Укрепление позиций моксифлоксацина при лечении пневмонии: новые доказательства
современных исследований

Федор Юрочко

Внегоспитальная пневмония (ВГП) — это пневмония, возникающая не в больнице или в учреждениях, где пациент длительно пребывает. Данная патология является частой причиной заболеваемости и смертности в Европе. В Европе ежегодно регистрируется более 3 млн. случаев, а в США — 2–3 млн. В США ВГП является шестой ведущей причиной смертности в общей популяции и пятой причиной смерти у лиц старше 65 лет. Каждый пятый пациент с ВГП госпитализируется, что приводит к существенному возрастанию затрат. Разумеется, и пациенты, и система здравоохранения выигрывают тогда, когда больной будет получать адекватное амбулаторное лечение либо выпишется из больницы раньше.

ВГП имеет важное значение для системы здравоохранения во всем мире вследствие значительной заболеваемости, смертности и финансовых затрат, связанных с лечением данного заболевания. Среди госпитализированных пациентов смертность достигает 2–3%, а при тяжелом течении превышает 50%. Пневмония является ведущей причиной смерти от инфекционных заболеваний.

Микробная этиология и выбор антибиотика

Streptococcus pneumoniae во всем мире считается ведущей причиной ВГП, особенно у пациентов, требующих госпитализации. Однако проведено очень мало исследований по изучению микробной этиологии пневмонии у пациентов, получавших амбулаторную помощь. На основании информации, доступной в рекомендациях Британского торакального общества, включающей 1039 задокументированных инфекций легких, был сделан вывод, что более чем в половине случаев микробная этиология осталась невыясненной. Даже если такая цифра кажется преувеличением, то можно посмотреть и с другой стороны: этиотропный микроорганизм был идентифицирован всего лишь у около 25% пациентов, лечившихся в стационаре по поводу пневмонии.

В Великобритании основным патогеном считается также Streptococcus pneumoniae, он является основной мишенью эмпирического лечения. Так называемые атипичные возбудители (Chlamydia pneumoniae, Legionella pneumophila и Chlamydia psittaci) в целом считаются менее распространенными. Mycoplasma pneumoniae идентифицируется приблизительно в 37% случаев у амбулаторных пациентов с ВГП, однако гораздо реже встречается в межэпидемические годы (эпидемии инфекций Mycoplasma pneumoniae наблюдаются каждые 4–5 лет). Кроме того, инфекции Mycoplasma pneumoniae сезонные и ассоциируются с легкими случаями ВГП у взрослых лиц молодого возраста. Chlamydia pneumoniae также часто встречается у молодых людей с пневмонией, однако быстрая диагностика данной инфекции невозможна, что не позволяет быстро идентифицировать его. Legionella pneumophila является важной причиной тяжелых пневмоний, а в некоторых случаях могут возникать вспышки эпидемии. Однако она является редкой причиной пневмонии у лиц на амбулаторном лечении. Атипичные возбудители чаще встречаются в Северной Америке, чем в США. Haemophilus influenzae является редкой причиной пневмонии.

Streptococcus pneumoniae остается ведущей причиной ВГП, он “виновен” в 9–55% случаев, требующих госпитализации. Ежегодно в США с данным возбудителем связано 500 000 случаев пневмонии. Также он связан с 3000 случаями менингита, 50 000 случаями бактериемии и 7 млн. случаями среднего отита.

Пенициллин получил широкое распространение после Второй мировой войны, в связи с чем смертность пациентов от пневмококковой пневмонии уменьшилась от 30% до 5–10%. До 1980 года 99% пневмококков были чувствительными к пенициллину. Однако в начале 1990-х широкое распространение резистентности к пенициллину стало жестокой действительностью. Также возросла резистентность к другим классам антибиотиков, появились полирезистентные штаммы. Современные показатели резистентности Streptococcus pneumoniae являются следующими: к пенициллину 21,5%, к цефтриаксону 14,4%, макролидам 25,7%, триметоприм-сульфаметоксазолу 30,3% и левофлоксацину 0,3%. У пневмококков со сниженной чувствительностью к пенициллину уровень резистентности к другим классам антибиотиков также высок.

Поскольку у 30–60% пациентов этиологический фактор идентифицировать не удается, назначается, как правило, эмпирическое лечение. В связи с тем, что чаще всего встречается пневмококк, он и является основной мишенью для эмпирического лечения. Какие же препараты в настоящее время являются предпочтительными для борьбы с Streptococcus pneumoniae?

Бета-лактамы. Пенициллин длительное время являлся препаратом выбора при стрептококковых инфекциях. По данным современных наблюдательных исследований умеренная чувствительность к пенициллину обнаруживается у 12,7% изолятов, а полная — у 21,5%. Обнаружена взаимосвязь сниженной чувствительности к пенициллину и безуспешного лечения среднего отита пероральными бета-лактамами у детей, менингита у детей и взрослых внутривенным пенициллином или цефалоспоринами ІІІ поколения.

Подобная взаимосвязь была засвидетельствована и в исследованиях пневмонии. Например, в одном из крупнейших исследований пневмонии 5837 случаев пневмококковой пневмонии было выявлено семикратное возрастание смертности на протяжении первых 4 дней при лечении пневмонии, когда резистентность возбудителя к пенициллину достигала уровня МИК ≥ 4 мкг/мл. По мнению многих экспертов, назначение бета-лактамных антибиотиков целесообразно при лечении пневмонии, вызванной только чувствительными к ним штаммами. Среди бета-лактамов цефотаксим и цефтриаксон являются наиболее активными препаратами против пневмококков, хотя их мощность не достигает уровня активности самых мощнейших фторхинолонов, а частота резистентности к ним уже становится клинически значимой.

Что касается наиболее активных пероральных бета-лактамов, таких как амоксициллин, амоксициллин/клавуланат или цефуроксим, то данных в отношении лечения пневмонии, вызванной медикаментозно-резистентным Streptococcus pneumoniae (МРСП), недостаточно, а концентрация упомянутых препаратов в сыворотке намного ниже, чем при внутривенной терапии. Эффективность пероральных бета-лактамов при лечении ВГП, вызванной МРСП, полностью не изучена.

