Выбор антимикробного препарата при рецидивирующем синусите

Федор Юрочко

В понятие “синусит” входит спектр острых и подострых, рецидивирующих и хронических, нейтрофильных и эозинофильных, неаллергических и аллергических воспалительных процессов (Ray NF et al., 1999). Синусит классифицируется в зависимости от продолжительности симптомов и анатомической локализации (табл. 2, рис. 1). При остром синусите симптомы продолжаются до 4 недель (Poole MD. et al., 1999). Наиболее частой его причиной является вирусная или бактериальная инфекция. При подостром синусите минимальные или средней тяжести симптомы сохраняются от 4 до 12 недель. Самой частой причиной подострого синусита является агрессивная микробная патогенная флора. Хронический синусит продолжается более 12 недель, часто его патофизиология отличается от острого синусита. Хронический синусит характеризуется постоянным воспалением наряду с эозинофилией. При хроническом синусите сложно доказать или идентифицировать причины, вызывающие его (Kaliner MA et al., 1997). Диагноз рецидивирующего синусита устанавливается при наличии 4-х и более эпизодов синусита в год при продолжительности каждого эпизода более 7 дней с периодами полного выздоровления между ними. Рецидивирующий синусит чаще всего вызван агрессивной микрофлорой, не поддающейся традиционному антимикробному лечению, или же его причиной является недостаточное антимикробное лечение предыдущих эпизодов синусита.

Рис. 1. Схематическая классификация синуситов.

Таблица 1. Симптомы синусита (согласно рекомендациям ААО, 1997) (Lanza DC et al., 1997)

*Боли или распирания в области лица как одного основного симптома недостаточно для постановки диагноза синусита в случае отсутствия других основных проявлений.

**Лихорадки при остром синусите как одного основного проявления недостаточно для установления диагноза синусита в случае отсутствия других основных проявлений.

В 1997 году рабочей группой Американской академии отоларингологии (ААО) (Lanza DC et al., 1997) были представлены подходы к диагностике синусита с учетом основных и второстепенных проявлений (табл. 2). Диагноз синусита можно установить при наличии у больного 2 и более основных симптомов или 1 из основных симптомов и 2 второстепенных. На основании диагностики была разработана классификация синусита (табл. 2).

Таблица 2. Классификация синуситов (рекомендации ААО, 1997) (Lanza DC et al., 1997)

Микробиология рецидивирующего синусита

Микробная этиология рецидивирующего синусита несколько подобна острому синуситу. Обнаруживается Streptococcus pneumoniae (пневмококк) (30–40% высеянных микробов), Haemophilus influenzae (20–30%), Moraxella catarrhalis (12–20%) и Streptococcus pyogenes (до 3%) (Ahuja GS et al., 1998). Однако, в отличие от острых состояний, чаще высеваются резистентные штаммы в результате предыдущих неоднократных курсов антибиотикотерапии. Реже высеваются другие штаммы стрептококков, Staphylococcus aureus, штаммы Neisseria и грамположительные и грамотрицательные палочки. Грибок чаще всего обнаруживается у иммунодефицитных пациентов и диабетиков. Как и при хроническом синусите, при рецидивирующем чаще встречается анаэробная микрофлора (Poole MD et al., 1999).

Причинами рецидивирования синусита может быть постоянное носительство резистентных и устойчивых к лечению возбудителей в верхних дыхательных путях. При небольшом количестве таких бактерий симптоматика отсутствует, однако при появлении неблагоприятных “пусковых” факторов (вирусная инфекция, переохлаждение, переутомление) “дремлющая” инфекция активизируется, что вызывает интенсивное развитие инфекции и воспаления. Лечение может привести к клиническому выздоровлению, однако при этом не всегда достигается эрадикация возбудителей (чаще всего в носоглотке). Возбудители остаются в небольшом количестве и снова “ждут” своего времени.

Виды бактерий, вызывающие синусит, и их соотношения практически не изменились на протяжении 4-х последних десятилетий, однако чувствительность к антимикробным препаратам стала иной за последние 20 лет (Poole MD et al., 1999). До 1980 года более 99% штаммов пневмококков были чувствительными к пенициллину. В настоящее время распространенность пенициллин-резистентных пневмококков существенно возросла во всем мире, а разность между различными регионами может быть практически двукратной (от 33% до 58% клинических изолятов) (Applebaum PC, 1992). Было зафиксировано, что частота резистентности Streptococcus pneumoniae составляла 4% в 1980-х годах, а в 1997 году она выросла до 37% (Thornsberry C et al., 1997).

