КОНСУЛЬТАНТ

Лейкоцитоз: основи клінічного обстеження

Скорочений виклад

N. Abramson, B. Melton
Am Fam Physician 2000;62:2053-60

Лейкоцитоз — наявність у крові більш як 11 х /109/л лейкоцитів — часто виявляють під час рутинного лабораторного обстеження. Підвищення кількості лейкоцитів звичайно відображає нормальну відповідь кісткового мозку на інфекційний або запальний процес. Іноді лейкоцитоз буває проявом первинної патології кісткового мозку, пов’язаної із синтезом, дозріванням або смертю (апоптозом) лейкоцитів, яка призводить до лейкемії або мієлопроліферативного захворювання. Часто сімейні лікарі можуть встановити етіологію лейкоцитозу на основі анамнезу та фізикального обстеження в поєднанні з результатами розгорнутого загального аналізу крові.

Синтез, дозрівання та тривалість життя лейкоцитів

Із спільних клітин-попередників — стовбурових клітин, розташованих у кістковому мозку, походять еритробласти, мієлобласти та мегакаріобласти. 3/4 всіх клітин кісткового мозку, які містять ядра, пов’язані з синтезом лейкоцитів. У результаті проліферації та диференціації цих стовбурових клітин утворюються гранулоцити (нейтрофіли, еозинофіли та базофіли), моноцити та лімфоцити. Щодня синтезується приблизно 1,6 мільярда гранулоцитів на кг маси тіла, 50–75% з яких становлять нейтрофіли. Частіше трапляється підвищення рівня нейтрофілів (нейтрофільоз), ніж еозинофілів чи базофілів.

На дозрівання лейкоцитів у кістковому мозку та їх виділення в циркуляторне русло впливають колонієстимулюючі фактори, інтерлейкіни, фактор некрозу пухлин та компоненти комплементу. Приблизно 90% лейкоцитів перебувають у депо в кістковому мозку, 2–3% — циркулюють у крові та 7–8% розміщено в тканинах організму.

Клітини, які містяться в кістковому мозку, поділяють на дві популяції: ті, які перебувають у фазі синтезу ДНК та дозрівання, і клітини депо, які очікують свого виходу в циркуляторне русло. За допомогою депо зрілих клітин організм може швидко реагувати на потребу в лейкоцитах, підвищуючи їх кількість удвічі або втричі всього через 4–5 годин.

При реакції кісткового мозку на інфекцію або запалення більшість клітин є полі­морфно­ядерними лейкоцитами

Пул циркулюючих нейтрофілів поділяють на два класи: одні клітини циркулюють вільно, а інші — розміщуються вздовж стінок кровоносних судин. При стимуляції, зумовленій інфекцією, запаленням, дією ліків та метаболічних токсинів, останні клітини залишають депо та поповнюють вільно циркулюючий пул.

Як тільки лейкоцит потрапляє в циркулярторне русло і тканини, тривалість життя клітини становить всього кілька годин. Тривалість життя лейкоцитів становить 11–16 днів, більшість якого припадає на дозрівання та перебування в депо в кістковому мозку.

Етіологія лейкоцитозу

Обстеження з приводу лейкоцитозу розпочинається з диференціації двох основних причин: 1) адекватна реакція нормального кісткового мозку на зовнішні подразники; 2) прояви первинного захворювання кісткового мозку. Фізіологічні механізми лейкоцитозу подані в таблиці 1.

Таблиця 1. Патофізіологічні
механізми лейкоцитозу

Нормальна реакція кісткового мозку

• Інфекція

• Запалення: некроз тканин, інфаркт, опіки, артрит

• Стрес: надмірне напруження, судоми, тривога, анестезія

• Дія ліків: кортикостероїди, літій, β-агоністи

• Травма: спленектомія

• Гемолітична анемія

• Лейкемоїдна реакція

Патологічна реакція кісткового мозку

• Гострий лейкоз

• Хронічний лейкоз

• Мієлопроліферативні захворювання

Лейкоцитоз при нормальній функції кісткового мозку

У більшості випадків лейкоцитоз виникає в результаті нормальної реакції кісткового мозку на інфекцію або запалення, більшість клітин — поліморфноядерні лейкоцити (ПЯЛ). Циркулюючі ПЯЛ та менш зрілі форми (наприклад, паличкоядерні клітини та метамієлоцити) мігрують до місця пошкодження або інфекції. Цей процес супроводжується виділенням лейкоцитів з депо (“зсув уліво”). Лейкоцитоз запального генезу трапляється при некрозі тканин, інфаркті, опіках та артриті.

