Современные аспекты применения моксифлоксацина
Обзор
Федор Юрочко
Применение фторхинолонов охватывает опыт лечения более чем 800 млн. пациентов, и в настоящее время данные препараты представляют собой один из основных классов в антимикробном арсенале практической медицины. Такие достижения реализовались после четкого понимания взаимосвязи структуры и активности молекул этого класса антибиотиков. На основании полученных знаний возможен синтез новых, более активных производных с более широким спектром и улучшенным фармакокинетическим профилем, то есть всех свойств для обеспечения оптимального клинического результата. Считается, что было синтезировано около 10 000 новых молекул данного класса антибиотиков. Тем не менее, “коэффициент полезного действия” таких молекул чрезвычайно низкий — отсеяно около 999 из каждой тысячи молекул. Однако приложенные усилия в большинстве случаев были перечеркнуты появлением резистентности микроорганизмов, а также (что более важно), выявлением неприемлемых побочных эффектов у некоторых фторхинолонов.
Существует несколько классификаций фторхинолонов с разделением препаратов в зависимости от спектра антимикробной активности. Некоторые из них отличаются по принадлежности некоторых препаратов к определенным поколениям. Одна из последних классификаций, учитывающая химическую структуру фторхинолонов и их активность, была предложена F. van Bambeke et al в 2005 году (табл. 1).
Таблица 1. Современная классификация фторхинолонов 2005 года*
| Поколение | Международное название |
|---|---|
|
1 |
Налидиксовая кислота |
|
2а |
Норфлоксацин Пефлоксацин Ломефлоксацин Ципрофлоксацин Офлоксацин Левофлоксацин |
|
2б |
Спарфлоксацин Грепафлоксацин |
|
3а |
Гатифлоксацин Тровафлоксацин Моксифлоксацин |
|
3б |
Гемифлоксацин |
|
4 |
Гареноксацин |
*Курсивом в таблице выделены антибиотики, распространение которых остановлено или запрещено в результате возникновения серьезных побочных эффектов или по решению регистрационных органов; жирным шрифтом выделены названия фторхинолонов, чаще всего назначающихся в Европе.
Основным признаком хинолонов, начиная со ІІ поколения является наличие в молекуле атома фтора в шестом положении, что существенно повышает активность. Из ІІ поколения сейчас чаще всего назначаются офлоксацин и ципрофлоксацин, а ципрофлоксацин на сегодняшний день считается наиболее активным относительно Pseudomonas aeruginosa. Офлоксацин является хиральной молекулой, при этом только левовращающий его изомер является активным. Позже на рынке появился левофлоксацин (левовращающий изомер офлоксацина), вдвое превышающий активность офлоксацина в перерассчете на единицу массы, однако он не обладает преимуществами относительно спектра активности. Другие представители ІІ поколения (2б) рассматриваются отдельно в связи с особенностями их химической структуры, обеспечивающей повышение их активности против Streptococcus pneumoniae, однако данные препараты в связи с токсическими свойствами в настоящее время сняты с фармацевтических рынков большинства стран.
Дальнейшее усовершенствование молекулы привело к появлению третьего поколения хинолонов с высокой активностью против анаэробов. Одним из самых активных представителей данного поколения является тровафлоксацин, однако после зафиксированных случаев гепатотоксичности он был изъят из коммерционных продажей в Европе, а в США его применение недавно ограничили только в случаях тяжелых инфекций. Спектр побочных эффектов гатифлоксацина, засвидетельствованных преимущественно в постмаркетинговых исследованиях (влияние на метаболизм глюкозы, удлинение интервала QT, гепатотоксичность), ограничивает его широкое применение в некоторых странах мира.
На рынках Кореи, Новой Зеландии, США и Канады недавно появился гемифлоксацин с широким спектром активности, однако данный препарат ассоциируется с удлинением интервала QT, периферической нейропатией (парестезии, дизестезии, гипоэстезии и слабость) и разрывами сухожилий. А постмаркетинговые исследования засвидетельствовали частое возникновение макулопапулезной сыпи у пациентов, принимающих гемифлоксацин. Механизм появления сыпи до сих пор не известен. Чаще всего она возникает у женщин старше 40 лет — в 15% случаев, хотя первично сообщалось о частоте 2,8%. Поэтому в настоящее время FDA рекомендует сокращать продолжительность лечения данным препаратом до 5–7 дней.
Интенсивные исследования фармакохимии позволили синтезировать молекулы четвертого поколения путем устранения фтора в шестом положении; такие препараты были названы дезфторхинолонами. Первый представитель — гареноксацин. Появились отдельные сообщения о достаточно высокой частоте аллергических реакций на гареноксацин — до 20%. Поэтому будущее данной молекулы пока еще неизвестно.
Фундаментальные исследования моксифлоксацина
После появления нового антибиотика всегда возникают вопросы: чем он отличается от других? Чем лучше остальных? На поставленные вопросы дают ответ сначала фундаментальные исследования, важнейшими из которых являются микробиологические, а также результаты изучения распространения и распределения препарата в тканях и его воздействия на микроорганизмы. Затем эффективность нового препарата подтверждается клиническими исследованиями, во время которых его сравненивают с традиционными схемами лечения.
Далее будут обсуждаться новые аспекты использования моксифлоксацина — одного из наиболее перспективных и безопасных современных фторхинолонов.
