VADEMECUM

Должны ли измениться взгляды российских врачей на принципы лечения артериальной гипертонии в свете результатов исследования ALLHAT

Сокращенное изложение

В. Ю. Мареев, Ю.Н. Беленков
Сердце, февраль, т. 2 №1 2003 г.

Как формировались современные принципы лечения артериальной гипертонии в эпоху доказательной медицины

В начале 90-х годов принципы медицины, основанной на доказательствах, стали основой определения оптимальных путей лечения сердечно-сосудистой (СС) патологии и создания соответствующих международных и национальных рекомендаций. К лечению артериальной гипертонии (АГ), учитывая крайне высокую распространенность этого заболевания, неблагоприятный прогноз и способность приводить к развитию других заболеваний (запускать “сердечно-сосудистый континуум”), это должно иметь самое непосредственное отношение. Более того, именно мета-анализ результатов контролируемых исследований по лечению АГ, выполненный в самом начале 90-х годов, явился своеобразным водоразделом, отделившим период эмпирики от доказательной медицины. Какой главный вывод может быть сделан на основании этого мета-анализа? Единственный: лечить АГ и снижать давление — это правильно, и такая тактика позволяет уменьшить смертность и СС осложнения.

Однако если посмотреть на включенные в этот мета-анализ исследования, легко обнаружить, что тактика медикаментозного лечения в них варьировала. В 15 из них применялись тиазидные диуретики (ТД) (в том числе в 7 в сравнении с плацебо, в 3-х в сравнении с бета-адреноблокаторами (БАБ) и в 5-ти в комбинациях с теми же БАБ (1), метилдопой (1) и раувольфией в 3-х оставшихся). А вот БАБ были использованы в 5 исследованиях. Последующий анализ не показал достоверных различий в эффектах ТД и БАБ, после чего два вышеозначенных класса лекарств стали “классикой” в лечении АГ и все новые препараты должны были доказать свое право встать в один ряд с БАБ и мочегонными.

Правильно ли это? Скорее всего, не совсем, т. к. несмотря на прекрасные результаты, получены они были путем проведения мета-анализа, т. е. сложения результатов весьма разных по дизайну и характеру проведения исследований.

Более того, выявились два принципиально различных подхода к проблеме — прагматичный (американский) и более вольный (европейский). Согласно первому, БАБ и мочегонные должны были оставаться средствами первого выбора в лечении АГ, и лишь потом дело должно было дойти до ингибиторов АПФ (иАПФ), блокаторов кальциевых каналов (БКК), альфа-адреноблокаторов и блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА). Так было указано в заключении V Объединенного Комитета по предотвращению, определению и лечению повышенного артериального давления (1993). Однако уже в решениях VI Объединенного Комитета, в 1997 году, БАБ были исключены из числа средств первой линии, по крайней мере, у пожилых больных. Поэтому, наверное, правильнее говорить об исключительной роли мочегонных препаратов как истинных средств “первой линии” в лечении АГ, согласно американской концепции. БАБ делят “трон” с ТД лишь у молодых (до 60 лет) пациентов.

В Европе все шесть классов лекарств относили к средствам первой линии, т.к. предполагалось, что важен сам факт снижения АД, вне зависимости от того, с помощью каких лекарств это достигается. Основанием для такого подхода послужили результаты исследования TOMHS, проводившегося в начале 90-х годов и сравнившего гипотензивную эффективность пяти классов гипотензивных средств: 1. диуретика хлорталидона; 2. БАБ ацебутолола; 3. иАПФ эналаприла; 4. БКК амлодипина; 5. альфа-адреноблокатора доксазозина, в сравнении с плацебо. Главным выводом стало то, что все пять классов гипотензивных средств приблизительно в одинаковой степени снижают АД. Исходя из одинакового уровня гипотензивного эффекта в Европе эти классы гипотензивных препаратов стали считать равнозначными для лечения АГ.

Сегодня очевидно, что не количество групп препаратов, отнесенных к основным средствам лечения АГ, а лишь рациональное использование действительно эффективных, безопасных и доступных по цене лекарств в повсеместном лечении АГ может помочь эффективной борьбе с эпидемией АГ, в том числе и в России.

Поэтому задача настоящей статьи — попытаться проанализировать возможности реального улучшения лечения больных с АГ в России, в свете наших национальных особенностей и имеющихся на сегодня результатов крупных научных исследований. Речь идет о том, хорошо ли мы применяем БАБ и мочегонные и должны ли мы отдать предпочтение каким-либо другим классам препаратов (иАПФ, БКК, альфа-АБ, БРА) для коррекции АД.