Макролиды/азалиды. Резистентность к эритромицину, кларитромицину и азитромицину составляет 25,5% относительно всех штаммов пневмококков, а у 60% таких изолятов чувствительность снижена. Резистентность к одному из данных препаратов подразумевает резистентность к остальным макролидам. Недавно появились сообщения о пневмококковой бактериемии и менингите на фоне лечения макролидами; это означает, что резистентность к макролидам приобретает существенное клиническое значение и может угрожать жизни пациента. Учитывая высокую частоту макролидовой резистентности, особенно среди пенициллин-резистентных штаммов, данные препараты нельзя считать адекватной терапией ВГП, вызванной МРСП. Несмотря на свидетельства, что комбинация макролидов с бета-лактамными антибиотиками ассоциируется со снижением смертности среди пациентов с ВГП по сравнению с монотерапией бета-лактамами, объяснение этому пока не найдено.

Фторхинолоны. Резистентность к антипневмококковым фторхинолонам низкая и составляет около 0,3%. Ципрофлоксацин нельзя считать эффективным лечением при пневмококковой инфекции. Среди антипневмококковых фторхинолонов наибольшей активностью (минимальные МИКи) против Streptococcus pneumoniae обладает моксифлоксацин, за ним следуют гатифлоксацин и левофлоксацин. Третье поколение фторхинолонов (моксифлоксацин и гатифлоксацин) обладает большей мощностью (по сравнению с предыдущими поколениями) против S. pneumoniae, атипичных микроорганизмов и анаэробов. Однако имеются различия даже в пределах данного поколения относительно воздействия на основного возбудителя пневмонии S. pneumoniae — активность моксифлоксацина с микробиологической точки зрения в 4–8 раз, чем гатифлоксацина: МИК₉₀ моксифлоксацина против пневмококка составляет 0,06–0,25 мг/л, а МИК₉₀ гатифлоксацина — 0,5–1,0 мг/л.

Учитывая низкую частоту резистентности к фторхинолонам, их можно рекомендовать для лечения ВГП, вызванной МРСП. В частности, доказана высокая эффективность моксифлоксацина в качестве монотерапии ВГП при тяжелом течении заболевания.

Ванкомицин. К ванкомицину чувствительны практически 100% пневмококков. Однако чрезвычайно высокая эффективность новейших фторхинолонов при ВГП исключает необходимость использования данного антибиотика при ВГП. Кроме того, применение ванкомицина следует ограничить в связи с развитием резистентности к данному препарату у энтерококков и, по недавним сообщениям, у Streptococcus pneumoniae. Эффективность ванкомицина при лечении тяжелых пневмококковых инфекций как следует не задокументирована, поэтому его использование в большинстве случаев ВГП, вызванных МРСП, не рекомендуется.

Новейшие антибиотики. Квинупристин/дальфопристин и линезолид являются новейшими антибиотиками для лечения грамположительных инфекций. В основном они применяются для лечения резистентных инфекций, не поддающихся лечению препаратами выбора и альтернативной терапии. И все-таки у энтерококков наблюдается резистентность к данным лекарствам. Кроме того, нет наблюдений, касающихся лечения тяжелых пневмококковых инфекций. По мнению большинства экспертов, квинупристин/дальфопристин и линезолид не показаны для лечения большинства инфекций, вызванных МРСП.

Анализ современных рекомендаций по лечению ВГП

У большинства пациентов с ВГП течение заболевания легкое или умеренное, поэтому его можно лечить амбулаторно. Назначение антибиотиков в амбулаторной практике происходит преимущественно эмпирически. С конца 1990-х годов было опубликовано очень много рекомендаций ведущих обществ в большинстве европейских стран, США, Австралии, Южной Африке и Японии. При анализе всех рекомендаций (guideline) сразу же заметен четкий контраст. Более ранние рекомендации базировались на ограниченных или устаревших микробиологических данных и были скорее основаны на мнениях ведущих специалистов, чем на доказательствах. То есть эксперты готовили свои рекомендации и консенсусы на основании собственных знаний и опыта в определенной отрасли медицины. Более новые рекомендации построены на доказательных исследованиях, о некоторых из них будет сказано далее.

Антибактериальная терапия согласно рекомендациям. В идеале выбор антибиотика для лечения любой инфекции следует производить на основании микробиологической идентификации возбудителя и его чувствительности. Однако это нереально при лечении ВГП в амбулаторных условиях (длительное ожидание результатов исследования, задержка с назначением лечения, частое отсутствие роста бактерий в посевах, возрастание стоимости в связи с необходимостью таких исследований). Поэтому в современных рекомендациях присутствуют однозначные утверждения, что микробиологическое исследование излишне для амбулаторных пациентов с ВГП. Следовательно, выбор антибиотика должен быть эмпирическим, то есть основанным на знании вероятного патогена и его чувствительности к антибиотикам, особенностях пациента (например, предшествующее лечение антибиотиками, аллергия) и стоимости.

Американское общество инфекционных болезней рекомендует включить новые фторхинолоны в список антибиотиков, рекомендованных для лечения первого ряда амбулаторных пациентов с ВГП. Американское торакальное общество и канадские рекомендации предлагают прибегать к ним в более сложных случаях ВГП. Например, канадские рекомендации определяют место данных препаратов в лечении ВГП у пациентов с хроническими обструктивными заболеваниями легких, недавно получавших антибиотикотерапию или пероральные кортикостероиды на протяжении предшествующих 3 месяцев. И Американское торакальное общество, и канадские рекомендации для лечения ВГП предлагают назначать бета-лактамы широкого спектра действия в комбинации с макролидами или доксициклином. В рекомендациях Британского торакального общества 2001 года фторхинолоны считаются альтернативными препаратами для госпитализированных пациентов, у которых амбулаторное лечение оказалось безуспешным. Однако прошло уже 4 года и накопились новые данные о новых фторхинолонах при лечении ВГП. Об этом — далее.

Влияние свойств антибиотика на выбор терапии

Для клинического значения минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) следует интерпретировать, принимая во внимание фармакокинетические и фармакодинамические (ФК/ФД) свойства определенного антибиотика.

