ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ НАРУШЕНИЯ СО СТОРОНЫ ЖЕЛЧНЫХ ПУТЕЙ И ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Желчный пузырь (ЖП) и сфинктер Одди (СО) функционируют как взаимосвязанные составляющие единой системы, регулируя поступление желчи из печени в двенадцатиперстную кишку. В то же время СО контролирует пассаж панкреатического сока. Во время голодания желчь накапливается в желчном пузыре. Желчный пузырь адаптируется к этому благодаря механизму рецептивной релаксации, его объем увеличивается без повышения давления в просвете, а также посредством концентрации желчи, приводящей к уменьшению ее объема. Эвакуация желчи из ЖП наступает благодаря сокращению гладкой мускулатуры, что происходит координированно с уменьшением тонуса СО. В промежутках между приемами пищи желчный пузырь опорожняется приблизительно на 25% объема каждые 100–120 минут под воздействием мотилина, которое опосредовано через холинергические нейроны и синхронизировано с мигрирующим моторным комплексом кишки. Прием пищи обусловливает опорожнение ЖП более чем на 75% через нервные (цефалические и местные гастродуоденальные рефлексы) и гуморальные (преимущественно холецистокинин (ХЦК), воздействующий на холинергические нервы) механизмы. Неадренергические нехолинергические ингибиторные нервы вызывают расслабление сфинктера Одди путем высвобождения вазоактивного интестинального пептида (ВИП) и оксида азота, выполняющих роль постганглионарных нейротрансмиттеров. Иннервация желчных путей обеспечивается холинергическими парасимпатическими эфферентными волокнами (из печеночной ветви блуждающего нерва), адренергическими симпатическими волокнами и сенсорными волокнами, содержащими вещество Р. Последние влияют на нервный ответ, запуская центральные вагусные рефлексы. Сбой в работе какой-либо составляющей данной системы может приводить к интермиттирующей боли в правом верхнем квадранте живота, транзиторному повышению уровня печеночных или панкреатических энзимов, расширению общего желчного протока и симптоматике панкреатита.

До недавнего времени моторная дисфункция ЖП и СО достаточно долго считалась основным клиническим признаком различных клинических состояний, проявляющихся болями в верхних отделах живота. При этом, в отличие от других функциональных заболеваний пищеварительного тракта, ее можно идентифицировать с помощью новейших диагностических технологий, хотя причинно-следственные связи в данном случае недостаточно ясны. Клиническая симптоматика не всегда совпадает во времени с выявленными нарушениями. Кроме того, нарушения опорожнения желчного пузыря наблюдаются у многих пациентов с холестериновыми желчными камнями, в большинстве случаев (свыше 80%) не сопровождаясь симптоматикой. Структурные изменения, особенно свидетельствующие о хроническом воспалении, не обязательно коррелируют с нарушениями опорожнения желчного пузыря у пациентов с дискинезией желчевыводящих путей. Считается, что в основе билиарной боли в правом подреберье лежит обструкция, приводящая к растяжению и воспалению. Она может быть следствием дискоординации между ЖП и пузырным протоком или СО с повышением их сопротивления или тонуса. Фиброз или воспаление могут нарушать функцию СО, однако их клиническое значение недостаточно изучено. Вероятно, как относительно ЖП, так и относительно СО болевой синдром билиарного типа обусловлен воспалением/обструкцией с вовлечением также моторного компонента и сенсорной афферентной иннервации. Центральная импульсация от висцеральных ноцицепторов в таламус и кору может приводить к более возбужденному состоянию с гиперальгезией, когда умеренные по интенсивности стимулы вызывают сильные болевые ощущения. Постоянное центральное возбуждение может приводить к аллодинии, когда боль вызывают стимулы, обычно не ощущающиеся. Термин “гиперчувствительные желчные пути” имеет право на существование, однако анатомия их дает в настоящее время возможность проверить данную гипотезу с научной точки зрения.