Как правильно лечить АГ? Взгляд “до ALLHAT”

Оставим за рамками настоящей статьи вопрос о целесообразности применения в качестве средств первой линии БРА, доказательство чему было получено в единственном исследовании LIFE в 2002 году. Отметим также, что альфа-АБ достоверно уступили диуретикам в одной из досрочно завершенных ветвей исследования ALLHAT. Поэтому, образно говоря, 90-е годы прошли в борьбе за “равноправие” иАПФ и БКК для лечения АГ. Был проведен целый ряд исследований и эти исследования можно разделить на две принципиальные группы:

1.  сравнение какого-либо вида лечения АГ с плацебо (т. е. с “не лечением”)
2.  сравнение разных групп препаратов между собой.

В исследованиях первого типа результаты всегда были положительными. Вывод очевиден: любой способ снижения АД лучше, чем отсутствие контроля за давлением.

Результаты сравнительных исследований, как правило, не выявили статистически заметных различий между “новыми” средствами лечения АГ (иАПФ и БКК) и “старыми” (БАБ и диуретики). Причем некоторые из них, например, NORDIL, INSIGHT, STOP-2, CAPPP, с известной условностью HOPE, включали многие тысячи пациентов. Именно недостаточно убедительные результаты отдельных исследований вызвали в 2000 году волну опубликования серии новых мета-анализов, результаты которых трактовались по-разному.

В концентрированном виде можно сказать, что иАПФ практически всеми исследователями, да и практикующими врачами были приняты, как новое средство “первой линии” для лечения АГ. Казалось, что у этого класса препаратов нет никаких проблем, хотя доказательная база этого (если исключить исследование HOPE, в котором исходный уровень АД был практически нормальным, и протоколы, где лечились больные с АГ в сочетании с сахарным диабетом) была весьма скудной.

Для разных БКК было проведено гораздо большее число исследований, но их результаты оказались еще более противоречивыми. Во-первых, как хорошо известно, препараты этого класса неоднородны. По поводу так называемых БКК, снижающих частоту сердечных сокращений (верапамил, дилтиазем), серьезной критики не было, и они мало отличались от БАБ (исследования NORDIL и VHAS). А вот наиболее эффективные по степени снижения АД и популярные длительно действующие дигидроперидины не всегда подтверждали высокую эффективность. Всеми авторами отмечалась высокая способность этого класса лекарств снижать риск инсультов, однако по всем анализам получалось, что в сравнении с другими гипотензивными препаратами (исследования INSIGHT с осмо-адалатом и STOP-2 c фелодипином и исрадипином) эти лекарства могут повышать риск инфарктов и сердечной недостаточности. Поэтому не все соглашались поставить БКК в один ряд с ТД, БАБ и иАПФ.

Конечно, с позиций начала XXI века, когда господствующим принципом в лечении АГ стал очень жесткий контроль за уровнем АД, вопрос о монотерапии, а значит, о прямом противостоянии разных гипотензивных лекарств стал не таким острым, как в начале 90-х годов, когда пытались лечить гипертоников одним средством. Сегодня очевидно, что преодолеть разницу между прежней (160/95 мм рт. ст.) и нынешней (140/90 мм рт. ст) условными нормами с помощью монотерапии нереально. Как мы говорили выше, нормализованное на плацебо-эффект гипотензивное действие монотерапии по систолическому АД обычно не превышает 11–12 мм рт. ст., что явно недостаточно. Поэтому при использовании двух или даже трех препаратов несколько классов лекарств могут одновременно найти свое место в лечении АГ, и здесь важно не “перемудрить” с определением эффективных и неэффективных комбинаций. К счастью, сегодня одна из таких нелепых идей о нецелесообразности комбинирования иАПФ и БАБ дезавуирована, и медицинское сообщество спокойно рекомендует сочетание этих двух классов лекарств для терапии как АГ, так и ХСН.

Однако все сходились во мнении, что самой главной проверкой высказывавшихся предположений о преимуществах разных групп препаратов по влиянию на прогноз и заболеваемость гипертоников явится прямое сравнение главных классов лекарств, применяемых для лечения АГ, между собой в двух исследованиях — ALLHAT и ASCOT. Исследование ALLHAT завершилось в 2002 году, и его результаты были опубликованы в Журнале Американской медицинской ассоциации 18 декабря 2002 года. Учитывая крайнюю важность результатов этого исследования для практики лечения АГ, рассмотрим его результаты более подробно.

Дизайн и основные результаты исследования ALLHAT*

Это классическое длительное двойное слепое, сравнительное исследование в параллельных группах с жесткими конечными точками. В него было включено 42 418 больных старше 55 лет с АГ осложненного течения.

