Диагностика и лечение инфекций, вызванных Staphylococcus aureus с умеренной Чувствительностью к ванкомицину (VISA) и гетерогенной популЯцией VISA (hVISA)

Сокращенное изложение

B. P. Howden
Intern Med J 2005;35:S136–S140

Введение

На протяжении многих лет гликопептиды (особенно ванкомицин) рекомендовались для лечения тяжелых инфекций, вызванных Staphylococcus aureus, резистентным к метициллину (MRSA). В 1997 г. в Японии впервые был высеян клинический штамм S. aureus с умеренной чувствительностью (МИК 8 мг/л) к ванкомицину (Hiramatsu K. et al., 1997). С тех пор во всем мире высеяно много штамов S. aureus со сниженной чувствительностью к гликопептидам.

Эпидемиологию и клиническое значение S. aureus со сниженной чувствительностью к ванкомицину оценить сложно, в основном из-за отсутствия общепринятой терминологии и стандартизированных лабораторных тестов. Однако возрастает количество доказательств того, что селекция резистентных штаммов связана с неэффективностью лечения гликопептидами, поэтому клиницистам следует знать клинические особенности, характерные для данной инфекции и альтернативные методы лечения.

Определение

S. aureus с умеренной чувствительностью к ванкомицину (VISA) — штаммы, для которых минимальная ингибирующая концентрация (МИК) ванкомицина в бульйоне составляет 8–16 мг/л. Гетерогенная популяция VISA (hVISA) — штаммы, для которых МИК для ванкомицина в бульйоне находится в пределах нормальной чувствительности (≤ 4 мг/л), но с наличием субпопуляции бактерий (одна на каждые 105–106 и более клеток) с МИК для ванкомицина > 4 мг/л. S. aureus, резистентный к ванкомицину (VRSA) — штаммы с МИК для ванкомицина ≥ 32 мг/л; однако до настоящего времени было высеяно только 4 таких штамма, все они имеют ген резистентности VanA, пока что отсутствующий в штаммах VISA или hVISA.

Эпидемиология

Практически все штаммы VISA и hVISA, высеянные до настоящего времени, возникли в учреждениях здравоохранения из штаммов S. aureus, резистентного к метициллину (MRSA). Штаммы VISA и VRSA встречаются нечасто, а hVISA — гораздо чаще. Было сообщение, что в одной из больниц Японии данные штаммы составили до 20% популяции VRSA (Hiramatsu K. et al., 1997), однако при дальнейшем исследовании (Ike Y. et al., 2001) в этой стране не было выявлено штаммов hVISA. Во время исследования, проводившегося на протяжении года в одной из больниц Австралии, оказалось, что 9,4% штаммов MRSA, высеянных из крови, относились к популяции hVISA, однако такие высокие показатели не нашли подтверждения в других исследованиях (Charles P. G. et al., 2004). Исследования в США подтвердили низкую частоту инфицирования hVISA (Diekema D. J. et al., 2001); согласно данным из 63 больниц Франции, популяция hVISA составляла всего 0,7% высеянных микоорганизмов (Cartolano G. L. et al., 2004). Таким образом, реальная частота инфицирования штаммами hVISA неизвестна, но, наверное, во многих странах составляет 0–5% популяции MRSA (Walsh T. R. et al., 2002).

Инфицирование или колонизация штаммами hVISA и VISA, как правило, наблюдается у пациентов с перенесенной инфекцией или колонизацией бактериями MRSA. Один с основных факторов риска — лечение ванкомицином. Большинство упомянутых инфекций развивается у больных с тяжелыми сопутствующими заболеваниями (злокачественными опухолями, диабетом и почечной недостаточностью) или перенесших обширные операции. Риск селекции штаммов hVISA и VISA повышен у больных с инфекциями, характеризующимися “высоким бактериальным числом” — эндокардитом, инфицированным протезом или недренированным глубоким абсцессом.

Некоторые данные указывают на то, что низкая концентрация ванкомицина на ранних этапах лечения инфекции, вызванной MRSA, может быть связана с селекцией штаммов VISA и hVISA. Инфекции, вызванные VISA и hVISA, связаны с повышенной госпитальной смертностью (по сравнению с MRSA).

Mеханизмы развития резистентности

Основная особенность штаммов hVISA и VISA, выделенных из клинического материала или полученных лабораторно, — наличие утолщенной клеточной стенки со сниженной способностью к образованию связей между молекулами пептидогликана, вследствие чего увеличивается количество свободных боковых цепей D-ala-D-ala, и замедляется рост бактерий. Считается, что ванкомицин связывается с этими свободными боковыми цепями наружных слоев утолщенной клеточной стенки и поэтому не реализует свою противомикробную активность, не достигая определенной зоны на клеточной мембране.