Моксифлоксацин представляет собой 8-метоксифторхинолон широкого спектра, взаимодействующий преимущественно с ДНК-гиразой грамотрицательных и с топоизомеразой IV типа грамположительных бактерий. Он имеет расширенный спектр активности против грамположительных кокков, сохраняя при этом воздействие на грамотрицательные бактерии. Моксифлоксацин также обладает хорошую активность в отношении атипичных респираторных патогенов (Legionella pneumophila, Chlamydia pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae). Еще одной его особенностью является высокая противоанаэробная активность.
Микробиология моксифлоксацина
Активность фторхинолонов связана прежде всего с образованием комплексов с ДНК и ІІ типом топоизомераз, названных ДНК-гиразой, а также топоизомеразой IV типа. Оба фермента играют ключевую роль в суперзакручивании ДНК. Быстрый бактерицидный эффект фторхинолонов является следствием обнажения концов ДНК, что индуцирует апоптоз бактерии.
Новые микробиологические параметры для фторхинолонов
Современные исследования in vitro и исследования на животных моделях свидетельствуют о том, что низкие показатели AUC24/MИК1 даже при клинической эффективности антибиотика будут способствовать селекции резистентных мутантов. Более фундаментальная тактика, вероятно, будет применяться для внедрения современного показателя потенциальной активности фторхинолонов, названного “мутанто-предотвращающая концентрация” (МПК). Первично описанная для Mycobacterium bovis МПК, представляет собой концентрацию, предотвращающую рост мутантов следующего поколения бактериальных штаммов. То есть это порог концентрации, который необходим бактерии для одновременного возникновения двух резистентных мутаций во время роста в присутствии фторхинолона. Фторхинолоны ІІІ поколения (особенно моксифлоксацин) имеют низкую МПК для изолятов S. pneumoniae по сравнению с фторхинолонами предыдущих поколений. Для P. aeruginosa ципрофлоксацин характеризуется меньшим значением МПК, чем левофлоксацин. Исследования МПК привели к формированию концепции “мутантно-селекционного окна”. Согласно с ней, резистентные мутанты лучше всего селекционируются при концентрации антибиотика выше МИК, но ниже МПК. Данная концепция в настоящее время подтверждена in vitro для S. pneumoniae и для S. aureus.
Микробиология моксифлоксацина
Моксифлоксацин обладает высокой активностью против различных возбудителей (табл. 2).
Таблица 2. Спектр антимикробной активности моксифлоксацина
с указанием МИК90 возбудителей
|
Грамположительные |
Streptococcus pneumoniae (penicillin-sensitive) 0,12 Streptococcus pneumoniae (penicillin-resistant) 0,12 Staphylococcus aureus (MRSA) 0,12 Staphylococcus epidermidis 2,0 Staphylococcus pyogenes 0,25 Enterococcus sp. 1-4 |
|
Грамотрицательные |
Haemophilus influenzae (beta-lactamase-neg) 0,06 Haemophilus influenzae (beta-lactamase-pos) 0,06 Moraxella catarrhalis (beta-lactamase-neg) 0,12 Moraxella catarrhalis (beta-lactamase-pos) 0,12 Neisseria gonorrhoeae 0,016-0,03 Klebsiella spp. 0,12 E. сoli 0,008 Proteus spp. 0,25-0,5 |
|
Атипичные патогены |
Chlamydia pneumoniae 0,06 Chlamydia trachomatis 0,06 Mycoplasma pneumoniae 0,12 Ureaplasma urealyticum 0,06 Ureaplasma urealyticum 0,25 Legionella pneumophila 0,06 |
|
Анаэробы |
Bacteroides fragilis 0,25–0,5 Fusobacterium spp. 0,25–1 Clostridium spp. 0,25–1 Pepto Streptococcus spp. 0,25–2 |
|
Микобактерии |
Mycobacterium tuberculosis 0,25 Mycobacterium kansasii 0,06–0,125 Mycobacterium tuberculosis M-Res 0,5 |
Моксифлоксацин по сравнению с препаратами предыдущего поколения обладает значительно большей активностью в отношении анаэробов. Он проявляет хороший или отличный антимикробный эффект относительно большинства анаэробных бактерий (более 97% всех видов анаэробов). По сравнению со “старыми” фторхинолонами он гораздо активнее в отношении анаэробов. Даже по сравнению с фторхинолонами своего поколения моксифлоксацин более эффективен против анаэробов — например гатифлоксацин активен только в отношении около 32% анаэробов.
По сравнению с антибиотиками других классов уровень резистентности к моксифлоксацину у одного из наиболее часто встречающихся анаэробов B. fragilis самый низкий и сравним с имипенемом (табл. 3).
