VADEMECUM

КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ ИНГИБИТОРОМ ЦОГ-2 МЕЛОКСИКАМОМ* И АНТИАЛЛЕРГИЧЕСКИМИ ПРЕПАРАТАМИ ПРИ ПОЛЛИНОЗАХ

Сокращенное изложение

M. Takechi
Combination Treatment using the COX-2 Inhibitor Meloxicam and an Anti-allergic in Pollinosis
The Journal of International Medical Research 2004; 32: 655-664

*Препарат зарегистрирован в Украине компанией “Берингер Ингельхайм” под названием МОВАЛИС.

Поллиноз — это аллергическая реакция первого типа, характеризующаяся гиперпродукцией иммуноглобулина Е (IgE) в ответ на попадание в организм чужеродных белков из внешней среды. Экспозиция к аллергену провоцирует реакцию немедленного типа с опосредованной через IgE дегенерацией мастоцитов; если же она продолжается и в дальнейшем, то запускается более сложный процесс, выражающийся реакцией замедленного типа с участием иммунологических и биохимических элементов. Лечение хронического поллиноза должно предусматривать влияние на обе упомянутые реакции. Следовательно, понимание механизма данной патологии имеет принципиальное значение в разработке новых методов терапии.

В 1897 году Феликс Гоффманн успешно ацетилировал салициловую кислоту с образованием ацетилсалициловой кислоты — аспирина. Отец ученого страдал ревматоидным артритом, а лечение салициловой кислотой было сопряжено с тяжелыми побочными эффектами. Аспирин оказался мощным болеутоляющим средством, которое обуславливало меньшее число нежелательных реакций и было достаточно стойким. Позже была засвидетельствована эффективность данного вещества при различных патологических состояниях, однако механизм действия аспирина оставался неизвестным до 1971 года, когда Вейн доказал, что аспирин является ингибитором циклооксигеназы (ЦОГ), в связи с чем он угнетает синтез простагландинов.

В 1991 году американские исследователи засвидетельствовали, что ЦОГ (известная также как простагландин-Н-синтаза) представлена двумя изоферментами: ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Данные энзимы катализируют синтез простаноидов из арахидоновой кислоты — процесс, предусматривающий оксигенацию, после чего происходит перекисное окисление при участии двух молекул О₂.

Циклооксигеназа-1 является “домашним” ферментом, отвечающим за синтез простагландинов в ответ на стимуляцию гормонами циркуляторного русла, а также за поддержание нормальной функции почек, целостности слизистой желудка и сосудистого гомеостаза. Немедленная болевая реакция, возникающая, например, после экстракции зуба, и немедленная реакция повышения проницаемости сосудов при анафилаксии зависят от продукции простагландинов, опосредованной ЦОГ-1. ЦОГ-2 отвечает за образование простагландина Е₂ (ПГЕ₂), его индукция происходит при участии цитокинов воспаления, в частности, интерлейкина-1 (ИЛ-1) и туморнекротического фактора-α (ТНФ-α) как компонента аллергической реакции замедленного типа.

Традиционные нестероидные противовоспалительные препараты (НСПВП), в частности, аспирин, ингибируют ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Их противовоспалительный эффект обеспечивается угнетением ЦОГ-2, однако те из них, которые преимущественно воздействуют на ЦОГ-1, при длительном приеме вызывают поражение слизистой желудка и почек.

Изучение функций ЦОГ-1 и ЦОГ-2 значительно прояснило роль простагландинов как медиаторов воспаления. На модели воспаления Каррагинена у крыс Wallace и соавт. была засвидетельствована роль данных изоферментов в воспалительных реакциях. Несмотря на то, что основным изоферментом упомянутых процессов является ЦОГ-2, угнетение только лишь ЦОГ-2 не обеспечивает противовоспалительного эффекта в достаточной степени: эффективность селективных ингибиторов ЦОГ-2 возрастает только в дозах, обеспечивающих ингибирование также и ЦОГ-1. Соотношение селективности in vitro (соотношение концентраций, ингибирующих ЦОГ-1 и ЦОГ-2 на 50%) в цельной крови человека составляет 2 для мелоксикама (селективного ингибитора ЦОГ-2) по сравнению с 36 для рофекоксиба, 6,6 для целекоксиба, 3 для диклофенака и 4 для индометацина. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 обладают более сильным противовоспалительным эффектом, нежели препараты с преимущественным влиянием на ЦОГ-1. В то же время селективные ингибиторы ЦОГ-2, обладающие активностью и в отношении ЦОГ-1, могут быть эффективны при лечении аллергических реакций 1 типа. Такое сочетание может повлиять на реакцию замедленного типа с вовлечением ЦОГ-2, а также на реакцию немедленного типа при участии ЦОГ-1. Указанные препараты проявили бы большую эффективность наряду с пролонгированным действием и вызывали бы меньше побочных эффектов по сравнению с преимущественными ингибиторами ЦОГ-1. Они также будут иметь преимущества перед стероидами. Кортикостероиды ингибируют противовоспалительные энзимы — цитоплазматическую фосфолипазу А₂ и 5-липоксигеназу, однако их применение может сопровождаться тяжелыми побочными эффектами, в частности, иммуносупрессией, особенно при продолжительном лечении.