Как минимум треть штаммов H. influenzae и подавляющее большинство штаммов M. catarrhalis продуцируют бета-лактамазу. До 1972 года штаммы H. influenzae практически всегда были чувствительны к ампициллину. В настоящее время бета-лактамазопродуцирующие штаммы, резистентные к ампициллину, составляют 30–40% изолятов (Low DE et al., 1997). Moraxella catarrhalis когда-то была одинаково чувствительна ко всем препаратам, но теперь в большинстве случаев резистентна (более 75%) в связи с продукцией бета-лактамазы (Wallace RJ Jr et al., 1989). Встречаются сообщения о еще более высокой частоте продукции бета-лактамазы штаммами M. catarrhalis (соответственно 95,3% и 92,7%) (Doern GV et al., 1996).

Антимикробное лечение рецидивирующего синусита

При рецидивирующем синусите антибиотик следует назначать всегда. Только целенаправленная антибиотикотерапия обеспечивает выздоровление (Gwaltney JM Jr, 1996). Первая попытка антимикробного лечения при рецидивирующем синусите должна быть эмпирической. Выбор антибиотика должен быть направлен на борьбу против антибиотико-резистентных штаммов. После неэффективной попытки эмпирического лечения следует всегда произвести забор материала из полости пазухи (при пункции пазухи) или из среднего носового хода (доказана идентичность флоры среднего носового хода и флоры пазух при синусите). Обычный забор материала (мазок из носа или посев выделений из носа), как правило, не обеспечивает достоверной микробиологической информации.

Целью лечения является остановка инфекции до ее прогрессирования и предотвращение серьезных последствий (например, лицевой остеомиелит, тромбоз кавернозного синуса, менингит, орбитальный целлюлит или абсцесс, абсцесс мозга) (Douville L., 1995). Важнее всего то, что антибиотикотерапия обеспечивает снижение частоты осложнений, а также предотвращение перехода рецидивирующего синусита в хронический благодаря ликвидации микробного фактора в патогенезе заболевания. Считается также, что правильное антимикробное лечение при рецидивирующем синусите предотвращает длительное повреждение слизистой оболочки и переход заболевания в хронический процесс (Kankam CG, 1997).

Очень важно, чтобы антибиотик, помимо высокой клинической эффективности, обеспечивал максимальную эрадикацию возбудителей инфекций верхних дыхательных путей. Это поможет предотвратить последующие рецидивы, то есть можно вести речь о полном выздоровлении при рецидивирующем синусите.

Неоптимальные подходы

Как правило, лечение синусита когда-то начиналось с недорогих препаратов первой линии (например, амоксициллин или триметоприм-сульфаметоксазол (ТМП-СМ). Недавний анализ данных in vitro наводит на мысль, что обычных доз амоксициллина может быть недостаточно для эрадикации умеренно или абсолютно резистентных S. pneumoniae (Aronovitz GH, 2000).

А достаточно высокая резистентность других возбудителей к пенициллинам уменьшает значение амоксициллина в таком лечении. Во многих географических зонах резистентность S. pneumoniae к ТМП-СМ выше, чем к пенициллину. Резистентность H. influenzae к ТМП-СМ в последние годы резко возросла (Thornsberry C et al., 1999). Также не следует забывать о высокой распространенности резистентных микроорганизмов среди возбудителей рецидивирующего синусита. Следовательно, незащищенные пенициллины нельзя считать оптимальными препаратами для эмпирического лечения рецидивирующего синусита.

В частности, в американских рекомендациях отсутствует упоминание о пенициллине, эритромицине, цефалексине, тетрациклине и цефиксиме для эмпирического лечения синусита из-за их недостаточного спектра активности (Brook et al., 2000).