Среди причин заболевания в настоящее время наиболее активно изучается моторная дисфункция (дискинезия), только она является критерием, пригодным для использования при дисфункции ЖП и СО. Поэтому рекомендуется употреблять понятие “дисфункциональные расстройства желчного пузыря и сфинктера Одди” без попыток выяснить их причину или связать с часто незначительными морфологическими изменениями. Такая классификация предусматривает 1) дисфункцию желчного пузыря и 2) дисфункцию СО, которая в свою очередь подразделяется на а) билиарный тип и б) панкреатический тип.

Сталкиваясь дисфункцией ЖП и СО, следует учитывать такие клинические аспекты:

• клинически дисфункция ЖП и СО проявляются болью одного и того же типа;
• хотя диагноз дисфункции СО, как правило, устанавливается больным, перенесшим холецистэктомию, ее клинические проявления могут наблюдаться и у больных с интактными желчными путями;
• психологические аспекты могут по-разному влиять на дисфункцию ЖП и СО;
• синдром хронической функциональной боли в животе может манифестироваться болью, аналогичной билиарнопанкреатической.

ДИСФУНКЦИЯ ЖЕЛЧНОГО ПУЗЫРЯ

Ведущим симптомом дисфункции (дискинезии) желчного пузыря является боль билиарного типа. В настоящее время единственным объективным признаком является замедленное опорожнение ЖП, а современные методы диагностики не позволяют выяснить его причину и исключить другие причины боли, такие как нарушение наполнения ЖП или его гиперчувствительность.

Самой частой патологией ЖП является камнеобразование, однако симптоматика развивается только у 10–20% пациентов. Кроме того, связь с диспепсией не установлена. Частота билиарной боли при отсутствии желчных камней по различным данным составляет от 2,4% до 7,6% у мужчин и 20,7% у женщин. Хотя прямое влияние женских половых гормонов на ЖП не доказано, такая высокая частота, повышение частоты дисфункции ЖП во время беременности наводят на мысль о взаимосвязи данной патологии с женскими гормонами. Возраст больных чаще всего составляет 40–60 лет.

Таблица 1. Диагностические критерии билиарной дисфункции
(желчного пузыря или сфинктера Одди) (на основании критериев Рим ІІ)

Выявление желчного сладжа позволяет предполагать дисфункцию желчного пузыря в форме стаза желчи в результате нарушений опорожнения, однако это не обязательно объясняет наличие у пациента боли. Кроме того, в случае дисфункции ЖП боль может сочетаться с одним или несколькими следующими признаками: тошнота и (редко) рвота, иррадиация боли в поясницу и/или правую подлопаточную область, появление боли после приема пищи (чаще всего через 30–60 мин.), особенно острой и жирной, и/или после пробуждения утром. Иногда данные симптомы могут наслаиваться на фоновую умеренную хроническую боль неясной этиологии. При физикальном обследовании может быть умеренная пальпаторная болезненность в правом подреберье. Боль может быть довольно интенсивной, требовать госпитализации и внутривенной инфузии обезболивающих средств, однако проходит на протяжении 1–2 суток.

Вышеуказанные диагностические критерии несколько отличаются от критериев Рим І. Во-первых, это касается продолжительности и количества эпизодов и промежутка времени, за который они оцениваются:

1. 30 минут — срок, который устоялся в литературе как минимальная продолжительность билиарной “колики”;
2. даже один эпизод боли может быть достаточно тяжелым, чтобы привести к необходимости обследования независимо от количества болевых эпизодов;
3. частота билиарной боли может быть нерегулярной, поэтому временное “окно” длительностью 3 месяца не позволяет сделать точные выводы.

Вторым отличием является 5 пункт — единственный, касающийся доказательств функционального нарушения.

