МЕДИЦИНА, ЯКА БАЗУЄТЬСЯ НА ДОКАЗАХ

ЛІКУВАННЯ ТРИВОЖНИХ ТА ДЕПРЕСИВНИХ РОЗЛАДІВ У ПАЦІЄНТІВ ІЗ СЕРЦЕВО-СУДИННИМИ ЗАХВОРЮВАННЯМИ

Скорочений виклад

Simon J C Davies, Peter R Jackson, John Potokar, David J Nutt
British Medical Journal 2004; 328: 939-943

Тривога і депресивні розлади поширені в загальній популяції й особливо в пацієнтів з серцево-судинними захворюваннями. У цьому огляді наведено біологічні пояснення такого асоціативного зв’язку та підстави для медикаментозного лікування і психотерапії для зменшення захворюваності, спричиненої психіатричною патологією, у пацієнтів з серцево-судинними захворюваннями (ССЗ). Було здійснено систематичний пошуку базах даних Medline і Embase.

Серцево-судинні захворювання і психіатричні розлади

Існує чимало доказів зв’язку депресії з ІХС і артеріальною гіпертензією; у 16% пацієнтів, обстежених через сім днів після інфаркту міокарда, були наявні симптоми, характерні для депресії. У кількох дослідженнях засвідчено зв’язок між тривожними розладами та ІХС або гіпертензією.

Асоціативний зв’язок між психіатричною захворюваністю і ССЗ можна пояснити психологічним ударом для пацієнтів, спричиненим встановленням певного діагнозу. Проте цим не можна пояснити результати проспективних досліджень, в яких засвідчено збільшення частоти виникнення ССЗ або гірші наслідки в пацієнтів з депресивними та тривожними розладами. В одному з досліджень при наявності депресії смертність післяінфарктних хворих через 6 місяців після початку захворювання збільшувалась у 3,5 разу. Депресія асоціювалась з розвитком серцево-судинних ускладнень у пацієнтів з гіпертензією. Декілька проспективних досліджень свідчили про можливий зв’язок між тривожними розладами та подальшим розвитком ССЗ і раптової смерті.

Біологічне пояснення цього феномену здається очевидним. Дефіцит центрального нейротрансмітера серотоніну може відігравати роль у розвитку не лише психіатричної захворюваності, яку коригують селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) (що, у свою чергу, збільшують доступність серотоніну в синапсах), а й гіпертензії та зростанні серцево-судинного ризику. СІЗЗС зменшують ризик серцево-судинних подій через зменшення активації тромбоцитів і шляхом відновлення варіабельності ритму серця. Існують різноманітні докази наявності у пацієнтів з есенціальною гіпертензією вегетативної дисфункції, яка може сприяти збільшенню серцево-судинного ризику. При гіпертензії та панічних розладах збільшується вивільнення норадреналіну й адреналіну.

Критерії депресії та тривожних розладів
(“Діагностичні і статистичні настанови з психічних розладів”, 4-й перегляд)

Депресія

Велика депресія

Стійке зниження настрою або втрата інтересу до більшості видів активності протягом принаймні двох тижнів, включаючи деякі з наведених, усього принаймні 5 симптомів:

• Зміна ваги тіла

• Порушення сну

• Втрата енергії

• Зниження концентрації уваги

• Збудження

• Знижена самооцінка

• Суїцидальні ідеї або плани

Мала депресія

Три або чотири симптоми протягом двох або більше тижнів

Тривожні розлади

Загальні риси:

• Вегетативні розлади

• Фізіологічна реактивність

• Тремор або похитування

• Поведінка уникнення

• Надмірна увага

Панічні розлади

Зворотні спонтанні панічні напади з тривогою очікування в періоди між нападами, тісно асоційовані з агорафобією

Генералізовані тривожні розлади

Тривалі періоди надмірної тривоги і напруження

Післятравматичні стресові розлади

Нав’язливі спогади, надмірна увага, поведінка уникнення після дії травматичного стресового фактору

Соціальні тривожні розлади

Страх, специфічний для соціальних ситуацій, який характеризується почуттям страху, схильністю до надмірного почервоніння, поведінкою уникнення

Психологічні симптоми можуть порушувати переносимість режиму лікування та здатність пацієнтів дотримуватися рекомендацій з метою зменшення серцево-судинного ризику. Панічні напади, тривога і депресія асоційовані з непереносимістю антигіпертензивних засобів. Такий зв’язок найсильніший у тому випадку, коли симптоми, розцінювані як побічні ефекти, нетипові для препарату. Пацієнти з депресією менш здатні дотримуватися рекомендацій зі змін поведінки та способу життя після інфаркту міокарда.

