РАНДОМИЗИРОВАННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Стратегия раннего интенсивного назначения симвастатина* в противовес отсроченной консервативной методике у пациентов с острыми коронарными синдромами Фаза Z исследования “А to Z”

Сокращенное изложение

J. А. de Lemos, M. А. Blazing, S. D. Wiviott et al.
JAMA 2004, Vol. 292(11): 1307-1316

Было засвидетельствовано, что продолжительная терапия статинами снижает риск смерти, инфаркта миокарда (ИМ) и инсульта у пациентов с установленным диагнозом ишемической болезни сердца (ИБС), даже когда уровни холестерина липопротеинов низкой плотности (Х-ЛПНП) находятся в пределах нормы. В большинство эпохальных клинических исследований по оценке статинов для вторичной профилактики включались пациенты, у которых наблюдалась стабилизация на протяжении как минимум нескольких месяцев после острого коронарного синдрома (ОКС). Недавно в двух рандомизированных клинических исследованиях проводилась оценка ранней терапии статином после перенесенного ОКС, при этом было засвидетельствовано раннее снижение частоты сердечно-сосудистых катастроф.

Фаза Z исследования “А to Z” проводилась для оценки эффективности раннего назначения интенсивного лечения симвастатином у пациентов с ОКС по сравнению со стратегией отсроченной и менее интенсивной терапии данным препаратом.

Методы

Исследование “А to Z” является международным исследованием, состоящим из двух фаз. Фаза А являлась открытой, в ней сравнивался эноксапарин с нефракционированным гепарином у пациентов с ОКС без элевации сегмента ST, лечившихся тирофибаном и аспирином. Результаты фазы А уже были опубликованы.

Фаза Z представляла собой двойное слепое исследование, в котором сравнивались два режима назначения статина у пациентов с ОКС. К участию привлекались пациенты от 21 до 80 лет, перенесшие ОКС без элевации сегмента ST или инфаркт миокарда (ИМ) с элевацией сегмента ST с уровнем общего холестерина < 6,48 ммоль/л.

Рандомизация и наблюдение в динамике

Пациенты подвергались рандомизированному лечению статином: ранняя интенсивная стратегия (симвастатин в дозе 40 мг/день на срок 30 дней с последующим повышением дозы до 80 мг/день на оставшийся период исследования) или на менее агрессивный подход (плацебо на протяжении 4-х месяцев с последующим переходом на 20 мг симвастатина в день до конца исследования).

Клинические и лабораторные исследования (уровни липидов крови, определение С-реактивного протеина с помощью высокочувствительной методики, печеночные пробы, уровень креатинкиназы) проводились на момент рандомизации, в 1-й, 4-й, 8-й месяцы и после этого через каждые 4 месяца. За пациентами проводилось наблюдение максимум 24 месяца.

Конечные точки

Первичной конечной точкой эффективности являлась комбинированная точка сердечно-сосудистой смерти, нефатального ИМ, повторной госпитализации по поводу ОКС и инсульта. Вторичными конечными точками являлись индивидуальные компоненты первичной конечной точки, реваскуляризация по поводу задокументированной стенокардии, смертность от всех причин, впервые возникшая застойная сердечная недостаточность и повторная госпитализация по сердечно-сосудистым причинам.

Первичными клиническими показателями безопасности выступали: возрастание уровней АСТ или АЛТ в три раза выше верхней границы нормы (ВГН) и выше или миопатия (определялась как уровень креатинкиназы, в 10 раз превышающий ВГН с ассоциируемыми мышечными симптомами). Рабдомиолиз определялся как уровень креатинкиназы свыше 10 000 Ед/л с мышечными симптомами или без них.

Результаты

С декабря 1999 по январь 2003 года в исследование было включено 4497 пациентов (322 центра 41 страны). Среднее время с момента начала симптомов до рандомизации в фазе Z составляло 3,7 дня. Исходные характеристики обеих групп лечения были подобными. Пациенты получали лечение в соответствии с рекомендациями, им часто назначались ингибиторы АПФ, бета-блокаторы и аспирин, данные препараты применялись с одинаковой частотой в той и другой группах. 1958 пациентам (44%) с целью лечения указанного ОКС перед рандомизацией было проведено чрескожное коронарное вмешательство. Лечение было преждевременно прекращено у 711 пациента (32%) из группы плацебо плюс 20 мг симвастатина и у 765 пациентов (34%) в группе симвастатина (40 мг/день, с последующим переходом на 80 мг/день). Средний период наблюдения в динамике составлял 721 день.