Пациенты были рандомизированы в четыре группы:

1. ТД хлорталидон, назначенный 15 255 больным, начиная с дозы 12,5 мг и максимум до 25 мг /сут.
2. Альфа-адреноблокатор доксазозин, назначенный 9061 больному. Эта ветвь исследования была завершена досрочно, два года назад, т. к. aльфа-блокатор в сравнении с ТД достоверно повышал риск развития ХСН (на 104%) и общее число СС осложнений (на 25%).
3. иАПФ лизиноприл назначался 9 054 больным, начиная с 10 и максимум до 40 мг/сут.
4. БКК амлодипин получали 9 048 больных, начиная с дозы 2,5 мг (максимум — 10 мг/сут.).

В качестве первичной конечной точки была выбрана смерть от коронарной болезни сердца плюс нефатальный острый инфаркт миокарда. Четырьмя вторичными конечными точками были определены:

• общая смертность
• любые проявления коронарной болезни сердца, включая смерть от коронарной болезни сердца плюс нефатальный острый инфаркт миокарда плюс процедуры реваскуляризации, плюс обострение стенокардии
• фатальные и нефатальные инсульты
• любые СС осложнения, включая все, что вошло в предыдущие вторичные конечные точки плюс ХСН, в том числе тяжелая (потребовавшая госпитализации и фатальная), плюс заболевания периферических сосудов.

Кроме того, в качестве показателей безопасности лечения рассматривались некоторые другие параметры, из которых необходимо выделить число кровотечений, случаев развития хронической почечной недостаточности и возникновение злокачественных новообразований.

Уникальность исследования в том, что большинство пациентов оставались на предопределенном виде терапии и “перекрест” внутри групп был минимальным. Через год терапии 87,1% больных продолжали принимать хлорталидон, 87,6% — амлодипин и 82,4% — лизиноприл. Через 6 лет эти цифры были равны — 80,5%, 80,4% и 72,6% для групп диуретика, БКК и иАПФ, соответственно. Причем только в 13% к лечению мочегонными добавлялись иАПФ или БКК, в 16,5% к лечению амлодипином и 15,5% к терапии лизиноприлом добавлялся хлорталидон. Если сравнить эти показатели с итогами, например, протокола LIFE, в котором к концу наблюдения на предписанном лечении оставались 10–12% пациентов, разница выглядит впечатляющей.

Основные результаты исследования ALLHAT представлены в таблице 1.

Таблица 1. Основные результаты исследования ALLHAT

	Хлорталидон (n=15255) Встречаемость	Амлодипин (n=9048) Встречаемость Риск (95% ДИ) Достоверность	Лизиноприл (n=9054) Встречаемость Риск (95% ДИ) Достоверность
Первичная точка	11,5±0,3	11,3±0,4 0,98 (0,90–1,07) р=0,65	11,4±0,4 0,99 (0,91–1,08) р=0,81
ВТОРИЧНЫЕ КОНЕЧНЫЕ ТОЧКИ ИССЛЕДОВАНИЯ
Общая смертность	17,3±0,4	16,8 (0,5) 0,96 (0,89–1,02) р=0,20	17,2 (0,5) 1,00 (0,94–1,08) р=0,90
ИБС	19,9±0,4	19,9±0,5 1,00 (0,94–1,07) р=0,97	20,8±0,5 1,05 (0,98–1,11) р=0,18
Инсульт	5,6±0,2	5,4±0,3 0,93 (0,82–1,06) р=0,28	6,3±0,3 1,15 (1,02–1,30) р=0,02
Все СС осложнения	30,9±0,5	32,0±0,6 1,04 (0,99–1,09) р=0,12	33,3±0,6 1,10 (1,05–1,16) р=0,001
ХСН	7,7±0,3	10,2±0,4 1,38 (1,25–1,52) р=0,001	8,7±0,4 1,19 (1,07–1,31) р=0,001
ХСН фатальная или приведшая к госпитализациям	6,5±0,3	8,4±0,4 1,35 (1,21–1,50) р=0,001	6,9+0,4 1,10 (0,98–1,23) р=0,11
ОСНОВНЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ ПРОТОКОЛА ALLHAT
ХПН	1,8±0,1	2,1+0,2 1,12 (0,89–1,40) р=0,33	2,0±0,2 1,11 (0,88–1,38) р=0,38
РАК	9,7±0,3	10,0±0,4 1,01 (0,92–1,11) р=0,67	9,9±0,4 1,02 (0,93–1,12) р=0,77
Госпитализации из–за кровотечений	8,8±0,3	8,0±0,4 0,92 (0,82–1,03) р=0,15	9,6±0,4 1,11 (0,99–1,24) р=0,07

Как это предполагалось изначально, все результаты представлены в виде сравнения применения БКК или иАПФ с диуретиками. Сравнения групп лечения амлодипином и лизиноприлом между собой не проводилось, однако, ориентируясь на представленные в таблице цифры встречаемости тех или иных факторов, можно сделать определенные выводы и по этому поводу.