ДИСФУНКЦИЯ СФИНКТЕРА ОДДИ

Термин “дисфункция сфинктера Одди” используется для характеристики нарушений моторики СО. Из-за стратегического расположения СО его дисфункция приводит как к билиарным, так и к панкреатическим нарушениям. Частота изолированного поражения желчного и панкреатического сфинктеров и сочетанного нарушения функции обоих компонентов СО в настоящее время изучается. Хотя дисфункция СО может встречаться и у лиц с интактной билиарной системой, все же чаще она наблюдается среди пациентов, перенесших холецистэктомию, как правило, спустя 4–5 лет после операции. По данным D. A. Drossman et al. симптоматика дисфункции СО отмечается у 1,5% больных, перенесших холецистэктомию, чаще — у женщин. В то же время S. Bar-Meir et al. полагают, что ее частота составляет до 1% среди лиц после холецистэктомии и 14% в особой группе больных с постхолецистэктомическим синдромом. У пациентов с идиопатическим рецидивирующим панкреатитом манометрические доказательства дисфункции СО по различным данным удается получить в 39–90% случаев.

Дисфункция СО билиарного типа

У пациентов отмечаются интермиттирующие эпизоды боли билиарного типа (с интервалами, как правило, в несколько недель или месяцев), иногда сопровождающиеся биохимическими признаками транзиторной обструкции желчных путей: повышение уровня сывороточных трансаминаз, щелочной фосфатазы и конъюгированного билирубина. В зависимости от клинических проявлений и результатов лабораторных исследований и ЭРХПГ выделяется три типа билиарной дисфункции СО:

1. Пациенты жалуются на боль, у них имеют место отклонения печеночных проб, вдвое и более превышающие верхнюю границу нормы, зарегистрированные как минимум 2 раза, при ЭРХПГ выведение контраста из протоков замедлено, а диаметр общего желчного протока при ЭРХПГ или УЗИ увеличен (по данным ЭРХПГ ≥ 12 мм);
2. Пациенты жалуются на боль, однако у них выявляется только один или два из вышеуказанных критериев;
3. Пациенты отмечают рецидивирующую боль билиарного типа, вышеуказанные критерии отсутствуют.

Вероятность дисфункции СО в упомянутых группах различна, она максимальна при І (65–95%) и ІІ типах (50–63%) и намного ниже при ІІІ типе (12–28%). Соответственно, вероятность, что синдром хронической функциональной абдоминальной боли собственно проявил себя как билиарная боль, самая высокая у пациентов ІІІ типа.

Дисфункция СО панкреатического типа

Данную форму дисфункции разделить на типы сложнее. Наиболее очевидная форма дисфункции СО панкреатического типа, подобно дисфункции І билиарного типа, проявляется картиной классического панкреатита с болью в эпигастрии, часто с иррадиацией в спину, повышением уровня амилазы и липазы в сыворотке крови. Такие случаи — с отсутствием привычных причин — камней или провокацией алкоголем — часто рассматриваются как идиопатический рецидивирующий панкреатит. Менее очевидная форма дисфункции СО панкреатического типа (подобно ІІІ типу дисфункции билиарного типа) проявляется только болью, во многих случаях данная симптоматика может быть проявлением синдрома функциональной абдоминальной боли.

Таким образом, при дисфункции СО боль может сопровождаться повышением уровней печеночных и панкреатических ферментов и билирубина в сыворотке крови. О панкреатическом типе дисфункции могут свидетельствовать эпизоды острого рецидивирующего панкреатита. Как и при дисфункции ЖП, при дисфункции СО боль может сопровождаться одним или несколькими следующими признаками: тошнота и рвота, иррадиация боли в поясницу и/или правую подлопаточную область, возникновение боли после приема пищи и/или пробуждения утром, облегчение боли при наклоне туловища вперед (при панкреатическом типе дисфункции). Лихорадка при этом отсутствует, во время осмотра пациенты часто не могут спокойно лежать в одной позе, а вертятся в поисках наиболее комфортного положения тела. При пальпации живота можно отметить болезненность в правом подреберье и эпигастрии без признаков раздражения брюшины.

Дисфункция СО может иметь место при интактных ЖП и желчных путях. Однако, поскольку симптомы дисфункции ЖП и СО различить сложно, диагноз дисфункции СО устанавливается, как правило, после холецистэктомии или в случае когда инструментальные исследования позволяют исключить нарушения функции ЖП.