Незважаючи на наявні докази, у первинній медичній практиці та стаціонарах недостатньо уваги приділяють тривожним розладам та депресії. Інколи проблематично відрізнити симптоми тривоги та депресії від таких симптомів, пов’язаних з соматичними станами. Грудний біль, який часто виникає при панічних нападах, можна відрізнити від стенокардії за локалізацією (частіше в ділянці серця, а не за грудиною), відсутністю іррадіації в ліве плече або руку, характером (різкий, а не тиснучий), невідновлюваністю при навантаженнях, тривалістю або частотою у спокої. Слід проводити також диференціальну діагностику з несерцевими причинами болю у грудній клітці, такими як мікросудинна ішемія (синдром Х) та розлади рухомості стравоходу. Інші діагностичні проблеми можуть виникати при диференціації транзиторних психіатричних симптомів від проявів великої депресії або тривожного розладу, особливо тому, що мала депресія гірше піддається медикаментозному лікуванню.

Докази зв’язку дефіциту серотоніну і серцево-судинного ризику

• Збільшення вмісту серотоніну в цереброспінальній рідині кота втричі супроводжувалось значним підвищенням порога виникнення фібриляції шлуночків і значним зменшенням еферентної сим­па­тич­ної активності в серці

• Серотонінергічні нейрони, які виявляють у ростральній вентральній мозковій речовині (rostral ventral medulla), мають здатність регулювати симпатичний потік

• Варіабельність ритму серця, маркер реактивності серцево-судинної системи, здатної за­без­печу­ва­ти захист від аритмій і серцевих подій, знижується при панічних розладах і зростає при лікуванні СІЗЗС

• СІЗЗС можуть зменшувати рівень серцево-судинного ризику через послаблення активації тромбо­цитів навіть у пацієнтів, які отримують антиагреганти

• Припускають, що висока афінність більшості СІЗЗС до транспортеру серотоніну, яка веде до зниження запасів серотоніну у тромбоцитах, дозволяє пояснити кардіопротекторну дію цих пре­па­ратів

Медикаментозне лікування для зменшення психіатричної захворюваності

Чимало засобів лікування з доведеною ефективністю можуть бути призначені в умовах загальної практики і в стаціонарах без потреби у спеціалізованій допомозі психіатра. Нещодавно доведено, що деякі засоби, які звичайно застосовуються для зменшення психіатричної захворюваності, зменшують частоту виникнення інфаркту міокарда, з тенденцією до поліпшення виживання після нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда.

Ефективність для зменшення психіатричної захворюваності в загальній популяції

Існує велика база даних щодо медикаментозного лікування депресії та тривоги в пацієнтів без соматичної патології. До антидепресивних засобів зараховують СІЗЗС, трициклічні засоби, модифіковані трициклічні засоби, інгібітори зворотного захоплення серотоніну і норадреналіну. Кожний з цих препаратів забезпечує ремісію у 60–70% пацієнтів з депресією при застосуванні в терапевтичній дозі протягом шести тижнів. Деякі трициклічні антидепресанти ефективні при панічних розладах. Проте СІЗЗС замінили їх як препарати вибору. Разом з інгібіторами зворотного захоплення серотоніну і норадреналіну ці препарати також ефективні при інших тривожних розладах, включаючи генералізовані тривожні розлади. Бензодіазепіни також часто застосовуються при всіх тривожних розладах, хоча лікарі, які призначають ці препарати, повинні бути добре обізнані з можливими проблемами їх застосування.