Лейкоцитоз також може виникати внаслідок фізичного або емоційного стресу. Це транзиторний процес, не пов’язаний з синтезом у кістковому мозку чи виділенням у циркуляцію незрілих клітин. Стресовий лейкоцитоз трапляється при надмірному напруженні, судомах, тривозі, анестезії та призначенні адреналіну і зникає протягом кількох годин після усунення провокуючого фактору.

Дія ліків, спленектомія, гемолітична анемія та злоякісні захворювання також можуть спричинювати лейкоцитоз. Медикаменти, які звичайно викликають лейкоцитоз: кортикостероїди, літій та β-агоністи. Спленектомія спричинює транзиторний лейкоцитоз, який триває кілька тижнів або місяців. При гемолітичній анемії разом із підвищенням синтезу еритроцитів відбувається неспецифічне зростання синтезу та виділення в циркуляцію лейкоцитів; вважають, що це пов’язано з дією факторів росту. Онкологічні захворювання також є чинниками лейкоцитозу (та іноді тромбоцитозу): пухлина неспецифічно стимулює кістковий мозок синтезувати лейкоцити.

Надмірна реакція з боку лейкоцитів (тобто лейкоцитоз більш як 50 × /109/л), пов’язана з дією фактору поза межами кісткового мозку, називається “лейкемоїдною реакцією”. Як звичайно, вона зумовлюється відносно доброякісними процесами (наприклад, інфекцією або запаленням), хоча найсерйознішим, хоча й найбільш рідкісним, чинником може бути злоякісний процес.

Як уже згадувалося, зростання кількості нейтрофілів є найчастішою причиною лейкоцитозу, хоча також може зростати кількість й інших субпопуляцій лейкоцитів (еозинофілів, базофілів, лімфоцитів та моноцитів).

Еозинофілія

Еозинофіли беруть участь в імунологічних та алергічних реакціях. У таблиці 2 подано найчастіші причини еозинофілії. Відносна частота кожного чинника залежить від клінічної спеціальності. Наприклад, у дітей еозинофілію часто зумовлюють паразитарні інфекції, у госпіталізованих пацієнтів — реакція на ліки, дерматологи часто виявляють еозинофілію у хворих з шкірними висипками, а пульмонологи — при легеневих інфільтратах та бронхоалергічних реакціях.

Таблиця 2.

Етіологія еозинофілії

Таблиця 3.

Етіологія базофілії

◘ Алергічні реакції

◘ Паразитарні інфекції

◘ Дерматологічні захворювання

◘ Інфекції: скарлатина, хорея, проказа, інфекції сечостатевої системи

◘ Імунологічні захворювання: ревматоїдний артрит, періартеріїт, червоний вовчак,
синдром еозинофілії та міальгії

◘ Захворювання плеври та легень: синдром Леффлера1, легеневі інфільтрати та еозинофілія

◘ Злоякісні захворювання: неходжкінська лімфома, хвороба Ходжкіна

◘ Мієлопроліферативні захворювання: хронічний мієлолейкоз, справжня поліцитемія, мієлофіброз

◘ Недостатність наднирників: хвороба Адіссона

◘ Саркоїдоз

◘ Інфекції: вірусні інфекції (вітряна віспа), хронічний синусит

◘ Запальні процеси: запальні захворювання кишківника, хронічний дерматит, хронічний запальний процес дихальних шляхів

◘ Мієлопроліферативні захворювання:
хронічний мієлолейкоз, справжня поліцитемія, мієлофіброз

◘ Ураження кісткового мозку та ретикулоендотеліальної системи: хронічна гемолітична анемія, хвороба Ходжкіна, спленектомія

◘ Ендокринні чинники: гіпотироз, овуляція,
дія естрогенів

1Характеризується транзиторними інфільтраціями легень, супроводжується кашлем, гарячкою, задишкою та еозинофілією. (Прим. перекл.)


