроме того, необходимы длительные исследования, которые бы оценили влияние ЭКС на линейный рост детей, а также на метаболизм костей у детей и взрослых для выяснения, возникают ли клинически значимые побочные эффекты. Несмотря на такие определенные ограничения, исследования, в которых изучалось влияние на ГГН-систему, однозначно подтвердили, что данные препараты не приводят к существенным физиологичным нарушениям или клинически значимым эффектам. Следовательно, доказано, что ЭКС эффективны и безопасны в лечении аллергического ринита.

Подготовил Федор Юрочко

• ¹Для подготовки статьи использована информация из оригинальной статьи, опубликованной в 2003 году, а также из книги Косаковского А. Л., Юрочко Ф. Б. и Михайлова О. Б. “Эндоназальные кортикостероиды”. — Львов, 2005.
• ²Эндоназальный флутиказона пропионат зарегистрирован в Украине компанией GSK под названием ФЛИКСОНАЗЕ.