Безпека

Застосування трициклічних антидепресантів у пацієнтів із ССЗ може бути пов’язане з певними проблемами. Про це свідчать дані щодо негативного впливу цих препаратів на скоротливість міокарда, отримані в експериментальних дослідженнях, виникнення аритмій і гіпотензії як проявів передозування, а також електрокардіографічні зміни, які свідчать про теоретичний ризик аритмогенної дії, подібно до антиаритмічних засобів класу І. Утім, епідеміологічні та клінічні дослідження, хоча й невеликі за обсягом, свідчать про відсутність зростання ризику серцевої недостатності і раптової смерті при звичайному застосуванні, а також зниженні смертності хворих на інфаркт міокарда порівняно з тими, які не отримували антидепресантів. Нортриптилін менш здатний викликати істотне зниження артеріального тиску порівняно з іншими трициклічними антидепресантами. З огляду на менший ризик, асоційований із застосуванням новіших трициклічних антидепресантів і СІЗЗС, цим препаратам можна віддавати перевагу порівняно з традиційними трициклічними засобами.

Застосування СІЗЗС породжує менше тривог щодо кардіотоксичної дії, оскільки ці препарати не мають антихолінергічних ефектів, а повідомлення про виникнення аритмій на фоні їх прийому є дуже рідкісними. У подвійному сліпому, порівняльному дослідженні більшість пацієнтів з ІХС, яким призначили СІЗЗС пароксетин або нортриптилін, досягли ремісії симптомів депресії, але прийом пароксетину асоціювався з достовірно меншою кількістю серцево-судинних побічних ефектів.

Пацієнти із ССЗ часто приймають інші препарати, у тому числі антигіпертензивні, ліпідознижуючі й антиаритмічні засоби. Тому призначення СІЗЗС слід здійснювати з урахуванням ризику можливих фармакокінетичних взаємодій. Більшість препаратів цих класів метаболізуються ензимами цитохрому Р-450 CYP2D6 i CYP3A4. Препарати з групи СІЗЗС пароксетин і флуоксетин є потужними інгібіторами CYP2D6, тоді як флуоксетин і нефазодон — інгібіторами CYP3A4. Названі препарати можуть збільшувати концентрацію у плазмі серцево-судинних засобів, таких як пропранолол, метопролол, флекаїнід і енкаїнід, які метаболізуються CYP2D6, а також симвастатин, амлодипін, ніфедипін, дилтіазем і аміодарон, які метаболізуються CYP3A4, із збільшенням імовірності виникнення побічних ефектів та проявів токсичності. Побічні ефекти, асоційовані з застосуванням метопрололу, виникали у 5 разів частіше в пацієнтів з генетично детермінованим зниженням активності CYP2D6, а це свідчить про клінічне значення активності системи цього ензиму. Сертралін, циталопрам і трициклічні засоби менш здатні пригнічувати метаболізуючі ензими, ніж пароксетин і флуоксетин.

Інгібітор зворотного захоплення серотоніну і норадреналіну венлафаксин можна застосовувати в пацієнтів з ІХС. При призначенні високих доз препарату (≥300 мг на добу) необхідна обережність, оскільки прийом препарату асоціюється з дозозалежним підвищенням артеріального тиску (діастолічного — в середньому на 7 мм рт. ст. у найвищій дозі).

Вплив на психіатричну захворюваність у пацієнтів із ССЗ

До недавнього часу існувала обмежена база даних щодо ефективності антидепресантів у зменшенні психіатричної захворюваності у пацієнтів із серцево-судинними розладами. Нині наявні докази для більшості СІЗЗС. Вони отримані у 5 подвійних сліпих, порівняльних або плацебо-контрольованих дослідженнях у пацієнтів з інфарктом міокарда, ІХС або гіпертензією. В одному дослідженні флуоксетин зменшував депресію у хворих на інфаркт міокарда. Парадоксально, що лише у пацієнтів з великою депресією незначного ступеня тяжкості терапевтичний ефект флуоксетину достовірно переважав плацебо.

Нині найбільшим у вказаній галузі є дослідження SADHART (2002) (рандомізоване дослідження ефективності антидепресанту сертраліну при серцевих нападах). У це рандомізоване, подвійне сліпе, плацебо-контрольоване дослідження включили 369 пацієнтів у терміни протягом 30 днів після прибуття в госпіталь з приводу гострого інфаркту міокарда або нестабільної стенокардії. З огляду на депресію учасники дослідження отримували сертралін (50–200 мг щодня) або плацебо протягом 24 тижнів. За показниками безпеки сертралін не відрізнявся від плацебо; не було відмінностей за жодним із серцевих параметрів безпеки. Водночас сертралін був достовірно більш ефективним у лікуванні пацієнтів із тяжкою депресією і тих, які раніше перенесли епізоди депресії. Прийом препарату забезпечив достовірно більш виразне поліпшення глобальних показників шкали загального відчуття пацієнта.