Изменения показателей липидов

В группе плацебо плюс симвастатин средние уровни Х-ЛПНП возросли на 11% на протяжении 4 месяцев приема плацебо с 2,87 ммоль/л до 3,21 ммоль/л, а после этого уменьшились до 1,99 ммоль/л через 8 месяцев после первого приема 20 мг симвастатина (отклонение на 31% от исходного уровня). В группе симвастатина средний уровень Х-ЛПНП уменьшился на 39% до 1,76 ммоль/л на протяжении первого месяца лечения симвастатином в дозе 40 мг, а после этого еще на 6% (до 1,61 ммоль/л) через 4 месяца после повышения дозы до 80 мг/день. Колебания уровня липидов и С-реактивного протеина представлены в таблице 1. Уровни С-реактивного протеина были эквивалентны на момент рандомизации и спустя 1 месяц, однако впоследствии существенно уменьшились в группе интенсивного лечения симвастатином.

Таблица 1. Показатели анализов крови

	Исходные данные	Время с момента рандомизации, месяцы
		1	2	3	4
Общий холестерин, мг/дл
Плацебо + 20 мг/д симвастатина	184 (165-206)	198 (176-223)	202 (180-227)	152 (134-172)	157 (138-176)
Симвастатин (40/80 мг/д)	185 (163-205)	138 (119-157)	132 (116-153)	135 (118-155)	138 (122-158)
Показатель Р		<0,001	<0,001	<0,001	<0,001
Холестерин ЛПНП, мг/дл
Плацебо + 20 мг/д симвастатина	111 (95-131)	122 (104-143)	124 (106-147)	77 (64-95)	81 (66-96)
Симвастатин (40/80 мг/д)	112 (94-130)	68 (54-84)	62 (48-77)	63 (50-79)	66 (54-82)
Показатель Р		<0,001	<0,001	<0,001	<0,001
Холестерин ЛПВП, мг/дл
Плацебо + 20 мг/д симвастатина	39 (33-46)	39 (33-46)	41 (35-48)	43 (37-51)	44 (38-53)
Симвастатин (40/80 мг/д)	39 (33-45)	40 (34-48)	43 (36-50)	43 (37-51)	44 (38-52)
Показатель Р		<0,001	<0,001	0,87	0,31
Триглицериды, мг/дл
Плацебо + 20 мг/д симвастатина	149 (116-199)	156 (114-219)	154 (110-215)	125 (90-183)	128 (93-178)
Симвастатин (40/80 мг/д)	149 (115-199)	123 (94-172)	118 (88-162)	118 (87-165)	116 (88-157)
Показатель Р		<0,001	<0,001	<0,001	<0,001
С-реактивный протеин, мг/л
Плацебо + 20 мг/д симвастатина	20,4 (8,2-47,0)	2,5 (1,3-5,6)	2,3 (1.1-4,5)	1,8 (0,9-3,9)	НО
Симвастатин (40/80 мг/д)	20,1 (7,7-43,4)	2,4 (1,1-5,4)	1.7 (0,9-3,7)	1,5 (0,8-3,2)	НО
Показатель Р		0,70	<0,001	<0,001	НО
Х-ЛПНП — холестерин липопротеинов низкой плотности; Х-ЛПВП — холестерин липопротеинов высокой плотности; НО — не определено. Чтобы перевести Х-ЛПНП, Х-ЛПВП и общий холестерин в ммоль/л, умножьте на 0,0259, а триглицериды — на 0,0113.