Хотя цефалоспорины характеризуются широким спектром действия при лечении синусита, их активность все же различна, ее следует оценивать индивидуально. Активность препаратов первого поколения относительно H. influenzae довольно слабая. Активность препарата второго поколения цефаклора значительно выше, но нарастающей проблемой является резистентность H. influenzae, M. catarrhalis и S. pneumoniae к данному средству. Кроме того, схема лечения предусматривает трехкратное дозирование, что может ухудшить комплайенс пациента. Активность цефадроксила против некоторых грамотрицательных бактерий и S. pneumoniae довольно слабая. Следовательно, назначение антибиотиков с субоптимальной активностью не рекомендуется, так как это потенциально ускоряет появление резистентных бактерий (Kaliner MA et al., 1997).

К цефалоспоринам второго и третьего поколения с высочайшей активностью против всех основных возбудителей относится цефпрозил и цефуроксима аксетил. Они эффективны при использовании дважды в день и обеспечивают адекватную активность против бета-лактамазопродуцирующих микроорганизмов. Цефиксим, лоракарбеф и цефтибутен для лечения синусита не рекомендуются по причине их низкой активности относительно S. pneumoniae, что может уменьшать клиническую эффективность (Brook et al., 2000).

С макролидами дело обстоит интереснее. Большинство производителей макролидов рекомендует их для эмпирического лечения инфекций верхних дыхательных путей. Однако новые макролиды (кларитромицин и азитромицин) могут быть приемлемыми препаратами только для пациентов с аллергией к пенициллину, поскольку очень быстро возрастает резистентность к данным препаратам среди пневмококков (Thornsberry C et al., 1997; Thornsberry C et al., 1999). Некоторые макролиды очень быстро “приобрели популярность” через массовую рекламу среди врачей и провизоров. Однако, например, крайне сложно найти весомую информацию из доказательных исследований синусита о таком “популярном” и “известном” макролиде, как мидекамицин. Есть отдельные сообщения об очень высокой частоте резистентности среди пневмококков, моракселл и гемофильной палочки к данному препарату. Фар­мако­кине­тичес­кие/фармакодинамические характеристики макролидов не являются оптимальными, не приводят к эрадикации и способствуют развитию резистентности. Следует также помнить о преимущественно избирательной внутриклеточной локализации определенных препаратов в организме (например, азитромицин), а основные возбудители синуситов располагаются внеклеточно. Считается, что макролиды не являются оптимальными средствами для лечения рецидивирующего синусита, так как они не способны обеспечить эрадикацию возбудителей на достаточном уровне, имеют высокий потенциал развития резистентности (Ball P. et al., 2002).

Клиндамицин можно назначать при инфекциях, вызванных S. pneumoniae, однако он не обеспечивает эрадикацию H. influenzae и M. catarrhalis, а поэтому, соответственно, не подходит для эмпирического лечения синусита (Brook et al., 2000).

Следовательно, при рецидивирующем синусите неоптимальным может быть лечение при отсутствии активности против резистентных микробов и несоответствующих фармако­дина­мичес­ких/фармакокинетических характеристиках препарата, ухудшающих комплайенс или снижающих динамическую концентрацию препарата в тканях и жидкостях организма.

Оптимальный подход

Резистентность к антибиотикам может реализоваться посредством различных механизмов (например, ферментативное разрушение или изменение структуры участков бактериальных клеток, к которым присоединяются антибиотики). Бета-лактамазопродуцирующие микроорганизмы вызывают ферментативное разрушение антибиотиков с бета-лактамным фрагментом в структуре. Резистентность данных микробов преодолевается добавлением к пенициллиновым антибиотикам ингибиторов бета-лактамазы. Клавуланат является ингибитором бета-лактамазы, поэтому амоксициллин-клавуланат (Аугментин) эффективен против бета-лактамазопродуцирующих микроорганизмов (например, бета-лактамазопродуцирующих H. influenzae и M. catarrhalis) (Brook et al., 2000). Амоксициллин/клавуланат считается оптимальным препаратом для лечения синуситов — острых, хронических и рецидивирующих, поскольку он обеспечивает не только максимальную клиническую и бактериологическую эффективность, но и высочайшую частоту эрадикации основных возбудителей синуситов. И, что очень важно, он обеспечивает эрадикацию резистентных штаммов, а только это является предпосылкой профилактики рецидивов при рецидивирующих формах синусита.