Даже если МИК антибиотика указывает на чувствительность определенного штамма к какому-либо препарату, данное средство может не достигать достаточной концентрации в месте инфекции или быстро выводиться из организма, уничтожая далеко не всех возбудителей инфекции. Например, ФК/ФД анализ макролидов выполнить тяжело, в основном они концентрируются внутриклеточно, а Streptococcus pneumoniae локализуется преимущественно внеклеточно. Поэтому нельзя утверждать о потенциальной пользе макролидов на основании только МИКов. Кроме того, если с эфлюкс-опосредованной резистентностью макролидов (распространенный механизм в Северной Америке) можно бороться путем повышения дозы препарата, то на erm-опосредованную резистентность (изменение фенотипа бактерий, распространенное в Европе) это не влияет.

Нужный препарат в нужном месте

Степень проникновения антибиотика в легочную ткань является важнейшим фактором, предопределяющим эффективность лечения. Среди всех рекомендованных для лечения ВГП антибиотиков моксифлоксацин достигает очень высоких концентраций в легочной ткани. Например, соотношение его концентраций в сыворотке и эпителии бронхов составляет 1:5,4, концентраций в сыворотке и жидкости, выстилающей эпителий бронхов, — 1:5,7, а концентраций в сыворотке и альвеолярных макрофагах достигает 1:18,6–1:70,0. И это при пероральной биодоступности около 90%. Кроме того, высокие бактерицидные концентрации в легочной ткани достигаются уже через 3 часа после приема первой дозы.

Бактерицидная активность моксифлоксацина против основных возбудителей ВГП превышает таковую при использовании стандартных схем антибактериальной терапии. Его действие наступает довольно быстро, вероятность селекции резистентных штаммов довольно низкая, при этом постантибиотиковый эффект наблюдается довольно долго. А ФК/ФД параметры моксифлоксацина считаются оптимальными среди всех фторхинолонов (табл. 1). Кроме того, моксифлоксацин достаточно активен и против атипичных возбудителей ВГП. Такая микробиологическая универсальность делает его очень ценным препаратом в практике врача, непосредственно сталкивающегося с пневмониями. А если еще и вспомнить простоту и удобство применения, а также возможность переходной терапии (с внутривенной на пероральную), то данный препарат может считаться идеальным выбором при лечении пневмонии любой тяжести.

Таблица 1. Основные ФК/ФД параметры важнейших респираторных фторхинолонов
(чем выше показатель, тем эффективнее препарат)

	Cmax/MИK	AUC/MИK
Спарфлоксацин	3	65
Левофлоксацин	3–6	24–48
Гатифлоксацин	17	140
Моксифлоксацин	27	302

Кроме того, получены доказательства в фундаментальных исследованиях на клеточных линиях, что моксифлоксацин обладает выраженными противовоспалительными свойствами. Он угнетает высвобождение провоспалительных цитокинов моноцитами и Т-хелперами 1 типа, стимулирует синтез гранулоцит-макрофагового колониестимулирующего фактора и ИЛ-6, подавляя синтез ИЛ-8 и TNF-альфа. Хотя клиническое значение такого рода противовоспалительных свойств следует еще выяснить в соответствующих исследованиях, все же можно утверждать, что действие данного препарата не ограничивается только антибактериальной активностью.

Современные исследования моксифлоксацина

Вторая часть статьи посвящена обзору основных современных исследований, определяющих место моксифлоксацина в лечении пневмонии. Будут рассмотрены два сравнительных исследования данного препарата со стандартной терапией ВГП (цефалоспорины с макролидами или без них) — исследование CAP 2000 и MOXIRAPID. Также кратко будет рассмотрено исследование эффективности моксифлоксацина против полирезистентного пневмококка (исследование MDRSP) и место моксифлоксацина в лечении ВГП у людей пожилого возраста (исследование CAPRIE). Кроме того, приведен фармакоэкономический анализ на основании исследования TARGET, засвидетельствовавший очень интересные результаты.

Моксифлоксацин по сравнению со стандартной терапией

Исследование (CAP 2000) являлось многоцентровым, рандомизированным, двойным слепым испытанием по сравнению моксифлоксацина в виде монотерапии один раз в день с другими препаратами (бета-лактамный антибиотик, макролид либо комбинация макролида с бета-лактамом).

Пациенты получали либо моксифлоксацин в дозе 400 мг один раз в день, либо одну из трех сравнительных схем (амоксициллин по 1 г трижды в день, кларитромицин по 500 мг дважды в день или комбинацию амоксициллина с кларитромицином). Курс лечения во всех случаях составлял 5–15 дней.

Результаты. В 64 центрах из 13 стран, принимавших участие в исследовании, было рандомизировано 553 пациента. В окончательный анализ (популяция ІТТ) вошли 233 пациента из группы моксифлоксацина и 244 пациента из группы сравнения. Все пациенты разделялись также и по степени тяжести пневмонии (согласно индексу Pneumonia Severity Index — PSI). Различий по демографическим показателям или по индексу PSI между группами не было. В группе сравнения 143 из 244 пациентов получили комбинацию амоксициллина с кларитромицином; монотерапию амоксициллином и кларитромицином получили 60 (24%) и 41 (17%) пациентов соответственно. Выбор стандартной схемы осуществлялся исследователем на основании состояния пациента и рентгенологической картины.

Клиническое выздоровление зафиксировано у 93,5% пациентов группы моксифлоксацина и 93,9% пациентов групп сравнения. Это свидетельствует о том, что моксифлоксацин был так же эффективен, как и стандартное лечение ВГП. Контрольный осмотр на 28–35 день после лечения показал, что клиническое выздоровление составило 95,3% и 93,7% пациентов в группе моксифлоксацина и группе сравнения соответственно. В группе сравнения частота выздоровления в конце лечения и во время контрольного осмотра на 28–35 день была подобной при использовании различных схем (амоксициллин, кларитромицин и амоксициллин + кларитромицин).