КЛИНИЧЕСКОЕ ОБСЛЕДОВАНИЕ

Из лабораторных исследований к скрининговым относятся печеночные пробы и оценка уровней панкреатических ферментов. При дисфункции ЖП результаты анализов должны быть нормальными, а при дисфункции СО — может быть их транзиторное существенное повышение (см. выше), особенно если обследование выполняется через 3–4 часа после начала приступа; у больного должно быть как минимум два таких эпизода биохимических изменений, находящихся во временной взаимосвязи с билиарной или панкреатической болью. Лейкоцитоз у больных не отмечается.

Дальнейшее обследование таких пациентов направлено на исключение желчекаменной болезни. Обязательным является трансабдоминальное ультразвуковое исследование верхних отделов живота. Желчные пути и поджелудочная железа должны быть нормальной эхоструктуры, а камни и сладж — отсутствовать. При помощи ультрасонографии легко обнаружить камни диаметром 3–5 мм и более, а также желчный сладж в просвете ЖП, однако специфичность данного метода исследования низкая относительно мелких камней или желчных микрокристаллов. Она также недостаточно информативна для выявления камней в просвете общего желчного протока. Для диагностики дисфункции СО важна оценка диаметра общего желчного протока. В норме он не превышает 6 мм, дилатация протока может свидетельствовать о повышении сопротивления СО, однако такие изменения присутствуют у 34% бессимптомных больных, перенесших холецистэктомию. Провокационные пробы с жирной пищей, ХЦК и секретином не повышают диагностической ценности исследования. При трансабдоминальной ультрасонографии можно также измерять объем желчного пузыря и наблюдать за динамикой его изменений после стимуляции (пища или ХЦК). Успех данного метода зависит от навыков врача и с трудом воспроизводится практически в различных учреждениях. Поэтому в настоящее время он не является стандартом при дисфункции ЖП.

Эндоскопическая ультрасонография — более чувствительный метод для выявления микролитиаза (камни размером до 3 мм) и сладжа в желчных путях, однако рекомендации внедрять ее в клиническую практику требуют последующего обоснования.

Что касается диагностических проб на предмет дисфункции ЖП, следует отметить ХЦК-холесцинтиграфию, с помощью которой оценивается степень опорожнения ЖП. Во время данного исследования непрерывно мониторируется экскреция печенью радиоактивно меченого препарата (иминодиуксусной кислоты, меченой технецием ^99mTc) в ЖП и двенадцатиперстную кишку. Наполнение желчного пузыря радионуклидом указывает на проходимость пузырного протока. Опорожнение ЖП оценивается по фракции выброса — доли уменьшения в % общей радиоактивности после инфузии октапептида холецистокинина (ХЦК-8 вводится медленно 20 нг/кг на протяжении 30–45 минут). Плохое опорожнение (фракция выброса < 40%) расценивается как дисфункция ЖП, которая может возникать как по причине нарушений его сократимости, так и вследствие повышения тонуса СО. Кроме того, нарушениями опорожнения ЖП могут сопровождаться некоторые другие состояния, не обязательно проявляющиеся желчной коликой: желчекаменная болезнь, холецистит, нервные и метаболические нарушения, синдром раздраженной толстой кишки, прием медикаментов. Вследствие успеха холецистэктомии считается, что данный тест может быть маркером дисфункции ЖП. Однако S. Delgado-Aros et al. на основании мета-анализа 9 исследований утверждают, что в настоящее время нет надежных доказательств, что у больных со снижением фракции выброса ЖП холецистэктомия обеспечивает лучшие результаты, чем при нормальной фракции выброса; они указывают, что имеющиеся в настоящее время исследования в данном направлении недостаточно доказательные (контроль, рандомизация и тому подобное), а для выяснения вопроса, может ли снижение фракции выброса быть предиктором успеха холецистэктомии, необходимо большое проспективное рандомизированное исследование.

После холецистэктомии СО становится главным регулятором поступления желчи в двенадцатиперстную кишку. Его дисфункция проявляется замедлением освобождения желчных путей от радионуклидов, введенных с меченым препаратом, и удлинением времени пассажа меченой желчи из печени в двенадцатиперстную кишку. Поэтому холедохосцинтиграфия может быть целесообразным методом, по результатам которого проводится отбор больных, перенесших холецистэктомию, для манометрии СО.