Таблица 3. Уровень резистентности B. fragilis к антибиотикам
| Антибиотик | Доля резистентности (%) |
|---|---|
|
Пенициллин |
100 |
|
Пиперациллин |
24 |
|
Цефокситин |
21,4 |
|
Клиндамицин |
10 |
|
Пиперациллин/тазобактам |
4,3 |
|
Тикарциллин/клавуланат |
4,3 |
|
Имипенем |
2,9 |
|
Моксифлоксацин |
2,9 |
В эру современного широкого использования различных средств (катетеры, канюли, зонды и др.) для поддержания жизнедеятельности тяжело больных пациентов в отделениях интенсивной терапии возрастает частота инфекций, связанных с длительным присутствием в организме таких средств. Как правило, возбудители упомянутых инфекций резистентны ко многим антибиотикам. Резистентность микробов касается даже гликопептидов — ванкомицина и тейкопланина, хотя резистентность к моксифлоксацину самая низкая (табл. 4). Однако выяснилось, что при добавлении моксифлоксацина к ванкомицину или тейкопланину in vitro всегда достигался бактерицидный эффект на ципрофлоксацин-метициллин-резистентный S. aureus. Следовательно, моксифлоксацин можно комбинировать с упомянутыми препаратами для борьбы с растущей резистентностью в условиях отделений интенсивной терапии.
Таблица 4. Активность моксифлоксацина, ванкомицина и тейкопланина против S. aureus
| Препарат | МИК M-C-RSA | МИК M-C-SSA |
|---|---|---|
|
Моксифлоксацин |
2 |
0,125 |
|
Ванкомицин |
4 |
1 |
|
Тейкопланин |
8 |
2 |
M-C-RSA — метициллин-ципрофлоксацин-резистентный S. aureus
M-C-SSA — метициллин-ципрофлоксацин-чувствительный S. aureus
Моксифлоксацин проявляет высокую активность относительно S. aureus. В частности, при сравнении с амоксициллином, гентамицином и ванкомицином он более активно подавляет рост так называемых мелкоколониевых вариантов S. aureus, играющих ведущую роль в развитии хронических, рецидивирующих или резистентных инфекциях. Также в пределах класса фторхинолонов моксифлоксацин проявляет максимальную активность против S. aureus — наиболее проблемного возбудителя с высоким потенциалом резистентности.
А против основных возбудителей внутрибрюшных инфекций, то среди фторхинолонов моксифлоксацину нет равных (табл. 5).
Таблица 5. Активность (показатели МИК) фторхинолонов против основных возбудителей внутрибрюшных инфекций
| Ципрофлоксацин | Офлоксацин | Левофлоксацин | Моксифлоксацин | |
|---|---|---|---|---|
|
MSSA |
0,5 |
0,5 |
0,25 |
0,06 |
|
MRSA |
32 |
32 |
16 |
4 |
|
S. pyogenes |
1 |
2 |
1 |
0,25 |
|
E. faecalis |
4 |
8 |
2 |
1 |
|
E. coli |
0,016 |
0,12 |
0,03 |
0,016 |
|
P. vulgaris |
0,06 |
0,25 |
0,13 |
0,5 |
|
S. marcensens |
0,25 |
1 |
0,25 |
0,25 |
|
P. aeruginosa |
4 |
16 |
16 |
8 |
|
B. fragilis |
16 |
16 |
8 |
0,5 |
|
C. perfringens |
4 |
4 |
2 |
0,5 |
MSSA — метициллин-чувствительный S. aureus
MRSA — метициллин-резистентный S. aureus
Моксифлоксацин против возбудителей инфекций брюшной полости и инфекций у пациентов с диабетической стопой
Причиной инфекций брюшной полости и таза, а также инфекций у пациентов с синдромом диабетической стопы является смешанная флора, часто резистентная к антибиотикам. Начиная с внедрения в 1980-х годах ципрофлоксацина, фторхинолоны рассматривают как мощные противомикробные препараты для лечения тяжелых грамотрицательных инфекций. Эффективность новейших хинолонов против анаэробных бактерий выше. Для выяснения эффективности моксифлоксацина было проведено исследование in vitro со штаммами анаэробных и аэробных микроорганизмов, изолированных от пациентов с синдромом диабетической стопы и внутрибрюшными инфекциями.
На протяжении 3 лет (с 1999 по 2002 гг.) проводилось изучение эффективности моксифлоксацина, ципрофлоксацина, пиперациллин-тазобактама, клиндамицина и метронидазола на 900 последовательных изолятах (350 аэробных и 550 анаэробных штаммов). Моксифлоксацин засвидетельствовал широкий спектр активности in vitro относительно грамположительных и грамотрицательных анаэробных и аэробных изолятов по сравнению с другими антибиотиками, широко используемыми для лечения хирургических инфекций. Эмпирическая терапия смешанных, анаэробных и аэробных инфекций остается сложной проблемой вследствие возрастания частоты резистентности возбудителей хирургических инфекций типа E. coli и B. fragilis. Неадекватная терапия тяжелых анаэробных инфекций (например, септического осложнения перитонита) была связана с возрастанием смертности как минимум вдвое, а также с достоверным повышением частоты случаев клинической и бактериологической неэффективности.
В данном исследовании моксифлоксацин подтвердил хороший или отличный эффект в отношении большинства аэробных (90,8%) и анаэробных (97,7%) микроорганизмов. Эти данные подтверждают результаты предыдущих исследований, согласно которым моксифлоксацин высокоактивен относительно клинических изолятов B. fragilis. Моксифлоксацин также проявляет хороший или отличный эффект в борьбе с различными видами Clostridium и Fusobacterium при инфекциях органов брюшной полости. Кроме того, все анаэробные стрептококковые изоляты от пациентов с диабетической стопой и с внутрибрюшными инфекциями были чувствительны к моксифлоксацину.