Анализ безопасности. Частота побочных эффектов была подобной между группой моксифлоксацина и группой стандартного лечения (48 и 54% соответственно). Частота побочных эффектов, связанных, по всей вероятности, с лечением, в группе моксифлоксацина была ниже, чем при использовании стандартной схемы (20 и 31% соответственно). Чаще всего сообщалось о диарее (8% пациентов из группы сравнения и 5% пациентов из группы моксифлоксацина). В исследовании было зафиксировано 9 смертельных случаев, однако ни один из них не был связан с назначенными антибиотиками, а также с сердечной аритмией.

Место моксифлоксацина среди препаратов выбора при ВГП. В данном исследовании лечение моксифлоксацином 400 мг один раз в день оказалось таким же эффективным, как и стандартная терапия (монотерапия или комбинированное лечение). Согласно рекомендациям Американского торакального общества у негоспитализированных и госпитализированных пациентов с ВГП фторхинолоны обеспечивают такой же уровень эффективности, как и бета-лактамы или макролиды. Моксифлоксацин переносился гораздо лучше, чем стандартное лечение.

Современные рекомендации по лечению ВГП у взрослых советуют выбирать антибиотики, применявшиеся в данном исследовании. Монотерапия (новые макролиды или бета-лактамы (как правило, аминопенициллин в высоких дозах) или комбинация перечисленных препаратов рекомендуется для назначения госпитализированным или негоспитализированным пациентам с ВГП. Новые фторхинолоны при ВГП только начинают рассматриваться в качестве препаратов первой линии при ВГП. Данное исследование согласуется с современными рекомендациями Американского торакального общества 2001 года, в которых отмечается, что новые фторхинолоны в качестве монотерапии обладают такой же эффективностью, как бета-лактамы или комбинация бета-лактамов с макролидами при лечении госпитализированных или негоспитализированных пациентов с ВГП. Существенным преимуществом данного исследования является установление эквивалентности моксифлоксацина в потенциально более сильной группе сравнения (то есть врач-клиницист свободен в своем выборе между двумя подходами к монотерапии и одной комбинированной схемой в группе сравнения).

Лечение моксифлоксацином переносилось существенно лучше — было зафиксировано меньшее число побочных эффектов, связанных с препаратом. Главным выводом по итогам данного исследования является то, что моксифлоксацин можно использовать как препарат выбора при ВГП. Такое лечение эффективно в той же степени, что и стандартная терапия (монотерапия или комбинация), основанная на современных рекомендациях и выборе практического врача.

Результаты описанного исследования (CAP 2000) соответствуют рекомендациям Американского торакального общества, в которых поддерживается назначение более мощного противопневмококкового антибиотика при наличии хотя бы минимального подозрения на резистентность Streptococcus pneumoniae.

Моксифлоксацин быстрее обеспечивает результат

Исследование MOXIRAPID является первым проспективным контролированным рандомизированным исследованием, целью которого было сравнение рекомендуемых антибиотиков первой линии. Критериями оценки были продолжительность периода клинического улучшения и сроки пребывания в больнице.

Пациенты. В стационар госпитализировались пациенты в возрасте > 18 лет с диагнозом ВГП согласно критериям ATS (Американского торакального общества), требующие парентерального лечения как минимум с самого начала. У пациентов должны были присутствовать следующие симптомы: лихорадка (> 38° C) и/или лейкоцитоз; рентгенологические признаки инфильтрата в легких, позволяющие установить диагноз пневмонии; как минимум два симптома из перечисленных: кашель, одышка или удушье, озноб, плевральная боль в грудной клетке, гнойная или слизисто-гнойная мокрота или изменение ее характера, аускультативные симптомы уплотнения легочной ткани.

Дизайн исследования. Данное исследование проводилось в период с декабря 2001 по март 2003 года в 54 центрах Германии, Франции, Греции, Литвы и Польши. С целью сравнения эффективности и безопасности последовательной терапии моксифлоксацином (внутривенной (в/в) с переходом на пероральную) и схем цефтриаксона в высоких дозах с эритромицином или без него было проведено рандомизированное многоцентровое исследование госпитализированных взрослых с ВГП, требующих парентерального введения лекарственных средств. Пациенты быди рандомизированы на лечение моксифлоксацином (400 мг один раз в день в/в с возможным переходом на пероральную форму (таблетки) и на лечение цефтриаксоном 2 г в/в один раз в день с эритромицином (1 г в/в каждые 6–8 часов) или без него на протяжении 7–14 дней (вторая группа далее называется “группа цефтриаксона”).

Результаты. Из 397 пациентов, включенных в исследование, анализ эффективности был проведен у 317 пациентов. У 86,4% пациентов имела место сопутствующая, по меньшей мере еще одна серьезная патология (например, бронхоспазм или диабет). В группе цефтриаксона 62,2% пациентов получали монотерапию цефтриаксоном. Клиническое выздоровление при контрольном визите было зафиксировано у 85,7% пациентов группы моксифлоксацина и 86,5% пациентов группы цефтриаксона. Средняя продолжительность в/в лечения составляла 5,4 дня (медиана 5) для группы моксифлоксацина и 9,5 дня (медиана 10) для пациентов группы цефтриаксона. У пациентов с лихорадкой нормализация температуры в группе моксифлоксацина в среднем наступала намного быстрее, чем в группе цефтриаксона (3,8 дня и 4,8 дня соответственно). Кроме того, среднее снижение уровня С-реактивного белка (как количественное отражение воспалительного процесса) было более выраженным в группе моксифлоксацина, нежели в группе цефтриаксона, в любой момент времени (вероятно, это отражает противовоспалительные свойства моксифлоксацина). Кроме того, в группе моксифлоксацина симптомы разрешались быстрее, что было задокументировано в стандартных опросниках. В группе моксифлоксацина пациенты переводились на пероральную терапию в среднем на 5,7 дня, а группа цефтриаксона — на 9,5 дня. Средний срок пребывания пациентов из группы моксифлоксацина в стационаре был существенно меньше по сравнению с пациентами из группы цефтриаксона (9,8 дня и 11,1 дня соответственно). Некоторые результаты исследования приведены в таблице 2. Обе схемы лечения пациенты переносили хорошо.