1. Как видно из таблицы по первичной конечной точке — смерти от ИБС плюс числа ОИМ, различий между тремя группами не было. Причем встречаемость этих событий во всех трех группах различалась лишь на 0,2%!
2. Также никаких различий между группами не было отмечено и по главной вторичной конечной точке — показателю общей смертности, и по частоте любых проявлений (обострений) ИБС.
3. Как и предполагалось, лечение БКК амлодипином сопровождалось меньшим числом инсультов в сравнении с ТД, но различия не достигли статистически достоверной разницы. Неожиданно число инсультов в группе лечения иАПФ лизиноприлом оказалось выше, чем при применении хлорталидона (на 15%, р=0,02). Легко подсчитать, что различия между иАПФ и БКК также будут достоверными, ведь абсолютная частота инсультов в группе лизиноприла максимальная — 6,3%, а в группе амлодипина минимальная — 5,4%, при среднем (5,6%) показателе в подгруппе лечения ТД.

Правда, в подгруппе больных с АГ и инсулин-независимым сахарным диабетом (ИНСД) увеличение числа инсультов при лечении иАПФ было минимальным и недостоверным (+7%), в то время как в подгруппе без диабета — высоко достоверным (+23%).

4. По такой важнейшей вторичной точке, как частота любых СС осложнений, лидером остались диуретики. Но если БКК амлодипин недостоверно и незначительно повышал этот показатель, то иАПФ лизиноприл увеличивал общее число СС осложнений достоверно (на 10%, p=0,001). В подгруппе с АГ+ИНСД эти различия были меньшими (+8%), а у больных без диабета большими (+12%), но в обоих случаях лизиноприл уступал диуретикам достоверно.
5. Специальному анализу подверглось и влияние проводимой терапии на частоту развития одного из главных осложнений АГ — ХСН. Как видно из таблицы и как предполагалось многими исследователями заранее, БКК достоверно увеличивали частоту развития декомпенсации в сравнении с ТД. Разница составила 38% (р=0,001) для всех случаев ХСН и 35% (р=0,001) для тяжелых, приведших пациентов к смерти или госпитализации.

Совершенно неожиданно и иАПФ лизиноприл уступил хлорталидону по частоте развития ХСН. Все случаи декомпенсации при лечении иАПФ возникали на 19% чаще (р=0,001), чем при применении ТД, правда, рост числа тяжелых случаев (фатальных или требующих госпитализации) был недостоверным. Судя по представленной в таблице частоте встречаемости декомпенсации, очевидно, что уступая диуретикам, иАПФ превосходят БКК по числу развития ХСН (соответственно 8,7% случаев декомпенсации против 10,2%), особенно тяжелых случаев (соответственно 6,9% против 8,4%).

6. Наконец, по трем важнейшим параметрам безопасности лечения, таким как частота развития ХПН, кровотечений и злокачественных новообразований, статистически достоверных различий между группами выявлено не было.

На основании полученных материалов, официальный вывод исследования ALLHAT гласит: ТД при лечении АГ превосходят БМКК амлодипин и иАПФ лизиноприл по влиянию минимум на одно из главных СС осложнений и при этом менее дороги. Поэтому именно ТД должны рассматриваться в качестве средств первой линии для лечения АГ.

Но можем ли мы удовлетвориться таким выводом? Наверное, уроки ALLHAT будут обсуждаться очень долго и подробно, и все же даже по “горячим следам” можно проанализировать, как полученные результаты могут повлиять на практику лечения АГ, в частности, в Российской Федерации.

Уроки ALLHAT:

1. По отношению к тиазидным диуретикам

Позиции ТД после завершения исследования ALLHAT стали незыблемыми, и главное — никаких перемен в их положении очевидно уже не произойдет. Это связано с тремя причинами:

• все уже доказано на многих тысячах больных и дальнейшей проверки не требует;
• ничего равного по масштабам исследованию ALLHAT не проводится и не планируется;
• с современных позиций неэтично оставлять пациентов с АГ без диуретиков, так же, как невозможно оставлять больных с СН без иАПФ.