Выбор эффективного противомикробного препарата для лечения хирургической инфекции требует знания этиологии и патогенеза инфекционного процесса, а также понимания фармакологии и фармакокинетики препаратов. Хинолоны оказались эффективными при лечении указанных хирургических инфекций, поскольку они прекрасно действуют в отношении аэробных грамотрицательных бактерий и очень хорошо проникают в ткани. Однако некоторые фторхинолоны не обладают мощной противоанаэробной активностью и поэтому их необходимо комбинировать с препаратами, воздействующими на анаэробную флору.
Данное исследование подтверждает, что моксифлоксацин высоко активен как против аэробов, так и против анаэробов. Названный препарат может быть эффективным средством для лечения как внебольничных, так и госпитальных внутрибрюшных инфекций и инфицированной диабетической стопы, этиология которых, как правило, связана с микробными ассоциациями.
Пенетрация в ткани
Чтобы оценить, может ли новый антибиотик обеспечить эффективное лечение и профилактику бактериальной инфекции, важно выяснить концентрацию препарата в тканях, поскольку его концентрация в плазме не всегда достоверно указывает на прогнозируемую клиническую эффективность.
Фторхинолоны хорошо проникают в жидкость, выстилающую эпителий дыхательных путей. Они также очень хорошо проникают в такие труднодоступные ткани, как кости и простата. Факт проникновения в спинномозговую жидкость чрезвычайно важен, поскольку он предопределяет целесообразность применения фторхинолонов при лечении менингита. Важным свойством фторхинолонов является их способность накапливаться в полиморфноядерных лейкоцитах и макрофагах с внутриклеточной концентрацией, в 5–20 раз превышающей внеклеточную.
Фторхинолоны проявляют активность в многочисленных исследованиях моделей клеток, инфицированных бактериями, находящимися в различных субклеточных структурах. Засвидетельствована активность против Listeria monocytogenes (цитозоль), Salmonella spp. (фагосомы), Legionella pneumophila (эндоплазматический цитозоль, фаголизосомы), Chlamydia spp. (включения), Mycobacterium spp. (эндосомы).
Также изучалась кинетика проникновения моксифлоксацина в поджелудочную железу, посредством сравнения двух путей введения — внутривенного и перорального. Было засвидетельствовано, что моксифлоксацин хорошо проникает в поджелудочную железу как при внутривенном, так и при пероральном введении. Концентрация моксифлоксацина в ткани поджелудочной железы превышала концентрацию в плазме в 2–3 раза, также она превышала МИК90 относительно важных патогенов (E. coli, Klebsiella spp., S. aureus) как минимум в течение 5 часов на протяжении междозового интервала.
Пенетрация моксифлоксацина в ткани желудочно-кишечного тракта человека
Моксифлоксацин характеризуется очень высокой пероральной биодоступностью, а его абсорбция не зависит от приема пищи и рН желудка. Целью исследования являлась оценка пенетрации и накопления моксифлоксацина в различных тканях пищеварительного тракта.
Исследуемая популяция составляла 28 пациентов, перенесших элективную хирургическую операцию на желудочно-кишечном тракте. Производился забор образцов слизистой оболочки желудка, тонкого и толстого кишечника. До операции пациенты получили две дозы моксифлоксацина по 400 мг, первая доза за 22 ± 2 часа до операции, вторая — за 2 часа. Препарат вводился внутривенно на протяжении 60 мин. (в/в группа), за исключением 8 пациентов, прооперированных на толстом кишечнике, получивших моксифлоксацин перорально (реr os группа).
Наиболе высокая концентрация моксифлоксацина наблюдалась в желудке (10,9 ± 5,1 мг/кг), толстом кишечнике (7,8 ± 7,1 мг/кг) после в/в введения и 6,6 ± 3,6 мг/кг после введения реr os) и слизистой оболочке тонкого кишечника (5,4 ± 0,5 мг/кг). Соотношение концентрации моксифлоксацина в ткани и сыворотке составляло 2,0 ± 1,6 для слизистой оболочки тонкого кишечника, 5,8 ± 3,4 и 6,8 ± 3,9 для слизистой оболочки толстого кишечника после введения в/в и реr os соответственно, и 9,7 ± 5,7 для слизистой оболочки желудка.
Наиболее высокая концентрация моксифлоксацина была зафиксирована в слизистой оболочке желудка, что указывает на аккумуляцию препарата в этих тканях. Наиболее низкая концентрация — в тонком кишечнике, однако все же она превышала МИК90 для большинства анаэробных бактерий (2 мг/л). Высокие тканевые концентрации моксифлоксацина могут открывать новые перспективы для потенциального применения препарата при лечении бактериальных инфекций пищеварительного тракта. Поскольку в недавнем исследовании было засвидетельствовано, что тройная терапия на основе моксифлоксацина обеспечивает эрадикацию 90% Helicobacter pylori и высокие концентрации моксифлоксацина обнаружены в желудке, то этот препарат можно считать кандидатом для эрадикационной схемы против инфекции с H. pylori.
Хотя сравнение тканевой концентрации моксифлоксацина не доказывает, что высокая и эффективная концентрация также имеется в области инфекции или зоне контаминации, все же авторы предлагают гипотезу, что эффективная концентрация препарата может присутствовать и в просвете нижних отделов ЖКТ. В других исследованиях было также засвидетельствовано, что моксифлоксацин в фекалиях создает высокие концентрации, намного превышающие МИК многих микроорганизмов.