Таблица 2. Результаты исследования MOXIRAPID

	Моксифлоксацин	Цефтриаксон ± эритромицин
Клиническое выздоровление	85,7%	86,5%
Продолжительность в/в лечения	5,4 дня	9,5 дня
Нормализация температуры	На 3,8 дня	На 4,8 дня
Переход на пероральное лечение	На 5,7 дня	На 9,5 дня
Средняя продолжительность лечения	9,8 дня	11,1 дня

Переносимость и безопасность. Все 397 пациентов были включены в анализ безопасности. Достоверной разности в частоте неблагоприятных побочных явлений между группами лечения не наблюдалось. Подавляющее большинство побочных явлений были легкими или умеренными. На момент контрольного визита большинство побочных явлений разрешилось. Случаи отмены лечения в первую очередь были связаны с побочными эффектами у 10 (5%) больных, лечившихся моксифлоксацином, и 9 (4,6%) пациентов из группы цефтриаксона. Ни один из 13 летальных случаев в исследовании не состоял в причинной связи с исследуемыми схемами лечения. Среди побочных эффектов чаще всего встречались диарея (8,5%) и изменения в печеночных пробах (8,0%) в группе моксифлоксацина, а также изменения печеночных проб (13,2%) и тошнота (7,6%) в группе цефтриаксона.

Моксифлоксацин действует быстрее. При лечении взрослых госпитализированных пациентов с ВГП последовательная терапия моксифлоксацином по клинической эффективности эквивалентна схеме высокодозового цефтриаксона с эритромицином или без него. Однако более быстрая нормализация температуры и облегчение симптомов у пациентов при лечении моксифлоксацином способствовали сокращению сроков пребывания в стационаре, а следовательно, и экономии общих затрат на лечение. Более быстрый переход на пероральную терапию при лечении моксифлоксацином при стабилизации состояния пациентов сокращает сроки их пребывания в стационаре.

Использование моксифлоксацина, засвидетельствовавшего совершенную клиническую эффективность и безопасность, может принести пользу не только пациентам с ВГП в условиях стационара, но и обществу в целом.

Моксифлоксацин эффективен против полирезистентного пневмококка

Потенциально важной проблемой амбулаторного лечения ВГП является пенициллиновая и полимедикаментозная резистентность Streptococcus pneumoniae.

Исследование MDRSP было представлено на 44 ежегодной междисциплинарной конференции ІСААС в 2004 году. Это был ретроспективный анализ, подтвердивший высокую эффективность моксифлоксацина при лечении ВГП, вызванной полирезистентным Streptococcus pneumoniae (MDRSP). Поскольку причиной большинства ВГП является данный микроорганизм, возрастающая частота резистентности среди указанных бактерий является значительной проблемой в клинической практике.

В анализе MDRSP оценивалась эффективность моксифлоксацина при лечении ВГП, вызванной пенициллин-, макролид- и полирезистентными штаммами Streptococcus pneumoniae. При наличии резистентности как минимум к 3 антибиотикам возудитель относился к штамму MDRSP. В совокупном анализе шести проспективных исследований ВГП оценивались профили чувствительности, а также клинические и бактериологические результаты у пациентов с подтвержденными инфекциями Streptococcus pneumoniae.

В анализ вошел 131 пациент среди получавших моксифлоксацин и 64 пациента, получавшие антибиотики сравнения, с подтвержденной инфекцией Streptococcus pneumoniae. Из 209 изолятов Streptococcus pneumoniae 28 (13%) являлись пенициллин-резистентными, 32 (15%) – макролид-резистентными и 36 (17%) относились к штамму MDRSP. МИК₉₀ для моксифлоксацина в отношении всех изолятов, включая MDRSP, не превышали 0,25 мкг/мл. Частота клинического выздоровления составляла 95% при лечении моксифлоксацином и 89% при лечении антибиотиками сравнения. Для пенициллин-резистентных, макролид-резистентных и MDRSP штаммов клиническая эффективность и степень эрадикации составляли соответственно 100, 96 и 96% у пациентов, лечившихся моксифлоксацином.

В данном исследовании моксифлоксацин продемонстрировал клиническую и бактериологическую эффективность в среднем 95% против штаммов, резистентных к двум и более распространенным антибиотикам, включая макролиды, такие как кларитромицин и азитромицин, пенициллин, цефалоспорины второго поколения, такие как цефуроксим, триметоприм-сульфаметоксазол и тетрациклины.

Моксифлоксацин мощнее. По результатам упомянутого исследования можно сделать вывод, что моксифлоксацин высокоэффективен при лечении ВГП, вызванной резистентным пневмококком.

Результаты исследований MOXIRAPID и MDRSP свидетельствуют, что моксифлоксацин является отличным выбором при ВГП. Данный антибиотик эффективен против Streptococcus pneumoniae, резистентный к другим антибиотикам, а облегчение симптомов наступает быстрее, чем при лечении другими антибиотиками.

Более дешевое лечение может быть эффективнее?

Все хотят лечиться за небольшие деньги. Однако стоимость лечения включает не только цену антибиотика. Никто из пациентов не хочет “ложиться в больницу”, потому что все знают, что “это получится дороже”. При этом в случае госпитализации все желают “выписаться из больницы” как можно раньше, потому что необходимо экономить средства.

Хотя стоимость фторхинолонов в целом выше стоимости традиционных антибиотиков, все-таки антибактериальные препараты составляют лишь небольшую часть в общей стоимости лечения ВГП. Основная часть стоимости лечения ВГП приходится на госпитализацию. Был проведен анализ “стоимость-эффективность” двух альтернативных антимикробных стратегий лечения ВГП. Первая — последовательная (в/в → пероральная) терапия моксифлоксацином. Вторая — последовательная (в/в → пероральная) терапия бета-лактамным антибиотиком (ко-амоксиклав), к которой исследователь по своему усмотрению добавлял макролид (кларитромицин) (вторая схема довольно часто применяется в Европе).