Інші чинники еозинофілії включають злоякісні захворювання, особливо ті, які уражають імунну систему (хвороба Ходжкіна та неходжкінська лімфома), та імунологічні захворювання, такі як ревматоїдний артрит та періартеріїт. Синдром еозинофілії та міальгії — нещодавно описане захворювання, пов’язане з харчовими добавками з триптофаном — нагадує захворювання сполучної тканини з фіброзом м’язово-фасціальних тканин та периферійною еозинофілією.

Базофілія

Базофілія — рідкісна причина лейкоцитозу. Базофіли виступають запальними медіаторами таких речовин, як гістамін. Ці клітини разом з подібними клітинами, які містяться у тканинах (мастоцитами), мають рецептори до IgE і беруть участь у дегрануляції лейкоцитів при алергічних реакціях, включаючи анафілактичний шок. У таблиці 3 подано причини базофілії (етіологія деяких з них невідома).

Лімфоцитоз

У нормі лімфоцити становлять 20–40% циркулюючих лейкоцитів. Тому поява лімфоцитозу часто призводить до зростання загальної кількості лейкоцитів. Зростання кількості лімфоцитів трапляється при певних гострих та хронічних інфекціях (таблиця 4). Злоякісні захворювання лімфатичної системи також можуть спричинювати лімфоцитоз.

Відносний лімфоцитоз виникає при пев­них клінічних ситуаціях, таких як вірусні інфекції, захворювання сполучної тка­нини, тиротоксикоз, хвороба Адіссона та в немовлят

Таблиця 4.

Етіологія лімфоцитозу

Таблиця 5.

Клінічні фактори, які повинні викликати підвищену підозру щодо наявності первинної патології кісткового мозку

Абсолютний лімфоцитоз

◘ Гострі інфекції: цитомегаловірусна інфекція, вірус Епштейна-Барра, кашлюк, гепатит, токсоплазмоз

◘ Хронічні інфекції: туберкульоз, бруцельоз

◘ Лімфоїдні злоякісні захворювання:
хронічний лімфолейкоз

Відносний лімфоцитоз

◘ Норма у дітей віком менш як 2 роки

◘ Гостра фаза деяких вірусних інфекцій

◘ Захворювання сполучної тканини

◘ Тироктоксикоз

◘ Хвороба Адіссона

◘ Спленомегалія з депонуванням гранулоцитів у селезінці

◘ Лейкоцитоз більш як 30 × /109*

◘ Супутня анемія або тромбоцитопенія

◘ Збільшення таких органів:
печінки, селезінки або лімфовузлів

◘ Інфекція, яка становить небезпеку для життя, або імуносупресія

◘ Кровоточивість, утворення синців або петехій

◘ Летаргія або значне схуднення

* Якщо кількість лейкоцитів перевищує 100 х /109/л, хворого слід скерувати на консультацію до гематолога.


При певних клінічних ситуаціях, таких як вірусні інфекції, захворювання сполучної тканини, тиротоксикоз, хвороба Адіссона, у немовлят буває радше відносний, ніж абсолютний лімфоцитоз. Спленомегалія зумовлює відносний лімфоцитоз унаслідок депонування гранулоцитів у селезінці.

Лейкоцитоз при первинних захворюваннях кісткового мозку

У таблиці 5 подано фактори, які повинні викликати підвищену підозру щодо наявності первинної патології кісткового мозку. Захворювання кісткового мозку загалом поділяють на лейкози та мієлопроліферативні розлади.

Патологія кісткового мозку може уражати стовбурові клітини (гострий лейкоз) або більш диференційовані клітини (хронічний лейкоз). Важливо віддиференціювати гострий лейкоз від хронічного, оскільки гостра лейкемія частіше зумовлює ускладнення, небезпечні для життя: кровотечу, інфаркт головного мозку та інфекцію. У таблиці 6 продано клінічні відмінності між гострим та хронічним лейкозом.