В данном исследовании сравнивались различные режимы лечения пациентов с поллинозом с целью определения эффективности селективных ингибиторов ЦОГ-2 при их комбинации с антиаллергическими препаратами.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

Исследование проводилось в Коше, Япония, с января по май 2003 года. Все его участники были старше 15 лет с диагнозом сезонного аллергического ринита, провоцируемого пыльцой кедра. Перед сезоном цветения кедра симптоматика заболевания была слабой или отсутствовала, а показатель радиоаллергоабсорбционного теста на пыльцу кедра у всех участников составлял > 1.

Критериями исключения из исследования были заболевания носа (полипы, гипертрофический ринит, острый или хронический ринит, симптоматика, обусловленная искривлением носовой перегородки, синусит), клинические проявления которых были настолько выраженными, что не позволяли провести адекватную оценку симптоматики поллиноза; прием на момент исследования медикаментов (антигистаминных, антиаллергических, комбинации гистамина и гамма-глобулина, антихолинергических препаратов, бронходилятаторов, стероидов, носовых капель с вазоконстрикторами); тяжелая бронхиальная астма с бронхоэктазами, десенсибилизирующая терапия в отношении специфического аллергена за последние 6 месяцев, беременность или подозрение на беременность, кормление грудью, заболевания сердца или почек, респираторная инфекция или другие серьезные состояния, гиперчувствительность к изучаемым медикаментам.

Исследование было открытым. Пациенты разделились на 4 группы согласно порядку посещения клиники. В каждой группе назначалось лечение по одной из схем: схема 1 — эпинастин гидрохлорид по 20 мг/день; схема 2 — эпинастин гидрохлорид по 20 мг/день плюс пранопрофен по 225 мг/день (традиционный НСПВП с преимущественным влиянием на ЦОГ‑1); схема 3 — эпинастин гидрохлорид по 20 мг/день плюс мелоксикам по 10 мг/день (селективный ингибитор ЦОГ-2); схема 4 — эпинастин гидрохлорид по 20 мг/день плюс преднизолон по 5 мг/день.

Оценка клинической эффективности различных схем лечения проводилась согласно рекомендациям Японского аллергологического общества. Чихание, насморк, заложенность в носу, зуд глаз и кожи, общая тяжесть состояния и побочные эффекты оценивались по 5‑балльной шкале (табл. 1) через 2 и 4 недели с момента начала лечения.

Таблица 1. Шкала оценки симптоматики

РЕЗУЛЬТАТЫ

В целом в исследовании участвовало 29 пациентов, из них 7 мужчин и 22 женщины. Четыре пациента получали лечение по схеме 1, девять пациентов — по схеме 2; 11 пациентов — по схеме 3 и 5 пациентов по схеме 4. Средний возраст больных составлял 40,1 года.

Средний возраст, в котором у пациентов появлялась аллергическая реакция на пыльцу кедра, составлял 31,5 года. У двенадцати больных отмечались и другие аллергические реакции: у 9 в анамнезе был атопический дерматит, у 2 — крапивница и у одного — пищевая аллергия.

Выраженность клинической симптоматики оценивались через 2 и 4 недели с момента начала лечения (табл. 2). Схема 3, включавшая селективный ингибитор ЦОГ-2, обеспечивала значимое уменьшение индексов чихания, насморка, заложенности в носу и общего индекса на четвертой неделе лечения по сравнению с его началом. В то же время значимой разности индекса общей выраженности симптоматики в группах 1, 2 и 4 не было. Разность индексов зуда глаз через 4 недели с момента начала лечения по сравнению с исходным показателем была значимой в группах 2 и 3, включавших ингибитор ЦОГ-1. Ни в одной из групп не было обнаружено значимого уменьшения индекса зуда кожи.