И речь идет не только (и не столько!) о монотерапии, сколько о комбинированном лечении, одним из главных компонентов которого должны стать ТД. Идеология сегодняшнего дня: снижение АД до оптимальных (120/80 мм рт. ст.) цифр. Условная граница нормы 140/90 мм рт. ст. — лишь ориентир, который, вполне возможно, в будущем будет пересмотрен в сторону уменьшения. Агрессивное лечение АГ предполагает комбинированную терапию несколькими классами лекарств, и здесь ТД выглядят незаменимыми. Они превосходно дополняют иАПФ и БРА, потенцируя их действие, и хорошо сочетаются и с БАБ, и БКК.

Выясняется, что и слухи об опасности ТД и их побочных эффектах сильно преувеличены. Как следует из итогов исследования ALLHAT, эти препараты не повышают риска злокачественных новообразований и не ухудшают течения почечной недостаточности. Как видно из таблицы 1, частота развития ХПН в группе лечения хлорталидоном оказалась хотя и недостоверно, но ниже, чем при применении амлодипина, а главное — и иАПФ лизиноприла. В настоящее время имеются сообщения, что ТД могут не уступать признанным лидерам в нефропротекции иАПФ и по влиянию на микроальбуминурию (M. Marre et al., 2002). При применении оптимальных с точки зрения лечения АГ доз гипотиазида (12,5–25 мг/сут.) побочные явления достаточно редки. В случаях, когда от электролитных и метаболических расстройств избавиться не удается, можно перейти к еще более безопасному индапамиду, отдавая предпочтение форме с замедленным высвобождением препарата.

Наконец, несколько слов необходимо сказать и о “герое” исследования ALLHAT (а ранее и TOMHS) — хлорталидоне. С точки зрения “медицины доказательств” именно этот ТД должен быть препаратом первого выбора в лечении АГ. В прошлом он выпускался в СССР под названием оксодолин, а кроме того, использовался под названием гигротон. Это наиболее длительно действующий ТД, плавно снижающий АД и не вызывающий обильного диуреза и электролитных расстройств. Но, к сожалению, в отличие от наших коллег из США и Западной Европы, в настоящее время мы лишены этого самого модного средства лечения АГ, т. к. в России он больше не выпускается.

А как же выглядят российские практикующие врачи в сравнении с западными коллегами в деле практического лечения АГ и, в частности, как у нас используются современные препараты, в том числе мочегонные?

Эти данные представлены в таблице 2.

Таблица 2. Частота назначения основных средств лечения АГ

	США (O. Klunge, 1997)	США (W. White, 2002)	Интернац. (HOT) 1995–99	Англия (REACH)* 1996	Россия* (Подмоск.) 1998	Россия (ЭПОХА) 2002
ТД	41,7%	29%	33%	33%	6,1%	1,5%
БАБ	30,8%	18%	28%	31,1%	8,8%	10,4%
иАПФ	11,8%	27%	38%	26,2%	9,1%	38,2%
БКК	14,1%	22%	42%	26,2%	9,3%	4,9%
Другие	1,6%	4%	11%	8,9%	63,7%	45,4%

Сумма может не соответствовать 100%, т. к. больные могут одновременно получать несколько препаратов или не лечиться совсем

*С. А. Шальнова и соавт., 2002

Как видно из таблицы — главное отличие российских врачей состоит прежде всего в катастрофически редком назначении диуретиков для лечения АГ. В США и Западной Европе этот показатель не опускается ниже 30%, а в России не поднимается выше 6,1% (С. А. Шальнова и соавт., 2002). Более того, результаты эпидемиологического исследования ЭПОХА свидетельствуют о сознательном выборе диуретика в качестве основного средства лечения АГ лишь в 1,5% случаев (!). И это в то время, когда в мире приходят к выводу, что в комбинациях подавляющее число больных с АГ должны принимать мочегонные. Анализ, проведенный проф. И. В. Фоминым в Нижегородской области (1998), показал, что реально, за счет мочегонных, входящих в адельфаны, трирезиды и прочие комбинации, до 15% гипертоников, в конечном счете, принимают ТД. Но в этом случае выбор не может считаться сознательным, так как 61% врачей не знали состава назначавшихся ими комбинированных препаратов. Можно обратить внимание, что не рекомендуемая терапия АГ, вошедшая в раздел “прочее”, в России составляет от 63% (1998) до 45% (2002). Прогресс есть, но очень медленный. Какое уж тут расширение списка разрешенных препаратов! Нам нужно его ограничивать. В то же время в остальном мире назначение спазмолитиков, раувольфии и препаратов центрального действия не превышает 11% (1998), а в 2002 году и того меньше (4%). Есть к чему стремиться.