Показатели эффективности

Первичная конечная точка сердечно-сосудистой смерти, ИМ, повторной госпитализации по поводу ОКС и инсульта возникла у 343 пациентов (16,7%) в группе плацебо плюс симвастатин по сравнению с 309 пациентами (14,4%) в группе только симвастатина (соотношение риска 0,89; 95% ДИ 0,76–1,04; р = 0,14) (рис. 1). Клинические последствия для избранных вторичных конечных точек представлены в таблице 2. Сердечно-сосудистая смерть имела место у 109 пациентов (5,4%) в группе плацебо плюс симвастатин по сравнению с 83 пациентами (4,1%) в группе симвастатина (СР 0,75; 95% ДИ 0,57–1,00; р = 0,05; число пациентов, которых необходимо пролечить, чтобы предотвратить одну СС смерть, = 77). Не было обнаружено существенных отличий между группами лечения относительно таких вторичных конечных точек, как ИМ, повторная госпитализация по поводу ОКС, реваскуляризация по поводу задокументированной ишемии или инсульт. Частота новых случаев застойной сердечной недостаточности уменьшилась от 5,0% в группе плацебо плюс симвастатин до 3,7% в группе только симвастатина (СР 0,72; 95% ДИ 0,53–0,98; р = 0,04; число пациентов, которых нужно пролечить для предотвращения одного нового эпизода ЗСН, = 77) (таблица 2).

Таблица 2. Вторичные и третичные конечные точки

	Число (показатели Каплана-Мейера) участников		СР (95% ДИ)	Показатель Р
	Плацебо + 20 мг/д симвастатина (n = 2232)	Симвастатин (40/80 мг/д) (n = 2265)
Смертность по всем причинам	130 (6,7)	104 (5,5)	0,79 (0,61-1,02)	0,08
Сердечно-сосудистая смерть	109 (5,4)	83 (4,1)	0,75 (0,57-1,00)	0,05
Инфаркт миокарда	155 (7,4)	151 (7,1)	0,96 (0,77-1,21)	0,74
Повторные госпитализации по поводу ОКС	102 (5,0)	103 (4,9)	0,99 (0,76-1,31)	0,97
Инсульт	35 (1,8)	28 (1,3)	0,79 (0,48-1,30)	0,36
Коронарная ре­васку­ляри­за­ция по поводу за­доку­мен­тиро­ван­ной стенокардии	124 (6,2)	119 (5,9)	0,93 (0,73-1,20)	0,60
Застойная сердечная недостаточность	98 (5,00	72 (3,7)	0,72 (0,53-0,98)	0,04
ОКС — острый коронарный синдром; ДИ — доверительный интервал; СР — соотношение риска.

В апостериорном анализе не было обнаружено отличий между группами лечения относительно первичной конечной точки на протяжении первых 4-х месяцев после рандомизации. Однако с 4-го месяца и до конца исследования первичная конечная точка уменьшилась от 9,3% в группе плацебо плюс симвастатин до 6,8% в группе только симвастатина (СР 0,75; 95% ДИ 0,60–0,95; р = 0,02) (рис. 2).

Лечение пациентов с более высокими исходными уровнями Х-ЛПНП не считалось более эффективным (рис. 3).

Безопасность и переносимость

Процент пациентов, у которых уровни АСТ и АЛТ превышали ВГН более чем в 3 раза, составлял 0,4% в группе плацебо плюс симвастатин и 0,9% в группе только симвастатина (р = 0,05).

Комментарий

Среди пациентов с ОКС, состояние которых было стабилизировано современным лечением согласно рекомендациям, раннее начало интенсивной терапии симвастатином обусловило тенденцию к снижению частоты первичной совокупной точки смерти, ИМ, повторных госпитализаций по поводу ОКС и инсульта по сравнению с другим режимом терапии (отсроченное начало и менее интенсивное лечение симвастатином). Однако исследование не достигло заранее определенной первичной конечной точки, и 11-процентное относительное (2,3% абсолютное) снижение частоты первичной конечной точки при интенсивном режиме назначения симвастатина не являлось статистически значимым. Хотя не было обнаружено различий между группами лечения относительно таких вторичных конечных точек, как ИМ и повторная госпитализация по поводу ОКС, интенсивный ранний режим лечения статинами приводил к снижению сердечно-сосудистой смертности на 25% (абсолютное снижение 1,3%; р = 0,05) и застойной сердечной недостаточности на 28% (абсолютное снижение 1,3%; р = 0,04). Данные находки качественно соответствуют результатам исследований PROVE IT-TIMI 22 и REVERSAL, в которых было засвидетельствовано улучшение клинических последствий и замедление прогрессирования атеросклероза при более интенсивном режиме лечения статином (80 мг/день аторвастатина) по сравнению с менее интенсивным режимом (40 мг/день правастатина).