Потенциальная роль моксифлоксацина для лечения бактериальных инфекций пищеварительного тракта, таких как дивертикулит сигмовидной кишки или бактериальный гастроэнтерит, требует оценки в последующих клинических исследованиях.
Моксифлоксацин в клинической практике
Терапевтические показания к применению фторхинолонов в случае инфекций мочевых путей в 1970-х годах в настоящее время расширились до их использования при наличии инфекций почти во всех частях организма (табл. 6). Большинство фторхинолонов характеризуется отличной биодоступностью, что делает их идеальными препаратами для амбулаторных пациентов и для лечения стационарных больных методом переходной терапии (с внутривенного на пероральный метод введения).
Таблица 6. Клинические показания к применению фторхинолонов
| Показания | |
|---|---|
|
1 |
Инфекции дыхательных путей (обострение хронического бронхита, пневмония, муковисцидоз) |
|
2 |
Инфекции в отделениях интенсивной терапии |
|
3 |
Инфекции кожи и мягких тканей |
|
4 |
Остеомиелит |
|
5 |
Абдоминальные инфекции |
|
6 |
Кишечные инфекции |
|
7 |
Инфекции мочевыводящих путей |
|
8 |
Заболевания, передающиеся половым путем |
|
9 |
Менингит |
Новые фторхинолоны активно расширяют спектр показаний к назначению при лечении всевозможных сложных инфекций. Моксифлоксацин так же эффективен, как и стандартные препараты для лечения осложненных абдоминальных инфекций и осложненных инфекций кожи и мягких тканей, что подтверждается исследованиями, представленными на 44 Международной конференции по антимикробным препаратам и химиотерапии (ІСААС) в США осенью 2004 года. Также моксифлоксацин обладает высокой активностью при воспалительных заболеваниях тазовых органов, данный эффект изучался в многоцентровом исследовании. Об этом пойдет речь далее.
Активен при абдоминальных инфекциях
Осложненные абдоминальные инфекции (ОАИ) распространяются за пределы органов брюшной полости и часто приводят к возникновению абсцесса и перитонита. Такие инфекции часто вызваны бактериальными ассоциациями. Поэтому многим пациентам назначается лечение двумя и более антибиотиками широкого спектра. Моксифлоксацин, фторхинолоновый антибиотик, как и подтвердилось ранее in vitro, активен в отношении наиболее частых возбудителей ОАИ и очень хорошо проникает через слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта.
Оценка эффективности моксифлоксацина при лечении ОАИ выполнялась в рандомизированном, двойном слепом исследовании ІІІ фазы в 71 центре Канады, Израиля и США. Критериями включения в исследование были наличие разлитого перитонита с обильным гнойным экссудатом, внутрибрюшным абсцессом, макроскопически подтвержденная желудочно-кишечная контаминация или гнойное содержимое в брюшной полости. Пациентам нужно было выполнить лапаротомию или чрескожную аспирацию гноя для подтверждения одного из таких диагнозов:
- абсцесс брюшной полости;
- вторичный бактериальный перитонит;
- аппендицит с перфорацией или абсцессом;
- острая перфорация желудка или двенадцатиперстной кишки;
- травматическая перфорация тонкой или толстой кишки;
- перфорация кишки, не связанная с травмой;
- инфекция, связанная с перенесенной операцией на органах брюшной полости.
В исследование был включен 681 пациент, получавший моксифлоксацин 400 мг в сутки внутривенно с последующим переходом на пероральный прием моксифлоксацина в дозе 400 мг один раз в день (n = 338) или пиперациллин/тазобактам 3,375 г внутривенно каждые 6 часов с дальнейшим переходом на пероральный прием амоксициллина/клавуланата в дозе 800 мг два раза в сутки. Общая продолжительность лечения составляла 5–14 дней. Пациенты были стратифицированы в зависимости от тяжести заболевания по шкале АРАСНЕ ІІ. Решение о переходе с внутривенного на пероральный прием принимал исследователь, учитывавший клиническое состояние пациента и предполагаемую переносимость перорального лечения.
Первичные параметры больных были подобны в обеих группах лечения. Средняя продолжительность инфекции у пациентов составляла 3,8 дня, средний балл по шкале АРАСНЕ ІІ — 6,4. Большинство (64,6%) больных были мужчинамы; средний возраст — 46 лет.
Подобная клиническая эффективность
Среди больных, подвергшихся клинической оценке, средняя продолжительность внутривенного лечения составляла 6,3 дня у пациентов, получающих моксифлоксацин, и 6 дней в группе сравнения. Частота клинического выздоровления в группах была подобной (79,9% в группе моксифлоксацина и 78,2% в группе сравнения). Среди 58 пациентов с госпитальной инфекцией клиническая эффективность лечения была статистически значимо лучшей у пациентов, получавших моксифлоксацин, чем в группе сравнения (соответственно 81,5% и 54,8%).
Бактериологическая эрадикация
Общая частота бактериальной эрадикации составляла 77,9% для группы моксифлоксацина и 77,4% для группы сравнения. Моксифлоксацин преобладал по частоте эрадикации анаэробных бактерий. Например, B. fragilis — 85,4% по сравнению с 72,0%.