Уроки ALLHAT:

2. По отношению к длительно действующим дигидроперидинам

Можно сказать, что длительно действующие дигидроперидины, в лице бесспорно лучшего представителя этого класса амлодипина, в исследовании ALLHAT оказались “на коне”.

Действительно, единственный показатель, по которому амлодипин уступил хлорталидону — это частота развития ХСН. Но это легко было предположить и до исследования, т.к. задержка жидкости всегда относилась к главным побочным эффектам дигидроперидинов. Кстати, цифры повышения риска развития ХСН при приеме амлодипина оказались даже выше (38%), чем в яростно критиковавшемся многими известными российскими кардиологами мета-анализе M. Pahor и C. Furberg (26%). Насколько серьезна опасность этого осложнения в реальной жизни? Если ориентироваться на абсолютные цифры (см. табл. 1), то частота развития ХСН при монотерапии амлодипином в сравнении с ТД составляет 2,5%, а выраженной декомпенсации 1,9%, причем различия между амлодипином и иАПФ еще меньше (1,5%).

Как известно, основные побочные реакции при лечении дигидроперидинами — тахикардия и задержка жидкости связаны с активацией нейрогормонов, в ответ на мощную вазодилатацию. У амлодипина эти реакции выражены минимально, вследствие того, что препарат обладает оптимальными фармакокинетическими свойствами и не приводит к сколь-нибудь заметным колебаниям концентрации в плазме после однократного приема. Кроме того, его эффект стабильно сохраняется на протяжении более суток. Но важнее, что, как мы уже говорили выше, сегодняшний принцип в лечении АГ состоит в комбинированном применении двух и более классов антигипертензивных агентов, позволяющих достигать оптимального контроля уровня АД. С этих позиций сочетание амлодипина с любым из остальных классов лекарств, используемых при лечении АГ, выглядит оптимальным. Сочетание с диуретиками (тем же хлорталидоном) позволит своевременно удалить избыточную жидкость, комбинация с иАПФ и БРА блокирует возможную гиперактивацию ренин-ангиотензин-альдостероновой, а с БАБ — симпато-адреналовой систем. В этих случаях риск развития ХСН будет сведен к минимуму. Примером могут служить результаты исследования PRAISE, в котором амлодипин в комбинации с иАПФ применялся в лечении гораздо более рискованного контингента больных — с уже имеющейся ХСН и гипергидратацией. Как известно, никакого негативного действия БКК не было выявлено даже у пациентов с декомпенсацией. Поэтому нужно помнить о возможной задержке жидкости при назначении амлодипина в виде монотерапии, быть готовым к коррекции этих нарушений, но главное — использовать амлодипин в комплексе с другими гипотензивными лекарствами.

Главным для БКК в исследовании ALLHAT явился тот факт, что никакого негативного влияния этого класса лекарств на число повторных ОИМ и любых других проявлений ИБС ни по сравнению с диуретиками, ни с иАПФ выявлено не было. Это сняло самые серьезные потенциальные ограничения к применению длительно действующих дигидроперидинов (амлодипина) в лечении больных с АГ, сочетающейся с коронарной болезнью сердца. Почему возник вопрос об опасности увеличения инфарктов при использовании дигидроперидинов? Сначала подобный факт был зафиксирован при применении короткодействующего — нифедипина. Затем он подтвердился в гораздо меньших по объему, чем ALLHAT, исследованиях с длительно действующими дигидроперидинами нового поколения. Так, в исследовании STOP-2 фелодипин и исрадипин уступили иАПФ, а в исследовании INSIGHT осмо-адалат — диуретикам по опасности развития повторных ОИМ.

В чем тут дело? Почему результаты ALLHAT не подтвердили имевшихся предположений? Возможны два объяснения. Первое — случайность. Имеется в виду, что при гораздо меньшем числе больных, получавших БКК (~2200 больных в STOP-2 и ~3200 в INSIGHT против более 15000 в ALLHAT), число конечных точек (в данном случае ОИМ) было небольшим и возрастал риск статистической погрешности.

Второе — особенности примененных препаратов. Все же амлодипин существенно отличается от других упомянутых представителей класса длительно действующих дигидроперидинов. Поэтому вопрос о том, что это — “класс-эффект” или особенность действия амлодипина, остается открытым. С практической же точки зрения и с позиций доказательной медицины, если вы сделали выбор в пользу лечения больных с АГ БКК, правильнее и безопаснее всего использовать амлодипин.