Данное испытание базировалось на недавнем проспективном рандомизированном исследовании TARGET, в котором сравнивался моксифлоксацин со схемой ко-амоксиклав + кларитромицин или без последнего у пациентов с ВГП, изначально требующих парентерального лечения. В данном исследовании клиническая и бактериологическая эффективность моксифлоксацина оказалась значительно выше. Кроме того, положительный ответ на лечение наступал гораздо быстрее при лечении моксифлоксацином, следствием чего было сокращение срока госпитализации на 1 день по сравнению со схемой на основе ко-амоксиклава. В исследовании TARGET необходимость принимать клиническое решение (добавлять кларитромицин или нет, когда переходить на пероральное лечение, когда выписывать из больницы) возникала чаще, что было предоставлено на усмотрение исследователя. Открытый характер исследования приблизил его к реальной клинической практике, в которой врач постоянно делает такой выбор. Это позволило выполнить анализы “стоимость-эффективность” с меньшей погрешностью.

Материал и методы. Исследование TARGET было многоцентровым многонациональным рандомизированным открытым клиническим исследованием по оценке эффективности и безопасности последовательной терапии моксифлоксацином с последовательной терапией ко-амоксиклавом с кларитромицином или без него. Исследование проводилось в 65 центрах 10 стран мира (Германия, Греция, Израиль, Южная Африка, Франция, Великобритания, Швейцария, Испания, Бельгия и Россия). Рандомизация пациентов проводилась на одну из схем лечения, продолжавшегося от 7 до 14 дней. Первая группа получала моксифлоксацин по 400 мг внутривенно один раз в день на протяжении как минимум 3 дней, затем моксифлоксацин 400 мг один раз в день перорально, переход был оставлен на усмотрение исследователя. Вторая группа получала ко-амоксиклав 1,2 г внутривенно три раза в день на протяжении как минимум 3 дней, затем совершался переход на ко-амоксиклав 625 мг перорально три раза в день. Кроме того, по усмотрению исследователя пациенты из второй группы получали кларитромицин 500 мг дважды в день внутривенно или перорально, начиная с первого дня лечения (группа КАК ± КЛА).

Результаты. В целом в экономический анализ было включено 622 пациента. Более половины из них соответствовали критериям диагностики ВГП согласно рекомендациям ATS. Существенных отличий в демографических показателях между группами лечения не наблюдалось. Бактериологическое исследование было проведено у 52% пациентов — чаще всего высевались Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae (соответственно 55 и 20% всех идентифицированных возбудителей). В группе КАК ± КЛА 60% пациентов получали ко-амоксиклав и кларитромицин. Клиническая эффективность составляла 93,5% в группе моксифлоксацина и 85,2% в группе КАК ± КЛА, разность частоты выздоровления составляла 8,3% в пользу моксифлоксацина. Вторичная конечная точка (клиническое выздоровление при позднем контрольном осмотре) также была в пользу моксифлоксацина (разность относительно выздоровления — 8,8%).

Среди побочных эффектов, расцененных как связанные с препаратами, в обеих группах чаще всего встречались изменения со стороны желудочно-кишечного тракта. В основном наблюдались патологические результаты печеночных проб (7,3% моксифлоксацин и 5,9% КАК ± КЛА), диарея (7,0% моксифлоксацин и 5,3% КАК ± КЛА) и тошнота (3,3% моксифлоксацин и 3,7% КАК ± КЛА).

Что касается побочных эффектов в группе сравнения, то их в основном можно считать влиянием кларитромицина. Профиль его переносимости невысок. В частности, в других исследованиях кларитромицина было засвидетельствовано, что он являлся причиной желудочно-кишечных побочных эффектов у 21% пациентов, среди них у трети наблюдалась диарея. Нарушения функции печени на фоне приема кларитромицина развивались нечасто — как правило, встречались сообщения о повышении уровня печеночных ферментов, гепатоцелюллярном и/или холестатическом гепатите с желтухой или без нее. Еще в одном исследовании пневмонии, в котором проводилось сравнение моксифлоксацина с комбинированной терапией ко-амоксиклавом и кларитромицином, было обнаружено возрастание частоты серьезных побочных эффектов и троекратное повышение показателей смертности в группе комбинированного лечения.

Ответ на лечение наступал быстрее в группе моксифлоксацина. Средний промежуток времени до нормализации температуры составлял 2 дня в группе моксифлоксацина и 3 дня в группе КАК ± КЛА; у 58,6% пациентов, получавших моксифлоксацин, температура тела нормализовалась уже на 2-й день по сравнению с 46,7% пациентов из группы КАК ± КЛА. Клинический эффект проявлялся быстрее у пациентов, получавших моксифлоксацин, он обеспечил возможность быстрого перехода на пероральную терапию, что привело к сокращению продолжительности внутривенного лечения в среднем на 0,8 дня. Кроме того, около половины пациентов из группы моксифлоксацина получали внутривенный препарат в течение 3 дней или менее по сравнению с < 20% пациентов из группы КАК ± КЛА. Сроки госпитализации пациентов группы моксифлоксацина были на 0,8 дня меньше.

Бактериологическая эффективность (эрадикация или вероятная эрадикация) была зафиксирована у 93,7 и 81,7% пациентов, получавших моксифлоксацин и КАК ± КЛА соответственно, то есть разность составляла 12,0%.

Анализ стоимости лечения выполнялся на протяжении 21-дневного периода терапии на основании данных из двух стран — Франции и Германии. Результаты анализа приведены в таблице 3.

Таблица 3. Затраты на лечение ВГП в Германии и Франции*

	Германия		Франция
	Моксифлоксацин (n = 301)	КАК ± КЛА (n = 321)	Моксифлоксацин (n = 301)	КАК ± КЛА (n = 321)
Препарат
В стационаре	260	248	203	107
Амбулаторно	21	37	14	10
Госпитализация	1683	1949	3465	3948
Внегоспитальная помощь
Рентгенологические процедуры	4	3	4	3
Другое лечение	5	2	2	1
Дополнительные антибиотики	3	4	1	1
Другие сопутствующие лекарства	2	1	1	1
Общая стоимость	1978	2244	3690	4071
Разность	–266		–381

*Показатели приведены как средние затраты в евро.