В случае нормальных лабораторных и ультразвуковых данных с целью исключения заболеваний верхних отделов пищеварительного тракта показана эндоскопия. Микроскопическое исследование желчи необходимо для исключения микролитиаза как причины клинических проявлений дисфункции ЖП. Пузырную желчь получают непосредственно во время эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии (ЭРХПГ) или путем аспирации из двенадцатиперстной кишки после стимуляции (например, ХЦК-8 5 нг/кг в/в за 10 минут до аспирации или после введения 50 мл MgSO₄ в просвет двенадцатиперстной кишки). При этом можно обнаружить два типа депозитов: 1) холестериновые микрокристаллы ромбовидной формы со свойствами двойного преломления (они лучше видны при поляризующей микроскопии); 2) гранулы билирубината — красно-коричневые скопления, обнаруживаемые при помощи обычного светового микроскопа.

На мысль о дисфункции СО наводят такие находки ЭРХПГ: расширение общего желчного протока более 12 мм и замедление выведения контраста из протоков (> 45 минут). Дополнительными признаками являются дилатация панкреатического протока более 5 мм и замедление выведения контрастного вещества (дольше 10 минут). Однако данные признаки достаточно вариабельны в зависимости от премедикации, положения тела пациента и недостаточно стандартизированы.

Трансэндоскопическая манометрия СО позволяет идентифицировать сфинктер как зону повышенного давления в покое между протоком (общим желчным или панкреатическим) и просветом двенадцатиперстной кишки. На это давление накладываются фазовые волны, преимущественно идущие в антеградном направлении (табл. 2). Манометрия выполняется с помощью трехпросветного катетера, который проводится через биопсионный канал эндоскопа и вводится одновременно в общий желчный и панкреатический протоки таким образом, что все три порта регистрируют давление в сфинктере. Манометрические нарушения функции СО включают: повышение базального давления, повышение амплитуды фазовых волн, парадоксальный ответ на ХЦК, повышение частоты фазовых волн и увеличение числа ретроградных волн сокращения. По результатам исследования выделяется два типа поражений СО — стеноз и дискинезия. Базальное давление может превышать 40 мм рт. ст. как при спазме, так и при стенозе СО, однако при спазме данные повышения имеют интермиттирующий характер и давление снижается после введения средств, расслабляющих гладкую мускулатуру.

Таблица 2. Давление в сфинктере Одди

Провокационные болевые пробы с помощью ХЦК (дисфункция ЖП) и морфина (дисфункция СО) представляют только исторический интерес по причине вариабельности болевой чувствительности и сокращений кишечника после болюсного введения ХЦК, низкой чувствительности и специфичности.

Считается, что инвазивные исследования не показаны пациентам с редкими приступами боли, не сопровождающимися нарушениями функции печени. При отсутствии другой патологии в случае подозрения на дисфункцию ЖП показана ХЦК-холесцинтиграфия; если ФВ пузыря снижена и ничем другим это не объясняется, большинство авторов рекомендует холецистэктомию. Если же опорожнение ЖП нормальное, показана микроскопия желчи (во время дуоденоскопии или ЭРХПГ). По возможности выполняется магнитно-резонансная холангиография или эндоскопическая ультрасонография. Следует рассмотреть целесообразность ЭРХПГ для выявления холелитиаза и другой патологии, а при отрицательном результате — целесообразность манометрии СО. В случае дисфункции СО І билиарного типа в настоящее время проводится эндоскопическая сфинктеротомия без манометрии СО, проведение последней рекомендуется при ІІ типе дисфункции, и возможно — при ІІІ типе. Если же результаты манометрии нормальные, то следует искать другую причину боли, не связанную с дисфункцией СО. При панкреатическом типе дисфункции СО со стенозом устья панкреатического протока показана манометрия как панкреатического, так и билиарного сфинктеров.