Очень важным явилось подтверждение того, что БКК, по крайней мере, не уступают диуретикам и превосходят иАПФ по способности предотвращать число инсультов. Это важнейшее качество класса дигидроперидинов, позволяющее надеяться, что их использование в комплексном лечении АГ — залог снижения риска цереброваскулярных осложнений.

Наконец, еще три мифа касательно потенциальных негативных свойств дигидроперидинов были развеяны итогами исследования ALLHAT :

• амлодипин не усугубляет развития ХПН, в сравнении с диуретиками и иАПФ
• не увеличивает риска развития злокачественных новообразований
• амлодипин не опасен в плане повышения риска кровотечений

Таким образом, амлодипин вышел победителем в исследовании ALLHAT, и длительно действующие дигидроперидины теперь заняли место полноправного члена “клуба средств первой линии” в лечении АГ. Наиболее рационально использовать его в комбинации с ТД или другим препаратами для лечения гипертонии.

Уроки ALLHAT:

3. По отношению к иАПФ

Нередко, если чего-нибудь очень ждешь или во что-то свято веришь, то разочарование от несбывшихся надежд выглядит почти катастрофой. И лишь спокойный анализ позволяет расставить на свои места те факты, которые, казалось бы, не соответствуют никаким теоретическим выкладкам. За последние 25 лет иАПФ приучили нас к мысли о том, что они хороши всегда и выигрывают у других классов лекарств во всех ситуациях. Но так ли это? Безусловно, если мы будем говорить о лечении ХСН, наверное, — если о терапии пациентов с ОИМ, очень может быть по отношению к пациентам с нефропатиями (особенно диабетическими). А вот то, что касается пациентов с АГ, то, как это ни странно, реальных доказательств их преимуществ было совсем немного. Вспоминается исследование CAPPP, в котором каптоприл опережал БАБ и мочегонные по влиянию на конечные точки лишь у вновь леченных пациентов и больных с СД. Достоверно больший риск инсультов в группе иАПФ объяснялся не оптимальным режимом дозирования (почти половина пациентов принимали каптоприл один раз в сутки) и исходно более высокими цифрами АД в группе иАПФ. Это все, конечно, верно, как говорил один известный киногерой, но есть и другая сторона медали.

В исследовании PROGRESS, напрямую посвященном профилактике повторных инсультов, сомнения лишь окрепли. Хотя итог исследования более чем положительный и при сочетании иАПФ периндоприла и ТД индапамида риск повторных инсультов достоверно уменьшался на 28%, но утверждения, что это достигнуто за счет иАПФ, принять было трудно. Ведь в группе монотерапии периндоприлом снижения риска инсультов практически не было (–5%, по сравнению с плацебо). В то время как добавление к терапии ТД индапамида сопровождалось 38% уменьшением риска цереброваскулярных осложнений. Сегодня очевидно, что главную роль в успешной профилактике инсультов играла именно комбинация иАПФ с диуретиками.

В том же уже упоминавшемся исследовании STOP-2 иАПФ были достоверно лучше БКК по степени предотвращения ХСН и повторных ОИМ, но не отличались от комбинации БАБ с ТД. Конечно, в исследованиях, посвященных лечению больных с АГ и ИНСД, иАПФ не имели себе равных и заняли (и продолжают занимать) лидирующие позиции. Однако и здесь, в исследовании UKPDS, каптоприл, по крайней мере, не превосходил отнюдь не лучший БАБ атенолол. Так что при внимательном анализе становится ясным, что оснований выделять иАПФ из ряда остальных средств лечения АГ в общем-то и не было.

В какие же условия были поставлены иАПФ в исследовании ALLHAT в сравнении с другими классами препаратов? Приходится признать, что не в самые лучшие.

Во-первых, в исследование были включено 35% чернокожих пациентов, у которых, как это хорошо известно, иАПФ не являются оптимальным средством лечения АГ и вызывают максимальное число побочных эффектов.

Во-вторых, по условиям исследования в качестве дополнительных средств контроля АД не допускались препараты из групп сравнения, поэтому иАПФ “потеряли” своего надежнейшего партнера — ТД.

В третьих, в качестве представителя класса иАПФ был выбран лизиноприл, очень сильно отличающийся от других представителей этой группы.

Лизиноприл — один из старейших иАПФ, известен с 1980 г. Это единственный представитель группы водорастворимых иАПФ, не являющийся про-лекарством. Имеет невысокую (~25%) биодоступность и непредсказуемую всасываемость. Как все водорастворимые лекарства, плохо проникает в ткани. Выводится почками в неизмененном виде и максимально плохо (в сравнении с другими иАПФ) выводится из организма при почечной недостаточности. Последний факт неоднократно доказывался в сравнении с другими иАПФ (D. Sica et al., 1991; R. Greenbaum et al., 2000). Поэтому следует признать, что классические, метаболизирующие в организме, хорошо проникающие в ткани и имеющие два пути выведения из организма иАПФ отличаются от лизиноприла весьма значительно.