Стоимость лечения была существенно выше во Франции по сравнению с Германией в связи с более высокими стандартами единицы стоимости госпитализации. Кроме того, стоимость госпитализации составляет более 98% общей стоимости лечения. Следствием сокращения сроков госпитализации в группе моксифлоксацина являлось уменьшение стоимости лечения в данной группе по сравнению с группой КАК ± КЛА. Следовательно, лечение моксифлоксацином оказалось на 266 евро (11%) дешевле в Германии и на 381 евро (9%) во Франции.

Учитывая то, что стоимость пребывания в больнице составляет львиную долю всей стоимости лечения, был проведен еще один альтернативный анализ с другими показателями стоимости госпитализации. Немецкие показатели из Больничной кассы заменили стоимостью госпитализации из Больницы Кельнского университета, а первичные французские показатели заменили максимальными и минимальными затратами на госпитализацию во Франции. Однако указанные альтернативные анализы также свидетельствуют о более низкой стоимости лечения моксифлоксацином.

Моксифлоксацин дешевле. Проведение экономического анализа как составной части исследования TARGET поможет сделать важные экономические выводы (то есть выбрать оптимальное с точки зрения “стоимость-эффективность” лечение). Затраты на лечение в стационаре отличаются в различных странах, в частности в странах, участвовавших в данном исследовании.

Существенное уменьшение продолжительности лихорадочного периода у пациентов из группы моксифлоксацина важно не только с клинической, но и с экономической точки зрения.

Клинически данный результат является следствием ускоренного действия моксифлоксацина, что привело к сокращению продолжительности внутривенного введения лекарств. Несмотря на то, что необходимость перехода на пероральную форму терапии оставалась на усмотрение исследователя, все рекомендации по лечению ВГП включают нормализацию температуры как критерий перехода на пероральную форму лечения. В предыдущих исследованиях также было засвидетельствовано, что ранний переход на пероральную терапию приводил к сокращению сроков пребывания в стационаре.

Существует несколько объяснений лучшей клинической и бактериологической эффективности моксифлоксацина по сравнению с КАК ± КЛА. В отличие от бета-лактамов или макролидов моксифлоксацин обеспечивает элиминацию бактерий (зависящую от концентрации), при этом оказывая довольно быстрое бактерицидное действие. Кроме того, концентрация моксифлоксацина в различных сегментах легких многократно превышает сывороточную концентрацию (см. табл. 1), следовательно, концентрация данного препарата в зоне инфекции достаточно высока.

Разность сроков пребывания в больнице стала ключевым моментом в экономической оценке в пользу моксифлоксацина. Результаты данного исследования совпадают с результатами других фармакоэкономических исследований пневмонии в Германии и США. Каждое из предшествующих исследований подтвердило, что сокращение сроков пребывания в стационаре (от 1 до 2,4 дней) приводило к существенной экономии затрат в группах сравнения.

Следовательно, эмпирическое последовательное лечение моксифлоксацином позволяет экономить общие затраты на лечение по сравнению с последовательной терапией КАК ± КЛА при лечении пациентов с ВГП. Лечение моксифлоксацином ВГП позволяет системе здравоохранения зарезервировать средства для других целей.

Следовательно, применение моксифлоксацина — это снижение стоимости и оптимизация результата.

Моксифлоксацин эффективен у лиц старшего возраста

Пневмония у лиц пожилого возраста более опасна — лечение сложнее, а смертность выше. Исследование CAPRIE доказало, что моксифлоксацин является более эффективным и безопасным, нежели левофлоксацин, у пациентов пожилого возраста с ВГП.

После 3–5 дней последовательной терапии (начиная 400 мг в/в, с последующим переходом на пероральную форму по показаниям) клиническое улучшение было зарегистрировано у 97,9% пациентов из группы моксифлоксацина по сравнению с 90% пациентов из группы левофлоксацина по 500 мг 1 раз в день. Общая частота выздоровления на 14–21 день также была выше у пациентов из группы моксифлоксацина по сравнению с левофлоксацином (92,2% в противовес 87,9%), а клинически безуспешное лечение наблюдалось на 33% реже по сравнению с левофлоксацином.

Данное исследование, известное под названием Community-Acquired Pneumonia Recovery in the Elderly, или CAPRIE, недавно было представлено в журнале CHEST и на 70-й ежегодной международной ассамблее Американского коллегиума торакальных врачей.

CAPRIE является одним из немногих исследований, которые оценивают лечение пневмонии в пожилом (65 лет и старше) и старческом (75 лет и старше) возрасте. Риск заболеть пневмонией у пожилых людей на 60% выше, чем в общей популяции. Адекватный антибиотик, назначенный в соответствующее время, является решающим фактором при лечении таких пациентов. Одно из последних исследований засвидетельствовало, что назначение антибиотика на протяжении 4 часов после госпитализации ассоциировалось со сниженной смертностью и сокращением сроков пребывания в стационаре.

Лица пожилого возраста с пневмонией представляют собой сложную терапевтическую проблему, поэтому быстрое действие и высокая эффективность моксифлоксацина при лечении такой популяции пациентов представляют собой существенные преимущества в руках врача. Результаты данного исследования свидетельствуют, что моксифлоксацин остается отличным выбором для лечения пневмонии у взрослых.

В исследовании CAPRIE госпитализированные пациенты с ВГП в возрасте 65 лет и старше были включены в проспективное двойное слепое исследование и рандомизированы на последовательную терапию (внутривенная → пероральная) либо моксифлоксацином 400 мг один раз в день, либо левофлоксацином 500 мг один раз в день. Большинство пациентов были отягощены многочисленными сопутствующими заболеваниями (такими как хронические обструктивные заболевания легких, сердечно-сосудистые заболевания или диабет), а у 18% пациентов наблюдалось тяжелое течение ВГП.

У 281 осмотренного пациента моксифлоксацин был более эффективным при лечении ВГП легкой и умеренной степени тяжести (92,6% в противовес 88,6% на фоне левофлоксацина), тяжелой ВГП (94,7% в противовес 84,7% на фоне левофлоксацина) и ВГП у пациентов старше 75 лет (94,5% в противовес 90% на фоне левофлоксацина). Побочные эффекты, связанные с лечением, с одинаковой частотой наблюдались на фоне того и другого препарата (26% в группе моксифлоксацина и 23% в группе левофлоксацина).