Таблиця 6. Клінічні відмінності між гострим та хронічним лейкозом

Групи пацієнтів та вид лейкозу Симптоми Дані фізикального обстеження Дані лабораторного обстеження
Діти: гострий лімфоцитарний лейкоз Інфекція, кровотеча, загальна слабість Збільшення печінки, селезінки або лімфовузлів Різний рівень лейкоцитозу, анемія, тромбоцитопенія, бластні клітини
Дорослі: хронічний мієлолейкоз Відсутні або нездужання та дискомфорт у животі Спленомегалія Лейкоцитоз (попередники мієлоїдних клітин), кількість тромбоцитів нормальна або підвищена
Дорослі похилого віку: хронічний лімфолейкоз Відсутні або неспецифічні симптоми Збільшення селезінки або лімфовузлів Лейкоцитоз (за рахунок лімфоцитів)

Гострі лейкози

У пацієнтів з гострим лейкозом часто виявляють симптоматику недостатності кісткового мозку: втому та блідість, гарячку, інфекцію та/або кровоточивість з пурпурою та петехіями. При гострому лейкозі в кістковому мозку є надмір бластних клітин. Ці клітини неможливо відрізнити від стовбурових клітин за допомогою звичайної мікроскопії, проте термін “бласт” вказує на клон клітин, які викликають гострий лейкоз. Кількість нормальних дозріваючих клітин кісткового мозку знижена або відсутня. Кількість лейкозних клітин на периферії може коливатися від лейкоцитозу до лейкопенії, проте часто буває анемія та тромбоцитопенія.

Гострий лейкоз поділяють на два види залежно від походження клітин: гострий лімфоцитарний та гострий нелімфоцитарний лейкоз. Попередній термін “гострий мієлоїдний лейкоз” замінено на “гострий нелімфоцитарний лейкоз”, щоб адекватно відображати повний спектр можливих патологічних клітин (недиференційованих, мієлоїдних, моноцитарних та мегакаріоцитарних).

Гострий лімфоцитарний лейкоз найчастіше трапляється в дітей віком меш як 18 років. У дорослих звичайно буває гострий нелімфоцитарний лейкоз. Іноді у хворих з гострим лімфоцитарним лейкозом на початку захворювання виявляють пухлинний утвір у середостінні або ураження ЦНС. У периферичній крові при гострому лейкозі часто виявляють бластні клітини. Для диференціальної діагностики між гострим лімфоцитарним та нелімфоцитарним лейкозом загального аналізу периферичної крові звичайно недостатньо, проводять гістохімічні, імунологічні та хромосомні дослідження.

Усі хворі з гострим лейкозом потребують ретельного спостереження та лікування. Лейкоцитоз більш як 100 × /109/л належить до ургентних станів, оскільки хворі з таким рівнем лейкоцитів схильні до розвитку інфаркту головного мозку або кровотечі

Хронічні лейкози

У пацієнтів з хронічним лейкозом звичайно набагато легший загальний стан, ніж при гострому лейкозі. Хронічну лейкемію часто діагностують випадково на підставі високого лейкоцитозу. Залежно від походження патологічних клітин хронічний лейкоз поділяють на дві групи: хронічний лімфолейкоз та хронічний мієлолейкоз.

У хворих з хронічним лімфолейкозом при відсутності симптоматики лейкоцитоз звичайно не потребує ніякого лікування

Хронічний лімфолейкоз виникає внаслідок проліферації та персистенції (відсутності апоптозу) лімфоцитів, які виглядають відносно зрілими. Унаслідок надмірного накопичення лімфоцитів збільшуються селезінка та лімфовузли. Незважаючи на підвищену кількість лімфоцитів, це захворювання супроводжується порушенням імунітету внаслідок недостатньої кількості нормальних лімфоцитів.

Пацієнти з хронічним лімфолейкозом не потребують ургентного скерування до гематолога, за винятком наявності ускладнень. При відсутності таких симптомів, як гарячка, потовиділення, схуднення, анемія, помірна тромбоцитопенія або збільшення розмірів органів, лейкоцитоз звичайно не потребує лікування.

Хронічний мієлолейкоз, який уражає мієлоїдні клітини (поліморфноядерні та менш зрілі клітини), часто діагностують після випадкового виявлення високого лейкоцитозу. Іноді в периферичній крові також виявляють підвищення кількості базофілів та еозинофілів.

У дорослих середнього віку частіше буває хронічний мієлолейкоз. Деякі хворі скаржаться на нездужання, кровоточивість або схуднення. Часто виявляють спленомегалію, значно збільшена печінка іноді зумовлює дискомфорт у животі, розлади травлення або раннє наставання відчуття ситості. Лімфаденопатія буває рідко.