У 5 подвійних сліпих дослідженнях вивчали СІЗЗС у пацієнтів з церебросудинними захворюваннями і депресією. У трьох дослідженнях флуоксетин і циталопрам були більш ефективними, ніж плацебо. У четвертому флуоксетин був більш ефективним, ніж плацебо, але лише у фазі спостереження з відкритим прийомом препарату. У п’ятому дослідженні нортриптилін був більш ефективним, ніж флуоксетин і плацебо, для забезпечення ремісії симптомів депресії. Ще в одному профілактичному дослідженні у 137 пацієнтів після інсульту прийом сертраліну дозволив зменшити імовірність виникнення в майбутньому депресії порівняно з плацебо.

Вплив антидепресантів на серцево-судинні захворювання

У дослідженні “випадок-контроль” з участю 5336 пацієнтів застосування флуоксетину, сертраліну або пароксетину достовірно зменшувало до 0,59 співвідношення ризику у хворих на інфаркт міокарда.

У рандомізованому дослідженні ефективності сертраліну при серцевих нападах була наявна тенденція до зменшення кількості серйозних серцевих подій у групі сертраліну (22,4% на противагу 14,5%). У відкритому дослідженні флуоксетин був більш ефективним для зниження артеріального тиску у хворих з панічними розладами, ніж антигіпертензивний засіб моксонідин. Натомість трициклічні засоби можуть збільшувати рівень серцево-судинного ризику. Після врахування інших сприяючих факторів в одному з проведених спостережень було встановлено, що прийом дотієпіну зменшував на 67% імовірність розвитку ІХС порівняно з хворими, які не приймали антидепресантів. Водночас у дослідженні депресії після перенесеного інсульту прийом нортриптиліну і флуоксетину асоціювався з достовірним зниженням загальної смертності порівняно з плацебо у 9-річному спостереженні.

Нефармакологічні засоби

Існують різноманітні докази на користь використання когнітивної поведінкової терапії при депресивних та тривожних розладах у загальній популяції. Ця методика також успішно застосовувалась для лікування болю у грудній клітці в пацієнтів з негативними результатами ангіографії та інших методів діагностики ІХС. У нещодавно виконаному дослідженні у пацієнтів з депресією і низьким рівнем соціальної підтримки, включених протягом 28 днів після інфаркту міокарда, когнітивна поведінкова терапія зменшувала депресію та соціальну ізоляцію, але не впливала на імовірність подальших серцевих подій. Прийом антидепресантів асоціювався з достовірно меншою смертністю та імовірністю нефатального інфаркту міокарда.

Висновки

Лікарі повинні виявляти психіатричні захворювання, особливо тривогу і депресію, у пацієнтів з ІХС і гіпертензією. Очевидно, асоціативні зв’язки цих захворювань мають біологічну основу. Неліковані психіатричні розлади негативно впливають на прогноз пацієнтів із ССЗ.

Резюме

• Тривога, панічні розлади і депресія поширені в пацієнтів з ІХС і гіпертензією

• Існує очевидна біологічна основа для зв’язку між психіатричною захворюваністю і ССЗ

• Неліковані психіатричні розлади погіршують прогноз у пацієнтів із ССЗ

• Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну є безпечними та ефективними для лікування психіатричних захворювань у пацієнтів із ССЗ; ліпше уникати класичних трициклічних засобів

• Лікування СІЗЗС може поліпшити виживання після інфаркту міокарда в пацієнтів з депресією

• Діагностика та лікування психіатричних захворювань повинні стати елементами клінічного ве­ден­ня хворих з ІХС і гіпертензією

Депресію, панічні розлади та генералізовану тривогу можна ефективно лікувати антидепресивними засобами. Застосування селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну є безпечним у пацієнтів із ССЗ. Існують непрямі свідчення того, що класичних трициклічних засобів ліпше уникати. З огляду на нещодавно отримані докази поліпшення виживання післяінфарктних хворих з депресією при застосуванні СІЗЗС діагностика і лікування психіатричних розладів повинні стати обов’язковими елементами ведення хворих з гіпертензією та ІХС.

Підготував Олег Жарінов