Механизм резистентности S. pneumoniae несколько отличается от такового у микроорганизмов, продуцирующих бета-лактамазу. Резистентность Streptococcus pneumoniae развивается вследствие изменения структуры участка, к которому присоединяется антибиотик. С таким явлением можно бороться повышением концентрации антибиотика. Новая форма амоксициллина/клавуланата с повышенной дозой амоксициллина способна преодолеть описанный вид резистентности.

В последние годы все больше появляется доказательств о ведущей роли амоксициллина/клавуланата как препарата первой линии для лечения различных видов синуситов. Следовательно, эмпирическое лечение рецидивирующего синусита следует начинать с амоксициллина/клавуланата. Только правильный выбор антибиотика является залогом выздоровления при рецидивирующих воспалениях околоносовых пазух.

Литература

1. Ahuja GS, Thompson J. What role for antibiotics in otitis media and sinusitis? Postgrad Med 1998;104:93-9, 103-4.
2. Applebaum PC. Antimicrobial resistance in Streptococcus pneumoniae: an overview. Clin Infect Dis 1992;15:77-83.
3. Aronovitz GH. Antimicrobial therapy of acute otitis media: review of treatment recommendations. Clin Ther 2000;22: 29-39.
4. Ball P., Baquero F. et al. The Consensus Group on Resistance and Prescribing in Respiratory Tract Infections Journal of Antibiotic Chemotherapy, 2002, (49), 31-40
5. Brook et al, Medical Management of Acute Bacterial Sinusitis recommendations of a clinical advisory committee on pediatric and adult sinusitis Ann Otol Rhinol Laryngol 109:2000; 1-20.
6. Doern GV, Brueggemann AB, Pierce G. Prevalence of antimicrobial resistance among 723 outpatient clinical isolates of Moraxella catarrhalis in the United States in 1994 and 1995: results of a 30-center national surveillance survey. Antimicrob Agents Chemother 1996;40:2884-6.
7. Douville L. Management of acute sinusitis. J Am Acad Nurse Pract 1995;7:407-11.
8. Gwaltney JM Jr. State-of-the-art: acute community-acquired sinusitis. Clin Infect Dis 1996;23:1209-23.
9. Kaliner MA, Osguthorpe JD, Fireman P, Anon J, Georgitis J, Davis M, et al. Sinusitis: bench to bedside. Current findings, future directions. J Allergy Clin Immunol 1997;99(suppl): S829-S848.
10. Kankam CG, Sallis R. Acute sinusitis in adults: difficult to diagnose, essential to treat. Postgrad Med 1997;102:253‑8.
11. Lanza DC, Kennedy DW. Adult rhinosinusitis defined. In: Anon JB, ed. Report of the Rhinosinusitis Task Force Committee Meeting. Otolaryngol Head Neck Surg 1997;117(suppl): S1-S7.
12. Low DE, Desrosiers M, McSherry J, Garber G, Williams J Jr, Remy H, et al. A practical guide for the diagnosis and treatment of acute sinusitis. Can Med Assoc J 1997;156(suppl 6):S1- S14.
13. Poole MD. A focus on acute sinusitis in adults: changes in disease management. Am J Med 1999;106(5A):38S-47S.
14. Ray NF, Baraniuk JN, Thamer M, Rinehart C, Gergen P, Kaliner M, et al. Healthcare expenditures for sinusitis in 1996. Contributions of asthma, rhinitis, and other airway disorders. J Allergy Clin Immunol 1999;103:408-14.
15. Thornsberry C, Ogilvie P, Kahn J, Mauriz Y, and the Laboratory Investigator Group. Surveillance of antimicrobial resistance in Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, and Moraxella catarrhalis in the United States in 1996-1997 respiratory season. Diagn Microbiol Infect Dis 1997;29:249-57.
16. Thornsberry C, Ogilvie PT, Holley HP Jr, Sahm DF. Survey of susceptibilities of Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, and Moraxella catarrhalis isolates to 26 antimicrobial agents: a prospective US study. Antimicrob Agents Chemother 1999;43:2612-23.
17. Wallace RJ Jr, Steingrube VA, Nash DR, Hollis DG, Flanagan C, Brown BA, et al. BRO beta-lactamases of Branhamella catarrhalis and Moraxella subgenus Moraxella, including evidence for chromosomal beta-lactamase transfer by conjugation in B catarrhalis, M nonliquefaciens, and M lacunata. Antimicrob Agents Chemother 1989;33:1845-54.