Данное исследование интересно также и тем, что сравнение проводилось с фторхинолоном, который считается антипневмококковым средством для лечения респираторных инфекций. В данном исследовании эффективность левофлоксацина была ниже, чем эффективность моксифлоксацина.

Выводы

Шансы моксифлоксацина повторить послевоенный успех пенициллина в борьбе с пневмококком довольно высоки. Среди всех доступных препаратов он обладает непревзойденной эффективностью, безопасностью, обеспечивает высокую скорость наступления эффекта и удобен в применении. Перечисленные свойства обуславливают первенство данного антибиотика среди препаратов выбора для лечения внегоспитальной пневмонии.

Появляется все больше объективных доказательств того, что в настоящее время фторхинолоны должны заменить многие предыдущие антибиотики первой линии для лечения ВГП. Поскольку ведущие рекомендации постоянно обновляются в свете новейших доказательных исследований, предполагается, что в ближайшее время новые фторхинолоны вытеснят более старые препараты и займут почетное первое место в эмпирическом лечении выбора ВГП.

Следовательно, моксифлоксацин — сильнее, быстрее, удобнее, эффективнее и дешевле. Чего же еще врачу можно желать?

Литература

1. Bartlett JG, Breiman RF, Mandell LA, File TM Jr. Community-acquired pneumonia in adults: guidelines for management. Clin Infect Dis 1998; 26: 811–38.
2. Bartlett JG, Dowell SF, Mandell LA, File TM Jr, Musher DM, Fine MJ. Practice guidelines for the management of community-acquired pneumonia in adults. Clin Infect Dis 2000; 31: 347–82.
3. British Thoracic Society Standards of Care Committee. BTS guidelines for the management of community-acquired pneumonia in adults. Thorax 2001; 56(Suppl. 4): IV1–64.
4. British Thoracic Society. Guidelines for the management of community-acquired pneumonia in adults admitted to hospital. Br J Hosp Med 1993; 49: 346–50.Huchon G, Chidiac C, Delaval P et al. [Management of community-acquired lower respiratory tract infection in the adult. Recommendations by the French Language Society of Pneumonology with collaboration of the French Language Society of Infectious Pathology, from the recommendations of the European Respiratory Society.]. Rev Mal Respir 1999; 16: 224–33 [in French].
5. Drummond M. F., Becker D. L., Hux M. et al An Economic Evaluation of Sequential IV/po Moxifloxacin Therapy Compared to IV/po Co-amoxiclav With or Without Clarithromycin in the Treatment of Community-Acquired Pneumonia CHEST 2003; 124:526–535).
6. ERS Task Force Report. Guidelines for management of community-acquired lower respiratory tract infections. European Respiratory Society. Eur Respir J 1998; 11: 986-91.
7. Finch R. G., Low D. E. А critical assessment of published guidelines and other decision-support systems for the antibiotic treatment of community-acquired respiratory tract infections. Clinical Microbiology and Infection, Vol. 8 Suppl. 2, 2002, 69-91.
8. Finch R. G., Schurmann, Collins О. et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy; 2002 (June): 1746-1754.
9. Fogarty C., Torres А., Choudhri S. et al. Moxifloxacin for Treatment of Penicillin-, Macrolide-, and Multi-Drug Resistant Streptococcus pneumoniae Causing Community-Acquired Pneumonia 44th annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC), 2004. Presentation Number: L-908.
10. Heffelfinger JD, Dowell SF, Jorgensen JH et al. Management of community-acquired pneumonia in the era of pneumococcal resistance. А report from the Drug-resistant Streptococcus pneumoniae Therapeutic Working Group. Arch Int Med 2000; 160: 1399–408.
11. Kelley M. Community-acquired Pneumonia due to Drug-resistant Streptococcus pneumoniae. Current Treatment Options in Infectious Diseases 2002, 4:267–276.
12. Mandell LA, Marrie TJ, Grossman RF, Chow AW, Hyland RH and the Canadian Community-Acquired Pneumonia Working Group. Canadian guidelines for the initial management of community-acquired pneumonia: an evidence-based update by the Canadian Infectious Diseases Society and the Canadian Thoracic Society. Clin Infect Dis 2000; 31: 383–421.
13. Mandell LA, Niederman M, The Canadian Community Acquired Pneumonia Consensus Conference Group. Antimicrobial treatment of community acquired pneumonia in adults: а conference report. Can J Infect Dis 1993; 4: 25–8.
14. Minogue MF, Coley CM, Fine MJ et al. Patients hospitalized after initial outpatient treatment for community-acquired pneumonia. Ann Emerg Med 1998; 31: 376–80.
15. Niederman MS, Bass JB, Campbell GD et al. Guidelines for the initial management of adults with community-acquired pneumonia: diagnosis, assessment of severity, and initial antimicrobial therapy. Am Rev Respir Dis 1993; 148: 1418–26.
16. Torres А., Muir J.-F., Corris P., Kubin R., Duprat-Lomon И., Sagnier P.-P., Hoffken G. Effectiveness of oral moxifloxacin in standard first-line therapy in community-acquired pneumonia. Eur Respir J 2003; 21: 135–143.
17. Weiss T., Shalit И., Blau H. et al. Anti-Inflammatory Effects of Moxifloxacin on Activated Human Monocytic Cells: Inhibition of NF-kB and Mitogen-Activated Protein Kinase Activation and of Synthesis of Proinflammatory Cytokines. Antinicrobial agents and chemotherapy, June 2004, p. 1974-1982.
18. Welte T. Sequential Moxifloxacin Treatment Led to Faster Defervescence and Earlier Discharge from Hospital in CAP Patients than Standard Therapy, THE MOXIRAPID STUDY GROUP; 44th annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC), 2004. Presentation Number: L-907.
19. Working Party of the South African Pulmonology Society and the Antibiotic Study Group of South Africa. Management of communityacquired pneumonia in adults. S Afr Med J 1996; 86: 1152–63.
20. Yanagihara К, Kohno S, Matsushima T. Japanese guidelines for the management of community acquired pneumonia. Int J Antimicrob Agents 2001; 18(Suppl. 1): 45–8.