ЛЕЧЕНИЕ

Медикаментозная терапия дисфункции желчного пузыря до сих пор представляет теоретический интерес. Она может 1) влиять на моторику ЖП; 2) уменьшать гиперчувствительность или воспаление (например, нестероидные противовоспалительные препараты). Последним вариантом является холецистэктомия, ее целесообразность при дисфункции ЖП отстаивает большинство авторов. Эффективность холецистэктомии в плане купирования симптоматики достигает 80%, это ниже ее эффективности при желчекаменной болезни. Впрочем, со временем положительный эффект операции уменьшается, поэтому нельзя исключить, что у определенной части больных лапароскопическая холецистэктомия имеет эффект плацебо.

При дисфункции сфинктера Одди лечение направлено на уменьшение сопротивления потоку желчи и панкреатического сока. На высоте приступа вводятся системные анальгетики или гиосцин-N-бутилбромид (Бускопан). При подозрении на дисфункцию СО наиболее приемлемым анальгетиком считается петидин (меперидин).

Консервативная терапия рекомендуется при выявлении дискинезии по результатам манометрии, однако это не касается стеноза СО, при котором показана сфинктеротомия. Потенциально полезными могут стать несколько групп препаратов, однако доказательств их эффективности сравнительно мало. Уменьшать тонус СО способны такие гормоны, как глюкагон и ХЦК. При ІІ типе билиарной дисфункции СО в рандомизированных контролированных исследованиях была засвидетельствована эффективность антагонистов кальциевых каналов, в частности нифедипина в дозе 10–20 мг реr os, уменьшающих давление и амплитуду фазовых сокращений СО. По меньшей мере на короткое время уменьшить давление сфинктера и облегчить симптоматику могут нитраты. Во время эндоскопии в сфинктер вводится ботулотоксин, являющийся мощным ингибитором выброса ацетилхолина, улучшающий отток желчи и снимающий симптоматику, однако рандомизированные исследования в данном направлении не проводились.

Наиболее широко при лечении билиарного типа дисфункции СО применяется сфинктеротомия. Она обеспечивает облегчение у 55–95% пациентов, различная эффективность обусловлена разными критериями отбора пациентов и техникой проведения вмешательства. Самым частым осложнением при этом является панкреатит (5–16%), его частота превышает таковую при холедохолитоэкстракции. Однако при баллонной дилятации СО или установке билиарного или панкреатического стентов частота панкреатита еще выше, поэтому данные вмешательства при дисфункции СО не рекомендуются. При панкреатическом типе дисфункции СО до сих пор широко используется трансдуоденальная сфинктеропластика и панкреатическая септопластика (иссечение и пластика общей стенки панкреатического и общего желчного протоков). Эффективность такого вмешательства достигает 70%, частота панкреатита низкая, однако достаточно высока морбидность (до 30%). Альтернативой является эндоскопическая панкреатическая сфинктеротомия. Тем не менее решение вопроса об оптимальном лечебном подходе требует дальнейших исследований.

Подготовил Игорь Тумак

При подготовке статьи были использованы следующие материалы:

1. Allescher H.D. Clinical impact of sphincter of Oddi dyskinesia. Endoscopy 30 (Suppl. 2), A231-A236. 1998.
2. Corazziari E., Shaffer E.A., Hogan W.J., Sherman S., Toouli J. Functional disorders of the biliary tract and pancreas. Gut 1999;45(Suppl 2):II48-II54 (September).
3. Delgado-Aros S., Cremonini F., Bredenoord A. J., Camilleri M. Does gall-bladder ejection fraction on cholecystokinin cholescintigraphy predict outcome after cholecystectomy in suspected functional biliary pain? Alimentary Pharmacology & Therapeutics, Volume 18; July 2000: P 167.
4. Pofahl W. E., Di Palm J. A. Acalculous Cholecystopathy. April 5, 2002 // www.emedicine/med/topic347.com
5. Reichen J. Biliary dysfunction. // www.ikp.unibe.ch/lab2/SOD.htm
6. Toouli J. Biliary Dyskinesia. Current Treatment Opinion in Gastroenterology 2002; 5:285-291.
7. Toouli J: Sphincter of Oddi function and dysfunction. Can J Gastroenterol 2000, 14:411-419.