Кількість тромбоцитів нормальна або підвищена. Фактично, хронічний мієлолейкоз — єдиний вид лейкозу, який супроводжується тромбоцитозом. Іншою лабораторною ознакою, який відрізняє це захворювання від інших лейкозів, є наявність філадельфійської хромосоми — патології транслокації між 22 та 9 хромосомами.

Хронічний мієлолейкоз з часом переходить у бластну кризу і відповідно перетворюється на гострий лейкоз. Бластна криза характеризується гарячкою, потовиділенням, схудненням, болем у кістках, утворенням синців та гепатоспленомегалією, виникає тромбоцитопенія та анемія. Середній час трансформації хронічного мієлолейкозу в гострий лейкоз становить 2–5 років, після чого тривалість життя є короткою.

Мієлопроліферативні розлади

До мієлопроліферативних розладів відносять хронічний мієлолейкоз, справжню поліцитемію, мієлофіброз та есенціальний тромбоцитоз (таблиця 7). Оскільки всі ці захворювання можуть проявлятися лейкоцитозом, диференціальна діагностика може бути важкою і звичайно потребує спеціальних лабораторних тестів та дослідження кісткового мозку.

Таблиця 7. Характерні ознаки мієлопроліферативних розладів

Захворювання Кількість еритроцитів Кількість лейкоцитів Кількість тромбоцитів Клітинний склад кісткового мозку
Справжня поліцитемія Підвищена Нормальна або підвищена Нормальна або підвищена Збагачений
Хронічний мієлолейкоз Нормальна або підвищена Підвищена Нормальна або підвищена Збагачений
Мієлофіброз Нормальна або знижена Різна Різна Фіброз
Есенціальний тромбоцитоз Нормальна або знижена Дещо підвищена або нормальна Підвищена Збагачений

Справжня поліцитемія звичайно проявляється підвищенням кількості еритроцитів, проте також може спостерігатися лейкоцитоз та тромбоцитоз. Іноді виявляють симптоматику, зумовлену гіперволемією та підвищенням в’язкості крові: біль голови, запаморочення, порушення зору та парестезії. Рідше у таких хворих трапляється інфаркт міокарда, інсульт, венозний тромбоз та застійна серцева недостатність. Тривалість життя довга (10–20 років).

Мієлофіброз — захворювання кісткового мозку, при якому фібробласти замінюють його нормальні клітинні елементи. Це захворювання звичайно виникає у хворих віком більш як 50 років, середня тривалість життя менш як 10 років. У міру розвитку фіброзу кісткового мозку в хворого може виникнути лейкоцитоз, хоча більш характерне зниження кількості лейкоцитів, еритроцитів та тромбоцитів. Початок захворювання безсимптомний, діагноз звичайно встановлюється випадково на основі змін у клітинному складі крові. Симптоматичні пацієнти скаржаться на нездужання, задишку, схуднення, кровоточивість або дискомфорт у животі, пов’язаний з спленомегалією. З часом розвивається гострий лейкоз, який швидко прогресує.

У хворих з есенціальним тромбоцитозом (первинним тромбоцитозом) також виявляють лейкоцитоз. Хоча тромбоцитоз трапляється при всіх мієлопроліферативних захворюваннях, при есенціальному тромбоцитозі підвищується тільки кількість тромбоцитів, а маркери інших захворювань (філадельфійська хромосома та фіброз кісткового мозку) відсутні. Важливо виключити вторинний тромбоцитоз, зумовлений не ураженням кісткового мозку (наприклад, дефіцитом заліза або кровотечею). Більшість хворих з есенціальним тромбоцитозом є безсимптомними і потребують незначного лікування (або не потребують його зовсім), хоча в деяких пацієнтів трапляється тромбоз або крововилив унаслідок підвищення кількості нефункціонуючих тромбоцитів.

Висновки

Лейкоцитоз найчастіше виникає як реакція кісткового мозку на інфекцію або запалення. Іноді лейкоцитоз буває симптомом більш серйозного первинного захворювання кісткового мозку (лейкозів або мієлопроліферативних розладів). Виявлення клінічних факторів, пов’язаних із патологією кісткового мозку, таких як зміна кількості еритроцитів або тромбоцитів, схуднення, кровоточивість та збільшення розмірів органів, можуть допомогти сімейному лікареві вирішити, які хворі потребують подальшого обстеження та консультації в гематолога.

Підготував Богдан Борис