Таблица 2. Сравнение симптоматики через 2 и 4 недели лечения с исходным уровнем

Побочных эффектов ни в одной из групп лечения не наблюдалось.

ОБСУЖДЕНИЕ

Поллиноз — это аллергическая реакция 1 типа, характеризующаяся гиперпродукцией иммуноглобулинов Е (IgЕ). Первая встреча с аллергеном приводит только к освобождению гистамина. Последующие экспозиции к аллергену обуславливают реакцию немедленного типа, включающую опосредованную через IgЕ дегрануляцию мастоцитов, за чем следует более сложный процесс, результатом которого является реакция замедленного типа или реакция поздней фазы с вовлечением как иммунологических, так и биохимических механизмов. При повторной стимуляции такая реакция замедленного типа приводит к хроническому воспалению.

Реакции немедленного и замедленного типа реализуются посредством трех взаимосвязанных путей (рис. 1). Знание данных путей и их взаимосвязей очень важно для понимания процесса воспаления в целом. Путь первичной реакции немедленного типа отвечает за быструю аллергическую реакцию. Экспозиция к аллергену активирует Т-хелперы, обуславливающие активацию В-клеток. Антитела (IgЕ), образованные В-клетками, связываются с мастоцитами и базофилами через Fc-рецепторы; дальнейшее присоединение аллергена к IgЕ вызывает дегрануляцию данных клеток с освобождением многочисленных химических медиаторов, в частности, гистамина и серотонина. Антиаллергическая терапия воздействует именно на данный путь, ингибируя указанные химические медиаторы.

Рис. 1. Механизмы аллергической реакции 1 типа при повторной или последующей экспозиции к аллер­гену.

Вторичная реакция немедленного типа запускается дегрануляцией мастоцитов и базофилов. Кальциевые каналы открываются и концентрация кальция в цитоплазме транзиторно возрастает, обуславливая переход цитозольной фосфолипазы А₂ (цФЛА₂) и 5-липоксигеназы (5-ЛОГ) из цитоплазмы в мембрану ядра клетки. Арахидонат, освобождающийся из клеточных фосфолипидов (процесс катализируется цФЛА₂), превращается в простагландин D₂ (ПГD₂) (процесс катализируется ЦОГ-1) и лейкотриен С₄ (процесс катализируется 5-липоксигеназой). Нестероидные противовоспалительные препараты и ЦОГ-1-ингибирующий компонент эффекта мелоксикама воздействуют на путь вторичной реакции немедленного типа через угнетение продукции ПГD₂.

Стимуляция ядерной мембраны, наблюдающаяся в начале вторичной реакции немедленного типа, обуславливает возрастание содержания мессенджерной РНК (мРНК) для синтеза ФЛА₂, запускающей механизмы реакции замедленного типа. Мастоциты характеризуются экспрессией сФЛА₂, цФЛА₂ и неохарактеризированной фосфатидилсерин-специфической ФЛА₂, причем цФЛА₂ является первичной ФЛА₂, отвечающей за освобождение арахидоновой кислоты. Активация цФЛА₂, происходящая после агрегации FcεR1, сопровождается возрастанием как каталитической активности, так и кальций-зависимой транслокации из цитозоля в ядерную мембрану, где она может получить доступ к своим основным субстратам — фосфатидилхолину (ФХ) и фосфатидилэтаноламину (ФЭ). Через несколько часов после экспозиции к аллергену индуцируется секреторная фосфолипаза A₂ (сФЛА₂), стимулирующая синтез простагландинов, в основном ПГE₂, моноцитами и макрофагами. Кроме того, возрастание уровня мРНК индуцирует продукцию воспалительных цитокинов, таких как ИЛ-1 и ТНФ-α, повышающих синтез ПГE₂ путем индукции ЦОГ-2. При таком пути продукция ПГE₂ возрастает посредством двух механизмов: через повышение уровня мРНК, что индуцируется сФЛА₂ и через индукцию воспалительных цитокинов. Моноцитам и макрофагам необходимо несколько часов на продукцию новых ферментов после экспозиции к аллергену, что объясняет замедление в реакции. Простагландин D₂, продуцируемый мастоцитами при вторичной реакции немедленного типа, повышает проницаемость сосудов и обуславливает расширение сосудов слизистой носа, причем его активность при этом превышает активность гистамина в 10 раз. Простагландин E₂, образующийся при реакции замедленного типа, является даже более сильным вазодилятатором, чем простагландин D₂. Кроме того, простагландин E₂ обладает ангиогенным эффектом и снижает порог болевой чувствительности. Сообщалось также, что простагландин E₂ учавствует в процессах прогресирования аденом толстой кишки в аденокарциномы, поскольку такое прогрессирование происходит на фоне ангиогенеза и при этом определенную роль может играть ТНФ-α.¹