Отсутствие статистической значимости относительно первичной конечной точки в группе интенсивного лечения симвастатином в исследовании “А to Z” можно объяснить несколькими факторами. Во-первых, клинический эффект наступал медленнее и его абсолютная величина была меньше, чем предполагалось. Во-вторых, исследование имело меньшую статистическую мощность, чем планировалось, вследствие того, что число конечных точек оказалось меньше ожидаемого, а частота прекращения лечения — выше. Частота прекращения приема препарата (33%) в данном исследовании выше, нежели в предыдущих исследованиях вторичной профилактики, однако подобна частоте, выявленной в исследовании PROVE IT, в которое включались пациенты с ОКС, а период наблюдения составлял 2 года. Это указывает на проблему поддержки приверженности к лечению, даже к такому, которое хорошо переносится, если оно началось в острую фазу заболевания.

Интенсивность терапии статином у пациентов с ОКС

Существуют определенные ограничения при непосредственном сравнении различных клинических исследований, однако степень клинической пользы, обнаруженная в исследовании “А to Z”, меньше выявленной в исследовании PROVE IT-TIMI 22. Это может быть связано с тем, что степень снижения уровня Х-ЛПНП в группе стандартного лечения в исследовании “А to Z” была выше по сравнению с таковой в исследовании PROVE IT. Хотя уровни Х-ЛПНП на фоне агрессивного лечения статином в обоих исследованиях были подобными, средний уровень Х-ЛПНП в группе стандартного лечения исследования “А to Z” достигал 1,99 ммоль/л по сравнению с 2,46 ммоль/л в группе стандартного лечения исследования PROVE IT с использованием 40 мг правастатина. Поэтому с 4-го по 24-й месяцы исследования “А to Z” средняя разность в уровнях Х-ЛПНП между группами лечения составляла 0,36 ммоль/л по сравнению с 0,85 ммоль/л в исследовании PROVE IT. Данной разностью можно частично объяснить меньшее относительное снижение частоты первичной конечной точки на 11% в исследовании “А to Z” по сравнению с 16% в исследовании PROVE IT. Анализ клинических исследований свидетельствует о прямой пропорциональной связи между степенью снижения уровня Х-ЛПНП и снижением риска осложнений ИБС.

Важность своевременного назначения статинов при ОКС

До недавнего времени информация относительно сроков назначения статинов после ОКС была ограничена обсервационными исследованиями и апостериорными анализами клинических исследований, проведенных с другой целью. Оценка раннего назначения статинов после ОКС выполнялась в трех исследованиях, включая исследование “А to Z”. По данным исследования MIRACL частота смерти и нефатальных тяжелых сердечных эпизодов уменьшилась на 16% спустя 4 месяца после ОКС у пациентов, получавших 80 мг аторвастатина по сравнению с плацебо (р = 0,05). В исследовании MIRACL не было обнаружено ранних отличий относительно смертности или ИМ, однако частота повторных госпитализаций по поводу рецидивирующей ишемии была существенно снижена — данная находка противоречит исследованию “А to Z”, в котором не было обнаружено влияния агрессивного лечения статином на конечную точку повторной госпитализации по поводу ОКС. В противовес исследованию MIRACL в исследование PROVE IT входила группа активного сравнения (40 мг правастатина), включались пациенты с острыми ИМ и ОКС без элевации сегмента ST, а также пациенты, подвергавшиеся чрескожному коронарному вмешательству. Заметное положительное влияние на частоту первичной конечной точки смерти, ИМ и реваскуляризации в пользу высокой дозы аторвастатина было очевидным в исследовании PROVE IТ на протяжении первых 6 месяцев лечения, кроме того, была обнаружена значительная положительная тенденция на 30-й день.