Популяция, оцененная микробиологически, включала клинически обследованных пациентов, у которых был установлен этиологический диагноз. Частота бактериологически подтвержденной эрадикации в обеих группах была подобной (табл. 7).
Таблица 7. Бактериологическая эрадикация у пациентов с осложненными инфекциями брюшной полости в зависимости от вида лечения
| Группа сравнения* | Моксифлоксацин | |
|---|---|---|
|
Всего |
77,4 |
77,9 |
|
Streptococcus anginosus |
81,3 |
73,6 |
|
Streptococcus constellatus |
66,7 |
60 |
|
Escherichia coli |
76,9 |
76,7 |
|
Klebsiella pneumoniae |
58,3 |
60 |
|
Bacteroides fragilis |
72 |
85,4 |
|
Bacteroides thetaiotaomicron |
71,1 |
80,6 |
|
Bacteroides uniformis |
76,9 |
84,6 |
|
Pepto Streptococcus spp. |
71,4 |
75 |
*Пиперациллин/тазобактам внутривенно и амоксициллин/клавуланат перорально.
Чаще всего аэробная и анаэробная флора была представлена бактериями видов Escherichia coli и Bacteroides fragilis, соответственно. Среднее количество микроорганизмов, идентифицированных у одного пациента, было 3,9 в группе моксифлоксацина и 4,2 в группе сравнения; у 76% пациентов выявлены микробные ассоциации. То есть, как и предполагалось, преобладала полимикробная инфекция — приблизительно 3/4 случаев в каждой группе.
Не было засвидетельствовано существенных различий относительно побочных эффектов препаратов между обеими группами лечения. Самыми частыми побочными эффектами были диарея, тошнота и повышение уровня гамма-глютаматтрансферазы.
Дополнительная польза
Последовательная монотерапия моксифлоксацином переносилась хорошо и оказалась на столько же эффективной, как и сравнительное лечение осложненных внутрибрюшных инфекций.
Монотерапия таких тяжелых инфекций может стать многообещающим методом лечения. Кроме показателей эффективности и безопасности, по сравнению с лечением пиперациллином/тазобактамом с переходом на пероральный амоксициллин/клавуланат, последовательный внутривенный и терапевтический режим с пероральным приемом моксифлоксацина один раз в сутки более удобен, а однократный прием может уменьшить вероятность ошибок в лечении.
Успешное лечение кожных инфекций
По мнению врачей, редко сталкивающихся с инфекциями кожи и мягких тканей, это — банальные инфекции. Однако спектр осложненных инфекций кожи и мягких тканей (ИКМТ), причиной которых чаще всего являются травмы или хирургические вмешательства, включает у себя как простые инфицированные язвы, так и тяжелый некротизирующий фасциит. У больных с наличием факторов риска причиной заболевания могут быть резистентные грамположительные и грамотрицательные бактерии. При раневой инфекции обнаруживаются анаэробные грамположительные кокки и анаэробные грамотрицательные бациллы. Поэтому во всех случаях необходимо назначение антибиотиков широкого спектра.
Во другом исследовании, представленном на конгрессе ІСААС, изучалась клиническая и бактериологическая эффективность моксифлоксацина при лечении осложненных ИКМТ. В данном рандомизированном, двойном слепом исследовании ІІІ фазы принимало участие 617 пациентов из 59 центров Аргентины, Канады, Чили, Израиля, Перу и США. Пациенты с осложненными ИКМТ продолжительностью до 21 дня включались в исследование при наличии более трех симптомов: отделяемое из раны, эритема, флюктуация, локальная гипертермия, боль или болезненность при пальпации, лихорадка, лейкоцитоз или сдвиг лейкоцитарной формулы влево. В исследование включались пациенты с длительностью заболевания более 7 дней, а также наличием результатов окрашивания по Граму и культурального исследования.
Спектр исследуемой патологии: инфицированные ишемические язвы, инфицированная диабетическая стопа, инфицированная язва голени, большие абсцессы, карбункулы, другие инфекции кожи и придатков, требующие хирургического вмешательства, инфекции глубоких структур кожи, включая хирургические раневые инфекции, инфекции в результате укусов человека или животного. В исследование также включались пациенты с наличием сопутствующих осложняющих факторов (например, иммунологические заболевания, сахарный диабет, периферическая нейропатия, сосудистые заболевания).
На момент рандомизации пациенты получали моксифлоксацин 400 мг внутривенно один раз в сутки с последующим переходом на пероральный прием моксифлоксацина 400 мг один раз в сутки или пиперациллин/тазобактам 3,375 г внутривенно каждые 6 часов с последующим переходом на пероральный прием амоксициллина/клавуланата 800 мг дважды в день. Внутривенное введение препаратов выполнялось более 3 дней; время перехода на пероральное лечение определялось исследователем в зависимости от клинического состояния больного и переносимости перорального лечения; общий срок лечения составлял 7–14 дней.
Среди инфекций в популяции больных, подвергшихся клинической оценке (n = 367), чаще всего встречались абсцессы (29,7% пациентов), целлюлит (23,4%) и инфекционные осложнения синдрома диабетической стопы (21,2%). Средний возраст больных составлял 52,6 лет, 65,4% пациентов составляли мужчины.