¹Последнее служит основанием для рекомендаций принимать аспирин и НСПВП больными семейным аденоматозным поллипозом толстой кишки — группой риска рака толстой кишки. (Прим. ред.)

Селективные ингибиторы ЦОГ-2 подавляют воспалительную реакцию замедленного типа путем блокады синтеза простагландина E₂. Ингибиторы ЦОГ-1 и традиционные НСПЗП не влияют на воспалительную реакцию замедленного типа, поскольку они лишь подавляют пути вторичной воспалительной реакции немедленного типа, не влияя на ангиогенез. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 способны предотвращать образование носовых полипов, а также превращение аденомы в аденокарциному при семейном полипозе посредством блокады ангиогенеза.

При острой воспалительной реакции простагландин E₂ образуется путем индукции ЦОГ-1. Продолжающаяся воспалительная стимуляция приводит к возрастанию уровней простагландина E₂ и простагландина І₂ посредством индукции ЦОГ-2, а воспалительный сигнал с периферических (местных) тканей в спинной мозг усиливается. Болевой сигнал в спинном мозге обуславливает обратную связь (инфостимуляция) с местными процессами, в результате чего продолжается индукция имеющегося воспаления (Рис. 2). Повторная воспалительная стимуляция формирует воспалительный цикл, приводящий к хроническому воспалению. При продолжающейся стимуляции простагландин E₂ также вырабатывется в центральной нервной системе, что приводит к усилению боли. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 также способны подавлять воспаление в ЦНС и поэтому их можно использовать при других аллергических реакциях 1 типа.

Рис. 2. Взаимосвязи между ЦОГ-1 и ЦОГ-2 при остром и хроническом воспалении.

В нашем исследовании проводилось сравнение эффективности селективного ингибитора ЦОГ‑2 мелоксикама с ингибиторами ЦОГ-1 (традиционными НСПВП) при поллинозе и обнаружилось его ощутимое влияние на симптоматику при данной патологии. Лечение только одним препаратом при поллинозе часто неэффективно, поэтому приходится использовать комбинации препаратов. При тяжелых поллинозах лечение включает антигистаминные препараты плюс антагонисты лейкотриенов либо тромбоксанов. Антигистаминные препараты связываются с Н₁-рецепторами бронхов и пищеварительного тракта, подавляя сокращение гладкой мускулатуры. Антагонисты лейкотриенов также воздействуют как антиаллергические препараты, однако не влияют на воспалительный процесс и поэтому уступают ингибиторам ЦОГ в мощности противовоспалительных эффектов. Антагонисты тромбоксана A₂ также угнетают вазоконстрикцию. Эпинастина гидрохлорид, антиаллергический препарат, применявшийся в нашем исследовании, оказывает слабое влияние на ЦНС по сравнению с плацебо. Тогда как мелоксикам, представляющий собой антагонист простагландинов, уменьшающий проницаемость сосудистой стенки и угнетающий ЦОГ-2, обладает более мощным противовоспалительным эффектом. Такой новый подход к лечению поллиноза имеет существенные преимущества перед традиционной терапией. Дополнительными преимуществами мелоксикама по сравнению с традиционными НСПВП является возможность более продолжительного лечения без развития побочных эффектов. Результаты исследования свидетельствуют о положительной роли селективных ингибиторов ЦОГ-2 в лечении тяжелых поллинозов и помогают понять сложный механизм воспалительного процесса, наблюдающийся при поллинозе и других аллергических реакциях 1 типа.

Поскольку применение селективного ингибитора ЦОГ-2 мелоксикама в лечении поллиноза ранее не изучалось, необходимы дальнейшие исследования с целью подтверждения полученных данных и оценки безопасности такой терапии.

Подготовил Игорь Тумак