В исследовании “А to Z” не наблюдалось раннего расхождения кривых, отражающих частоту эпизодов в группах лечения, несмотря на существенную разность уровней Х-ЛПНП. Однако частота первичной конечной точки оказалась существенно ниже в группе агрессивного лечения симвастатином между 4 и 24 месяцами. В отличие от исследования MIRACL в фазе А исследования “А to Z” обязательным условием было назначение ингибиторов гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов IІb/IIIa, при этом в отношении 50% пациентов использовалась ранняя инвазивная стратегия лечения. Такие методы могли конкурировать с терапией статинами относительно снижения частоты ранних нефатальных повторных ишемических событий.

Отличия между исследованием “А to Z” и исследованием PROVE IT относительно времени включения пациентов и типа назначенного лечения в исследовательских центрах также могли обуславливать разность частоты ранних событий в том и другом испытании. В исследование PROVE IT пациенты включались в среднем через 7 дней после начала ОКС (в основном центры США), поэтому 69% пациентов подверглись реваскуляризации с целью лечения ОКС еще до рандомизации. Нестабильность бляшки и острый тромботический процесс были стабилизированы до вовлечения в исследование PROVE IT, чем можно объяснить крайне низкую сердечно-сосудистую смертность (<1,5% через 2 года) в обоих группах данного исследования. В противовес этому в исследование “А to Z” больные включались на 3–4 дня раньше, риск осложнений у них был выше, данные пациенты намного реже подвергались чрескожным инвазивным вмешательствам до рандомизации. Это могло стать причиной того, что в фазу Z исследования “А to Z” попало больше пациентов с продолжающимся активным тромботическим процессом, относительно менее чувствительным к терапии статином.

В отличие от исследования PROVE IT концентрации С-реактивного протеина в исследовании “А to Z” не отличались между группами лечения на 30-й день, вопреки значительной разности уровней Х-ЛПНП. Отсутствие сопутствующего противовоспалительного эффекта также могло частично способствовать наблюдавшемуся запаздыванию (отсрочке) терапевтического эффекта. Пациентам в исследовании «А to Z» доза симвастатина 80 мг назначалась только через 1 месяц. Вполне возможно, что сразу после начала ОКС в период максимальной клинической нестабильности следует назначать более агрессивное лечение для ускорения клинического эффекта.

Влияние уровней Х-ЛПНП

Какой-либо разности в эффективности лечения, определявшейся по уровню Х-ЛПНП, между подгруппами обнаружено не было. Полученные данные совпадают с результатами исследования HPS, в котором также не было зафиксировано взаимосвязи исходных показателей Х-ЛПНП со снижением частоты тяжелых сердечно-сосудистых эпизодов при применении 40 мг симвастатина.

Безопасность и переносимость

Повышение уровней АСТ и АЛТ в обеих группах лечения наблюдалось редко. Побочные эффекты со стороны мышц развивались нечасто. Миопатия наблюдалась у 9 пациентов (0,4%), получавших 80 мг симвастатина, включая 3 пациентов с явлениями рабдомиолиза. Такая частота побочных эффектов соответствует долгосрочной безопасности указанной дозы симвастатина у пациентов с гиперхолестеринемией. Признаков миопатии у пациентов, получавших 20 или 40 мг симвастатина, обнаружено не было, что также соответствует общей безопасности указанных доз при долгосрочном наблюдении. Клиницисты должны осознавать, что доза симвастатина 80 мг сопряжена с повышенным риском миопатии, в отличие от низких доз данного препарата, поэтому за такими пациентами следует внимательно наблюдать.

Выводы

Традиционная тактика снижения липидов у пациентов, перенесших ОКС, представляла собой переход больных на диету и прием статина в низкой дозе с последующим постепенным ее повышением для достижения целевых уровней Х-ЛПНП. Данные, полученные в исследовании “А to Z”, а также в исследованиях PROVE IT и MIRACL, поддерживают стратегию агрессивного снижения Х-ЛПНП после острого коронарного синдрома во избежание смерти и тяжелых сердечно-сосудистых осложнений. Статины следует назначать сразу после ОКС, причем в высоких дозах, которые при появлении серьезных побочных эффектов, таких как миопатия или тяжелые нарушения функции печени, следует снижать или же полностью отменять препарат.

Подготовил Владимир Павлюк

• * Симвастатин зарегистрирован в Украине компанией “КRКА” под названием ВАЗИЛИП.