Достойная альтернатива стандартному лечению
В популяции больных, подвергнутых клинической оценке, клиническая эффективность в обеих группах была сравнимой (79,4% в группе моксифлоксацина и 81,8% в группе сравнения). Средняя продолжительность внутривенного лечения составляла 8 дней.
Частота бактериологически подтвержденной эрадикации в популяции больных, подвергнутых микробиологической оценке (n = 238), была сравнимой в обеих группах (табл. 8).
Таблица 8. Бактериологическая частота эрадикации у пациентов с осложненными ИКМТ в зависимости от лечения
| Группа сравнения* | Моксифлоксацин | |
|---|---|---|
|
Staphylococcus aureus |
80 |
78 |
|
Staphylococcus spp. |
100 |
100 |
|
Streptococcus pyogenes |
67 |
72 |
|
Streptococcus agalacticae |
80 |
54 |
|
Streptococcus dysgalacticae |
71 |
83 |
|
Streptococcus spp. |
100 |
89 |
|
Enterococcus faecalis |
67 |
67 |
|
Escherichia coli |
92 |
88 |
|
Klebsiella spp. |
57 |
83 |
|
Proteus mirabilis |
83 |
60 |
|
Enterobacter cloacae |
50 |
80 |
|
Pseudomonas aeruginosa |
55 |
80 |
|
Acinetobacter spp. |
83 |
60 |
|
Pepto Streptococcus spp. |
91 |
60 |
|
Bacteroides spp. |
90 |
100 |
|
Prevotella spp. |
82 |
64 |
*Пиперациллин/тазобактам внутривенно и амоксициллин/клавуланат перорально.
Среди микроорганизмов чаще всего встречался Staphylococcus aureus, он был обнаружен у 64 пациентов из группы моксифлоксацина и у 59 пациентов из группы сравнения. Частота мономикробных и полимикробных инфекций, а также частота эрадикации была сравнимой в обеих группах.
Частота побочных эффектов была схожей в обеих группах. Побочные эффекты, связанные с лечением указанными антибиотиками, встречались у 31% пациентов из группы моксифлоксацина и 30% пациентов из группы сравнения.
Ученые сделали вывод, что монотерапия моксифлоксацином оказалась эффективной в эрадикации наиболее распространенных аэробных и анаэробных бактерий, которые были причиной осложненных ИКМТ.
Простое лечение воспалительных заболеваний таза
Тазовые воспалительные заболевания (ТВЗ) вызваны разнообразными микроорганизмами, восходящим путем попадающими из нижних половых в верхние половые пути. Основными патогенами являются Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, Streptococcus spp., Escherichia coli, Haemophilus inflluenzae и анаэробы, такие как Prevotella spp. и Peptostreptococcus. Точная этиотропная диагностика сложна, а лечение преимущественно эмпирическое и должно покрывать большинство вероятных патогенов.
Исследование было многонациональным, многоцентровым, проспективным, рандомизированным, двойным слепым. Оно включало 43 центра из 14 стран. Сравнивали моксифлоксацин 400 мг один раз в день с комбинацией ципрофлоксацина 500 мг (одна доза) плюс доксициклин по 100 мг дважды в день плюс метронидазол по 400 мг три раза в день (группа сравнения). Продолжительность лечения составляла 14 дней.
В исследование включались женщины старше 18 лет, находящиеся на амбулаторном или стационарном лечении. Клинические признаки — наличие боли в животе или области таза, болезненность внизу живота при пальпации, болезненность при смещении шейки матки или тела матки. Клиническое подозрение на ТВЗ подтверждалось либо лапароскопически, либо при наличии одного или нескольких таких признаков: прямокишечная температура 38,50 С или выше, СОЭ выше 15 мм/час, СРБ выше 10 мг/л, бактериологически подтвержденная цервикальная инфекция. Неосложненную природу заболевания (отсутствие абсцесса) подтверждалось либо на УЗИ, либо при лапароскопии.
Из 686 пациентов, включенных в исследование, 668 было рандомизировано на лечение, а эффективность оценивалась у 434 пациентов. Демографические характеристики обеих групп были подобными.
Высокая эффективность моксифлоксацина
Частота выздоровления в конце лечения была подобной в обеих группах лечения — 96,6% в группе моксифлоксацина и 98,0% в группе сравнения. Лечение моксифлоксацином клинически было, как минимум, таким же эффективным, как и по сравнительной схеме.
Частота эрадикации в конце лечения составляла в группе моксифлоксацина 92,5%, в группе сравнения — 88,2%. При анализе относительно самых частых патогенов выяснилось, что частота эрадикации Chlamydia trachomatis в группе моксифлоксацина составляла 95,5%, а в группе сравнения — 85,0%. Частота эрадикации Neisseria gonorrhoeae в группе моксифлоксацина составляла 91,7%, а в группе сравнения — 90,0%. Кроме того, в группе сравнения у 5,0% были засвидетельствованы случаи суперинфекции при предыдущем высевании Chlamydia trachomatis. Бактериологическая эффективность была подобной в обеих группах.