Однако в какие бы невыгодные условия были поставлены иАПФ исходно, но полученные в исследовании ALLHAT результаты — это факты, а факты, как известно, упрямая вещь и требуют объяснений. Суммируя основные результаты, можно сказать, что иАПФ уступили ТД по влиянию на три конечные точки.

Во-первых, по предотвращению повторных инсультов. Как ясно из анализа предшествующих данных, это не должно быть неожиданным. Разница в снижении риска инсультов между хлорталидоном и лизиноприлом была максимальной (23%) среди пациентов с АГ без диабета. Однако принимая во внимание, что снижение риска цереброваскулярных осложнений при лечении больных с АГ ТД и БАБ (мета-анализ R. Collins с соавт.) приближается к 40%, с уверенностью можно сказать, что и иАПФ, снижая АД, вызывают уменьшение риска инсультов, несколько уступая по этому параметру другим классам антигипертензивных средств. Кроме того, среди наиболее тяжелого контингента больных с сочетанием АГ и ИНСД достоверных различий по снижению риска инсультов в группах лечения диуретиками и иАПФ не отмечено.

Во-вторых, довольно неожиданно лизиноприл уступил хлорталидону в предотвращении обострений ХСН. Правда, статистически достоверных различий в предотвращении опасных для жизни или требующих госпитализации случаев декомпенсации между иАПФ и диуретиками выявлено не было. И иАПФ оказались выше БКК по этому показателю.

Наконец, в-третьих, при применении иАПФ на 10% (в сравнении с хлорталидоном) возрастал риск любых СС осложнений, что, видимо, в первую очередь связано с влиянием на частоту цереброваскулярных осложнений. Но и в этом случае следует помнить, что лизиноприл уступил эталону — терапии ТД хлорталидоном. По сравнению же с плацебо (или нелечением АГ) иАПФ оказывают отчетливое положительное действие. Поэтому правильная трактовка результатов ALLHAT с позиций перспектив применения иАПФ заключается в том, что они сохраняют место среди основных препаратов для лечения АГ, но не превосходят диуретики или БКК по влиянию на прогноз пациентов. Единственной группой, где применение иАПФ может считаться приоритетным, остаются пациенты с сочетанием АГ и сахарного диабета. Хотя в этом случае конкуренцию им могут составить БРА. Наверное, лизиноприл нельзя считать лучшим препаратом для лечения АГ и следует отдать предпочтение более эффективным и безопасным представителям этого класса. Но главный вывод сегодняшнего дня и исследования ALLHAT — это необходимость и целесообразность сочетанного применения иАПФ (прежде всего с ТД) или другими рекомендованными средствами гипотензивной терапии.

Как видно из таблицы 2, отечественные врачи в последние годы отдают предпочтение иАПФ перед другими основными средствами лечения АГ. Наверное, эта ситуация может и должна меняться, но главное — не впадать в крайности. Нам есть от чего отказываться — спазмолитики, клофелин, раувольфия, но-шпа… Конечно, как мы говорили выше, необходимо резко увеличить частоту назначения диуретиков вместе, а не вместо таких проверенных гипотензивных препаратов, как иАПФ или БКК.

Таким образом, первый анализ исследования ALLHAT позволяет сформулировать несколько ключевых выводов:

1. Тиазидные диуретики сохранили позицию средств первой линии в лечении АГ (в особенности — хлорталидон = оксодолин, хотя не нужно забывать и другие?)
2. БКК амлодипин (норваск) доказал право входить в число средств первой линии в лечении АГ, за исключением больных с гипергидратацией и высоким риском развития ХСН.
3. иАПФ (а именно лизиноприл) не подтвердили преимуществ перед другими классами лекарств в лечении АГ, и могут рассматриваться, лишь как один из возможных путей лечения таких пациентов. Преимущественное применение иАПФ может быть оправдано лишь у больных с АГ и диабетом.
4. Учитывая современные взгляды о необходимости комбинированного лечения АГ, следует еще раз рекомендовать отказаться от монотерапии больных с повышенным давлением. При проведении комбинированного лечения препаратами №1 являются ТД, которые можно эффективно сочетать с иАПФ, а также БКК, БАБ.

• *См. также: Медицина світу, т. XIII, н. 6, с. 340-346.