Сравнительная безопасность
Связанные с лечением побочные эффекты возникали с одинаковой частотой в обеих группах — 43,7% в группе моксифлоксацина и 49,4% в группе сравнения. В группе моксифлоксацина (26,5%) побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта возникали реже, нежели в группе сравнения (37,1%). Досрочное прекращение лечения в связи с побочными эффектами зафиксировано у 5,3% пациентов группы моксифлоксацина и у 7,7% пациентов группы сравнения. Самыми частыми причинами отмены лечения были тошнота, рвота, головокружение и диарея.
Дополнительное преимущество моксифлоксацина
Двухнедельный курс лечения ТВЗ моксифлоксацином, как минимум, так же эффективен, как и комбинированное лечение ципрофлоксацином плюс доксициклин плюс метронидазол на протяжении 2 недель. Простое лечение моксифлоксацином один раз в день в качестве монотерапии может иметь преимущества по сравнению с комбинированной терапией, особенно в сложно контролируемых амбулаторных условиях.
Выводы
Новое не всегда означает лучшее. Однако данное утверждение не срабатывает относительно моксифлоксацина.
Он обладает микробиологическими преимуществами перед своими “коллегами” по классу, прежде всего в связи с высокой активностью против анаэробов. Преимущества, связанные с пенетрацией практически во все ткани организма подтверждают его возможную универсальность в лечении инфекций различных локализаций. Клинические исследования свидетельствуют о по крайней мере не худшей клинической эффективности при различных распространенных инфекциях у человека. А возможность монотерапии моксифлоксацином, тем более с применением один раз в день, существенно повышает шансы на выздоровление больных.
Легкость применения (пероральное введение один раз в день) также способствует получению хорошего результата, хотя у тяжело больных пациентов комплаенс не является основной проблемой. Легкость перехода с внутривенного на пероральный путь введения также может способствовать сокращению сроков пребывания в больнице.
Все перечисленные преимущества дают основания утверждать, что в арсенале практического врача появился препарат, который позволит улучшить, облегчить и упростить лечение разнообразных тяжелых инфекций различной локализации.
Литература
- Wirtz M., Kleeff J. et al. Moxifloxacin penetration into human gastrointestinal tissues Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2004) 53, 875–877
- F. Van Bambeke, J.-M. Michot et al. Quinolones in 2005: an update Clin Microbiol Infect 2005; 11: 256–280
- Heystek M. J., Tellarini M. et al. Efficacy and safety of moxifloxacin (MFX) vs ciprofloxacin plus doxycycline plus metronidazole for the treatment of uncomplicated pelvic inflammatory diseases (PID) 9201-01 PH Wegener 24.06.1999 9:42 Uhr Seite 1
- Moxifloxacin moves in on standart therapy for complicated infections. Infarma weekly. Rapid Alerts to News on Drugs and Drugs Therapy. 1472: 13-14 (29 Jan 2005)
- Malangoni M, et al. Sequential IV/PO moxifloxacin versus IV pipcracillin-tazobactam plus minus PO arnoxicillin-clavulanate for treatment of complicated inlra-abdominal infections. 44th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy: 390 (plus poster) abstr. L-990, 30 Oct 2004.
- Giordano P. el al. Sequential IV/PO moxifloxacin versus IV pipcracillin-tazobactam plus minus PO amoxicillin-clavulanate for treatment of complicated skin and skin structure infection. 44th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy : 390 (plus poster) abstr. L-987, 30 Oct 2004.
- Hermsen E. D., Hovde L. B. et al. Levofloxacin plus metronidazole administered once daily versus moxifloxacin monotherapy against a mixed infection of Escherichia coli and Bacteroides fragilis in an in vitro pharmacodynamic model. Antimicrob Agents Chemother 2005 Feb;49(2):685-9
- Milatovic D., Verhoef J., Fluit A. C. Activities of Moxifloxacin and Ciprofloxacin in Combination with Piperacillin, Ceftazidime, Imipenem, and Tobramycin against Pseudomonas aeruginosa 44th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy: 390 (plus poster) abstr. E-2074, 30 Oct 2004.
- Edmiston CE; Krepel CJ; Seabrook GR; Somberg LR; Nakeeb A; Cambria RA. in vitro activities of moxifloxacin against 900 aerobic and anaerobic surgical isolates from patients with intra-abdominal and diabetic foot infections. Antimicrob Agents Chemother 2004 Mar;48(3):1012-6
- Blondeau J. M., Missaghi B. Gemifloxacin: a new fluoroquinolone. Expert Opin Pharmacother. 2004;5:1117-1152.
- Tarasi A, Cassone M. et al. Activity of moxifloxacin in combination with vancomycin or teicoplanin against Staphylococcus aureus isolated from device-associated infections unresponsive to glycopeptide therapy. J Chemother 2003 Jun; 15 (3): 239-43
- Von Eiff Ch., Dalhoff A. et al Comparative bactericidal activity of moxifloxacin, amoxicillin, gentamycin and vancomycin against genetically defined small colony variant of Staphylococcus aureus 9181-01 PH Wegener 23.06.1999 12:00 Uhr Seite 1
- Staples A. M., Blosser R. S. et al. A Resistance to Oxacillin and Other Agents among Staphylococcus aureus in the United States. Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2000 Poster #161
- Lamothe F. , Turgeon P. L. in vitro activity of moxifloxacin (MFX) against anaerobes 44th Interscience
Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy: abstr. E-65, 30 Oct 2004.
- 1AUC24 – area under curve, площадь под кривой концентрации препарата в сыворотке на протяжении суток.