Среди нестабильных штаммов популяции hVISA селективное влияние ванкомицина способствует поддержанию резистентности, отмена антибиотика приводит к утрате фенотипа гетерогенной резистентности. При продолжении контакта с ванкомицином возможна индукция более резистентных штаммов.

Клинические признаки, свидетельствующие о возможном наличии инфекции VISA и hVISA

Хотя результаты колонизации VISA и hVISA могут быть подобными MRSA, перечисленные штаммы также вызывают тяжелые инфекции, включая бактериемию и эндокардит, раневую инфекции, инфекции костей и суставов, глубокие абсцессы. Во многих случаях инфекции, вызванные штаммами VISA и hVISA, связаны с наличием инородных тел (например, искусственные клапаны сердца, суставные протезы, внутривенные катетеры).

Наличие штаммов VISA или hVISA можно заподозрить в следующих случаях MRSA-инфекции:

1. Положительный результат посева крови на MRSA после 7-дневного лечения гликопептидами.
2. Высеивание MRSA после 21-дневного лечения гликопептидами из тканей, в которых в норме должна содержаться стерильная жидкость (например, суставы, плевра).
3. Персистирование симптомов инфекции, включая лихорадку, после курса лечения гликопептидами, который в норме должен был обеспечить клиническое улучшение.
4. Рецидив MRSA-инфекции после окончания курса лечения гликопептидами, который в норме должен был привести к излечению.

Лабораторная диагностика

Чувствительность простых методов скрининга и обычных проб на чувствительность низкая для диагностики штаммов hVISA и VISA. Макрометод (2,0 McFarland) Etest на мозгово-сердечном инфузионном агаре — единственный метод скрининга с достаточной чувствительностью и специфичностью для выявления hVISA, однако положительный результат следует подтвердить с помощью популяционного анализа (PAP). Популяционный анализ заключается в посеве на чашки с агаром, содержащие различные концентрации ванкомицина, и подсчете количества колоний спустя 48 часов.

Часто наличие инфекции, вызванной штаммами VISA и hVISA, можно заподозрить по клиническим признакам задолго до лабораторного подтверждения. Поэтому при подозрении на такую инфекцию следует предупредить лабораторию о необходимости проведения специфических тестов (таблица 1).

Таблица 1. Основные подходы к диагностике и лабораторному подтверждению инфекций, вызванных штаммами hVISA и VISA

Возможные пути предотвращения селекции штаммов hVISA и VISA

Для ограничения селекции штаммов VISA и hVISA при лечении ванкомицином следует придерживаться следующих принципов:

1. Проведение в больницах обоснованной антибиотикотерапии для ограничения селективного влияния ванкомицина, приводящего к повышению резистентности бактерий.
2. Раннее дренирование или оперативное вмешательство при инфекциях с “высоким бактериальным числом”, например, удаление инфицированных протезов и дренирование абсцессов, если возбудителем является MRSA.
3. Назначение антибиотика в дозе, достаточной для поддержания терапевтической концентрации препарата. У пациентов с диагностированной MRSA-инфекцией следует поддерживать концентрацию ванкомицина между введениями антибиотика выше 10–15 мг/л.
4. У пациентов с тяжелыми инфекциями, характеризующимися “высоким бактериальным числом” и бактериемией после начала лечения ванкомицином следует повторять посевы для подтверждения излечения от MRSA.

Рекомендации по лечению

Хирургическое лечение

У многих пациентов инфекции, вызванные штаммами VISA и hVISA, характеризуются “высоким бактериальным числом”. Хирургическое вмешательство играет важную роль в лечении таких полирезистентных инфекций. Основные виды операций — дренирование абсцессов или инфицированных суставов и удаление инфицированных протезов.

Антибиотикотерапия

Резистентность к гликопептидам ограничивает возможности лечения тяжелых инфекций, вызванных MRSA. Хотя in vitro штаммы VISA и hVISA остаются чувствительными ко многим препаратам (например, рифампицину, фузидиевой кислоте, линезолиду и квинупристину/дальфопристину), только в нескольких исследованиях подтвердилась их эффективность для лечения тяжелых инфекций (Howden B. P. et al., 2004; Fridkin S. K. et al., 2003). Тем не менее, получены данные, что для лечения инфекций, вызванных MRSA, новые препараты (квинупристин/дальфопристин и линезолид) также эффективны, как и ванкомицин (Stevens D. L. et al., 2002; Drew R. H. et al., 2000). К потенциально эффективным исследуемым антибиотикам относятся даптомицин, оритаванцин и тигерциклин.

Современные рекомендации по антибиотикотерапии инфекций, вызванных штаммами VISA и hVISA, включают:

1. Отмена лечения гликопептидами у пациентов с диагностированной инфекцией, вызванной VISA или hVISA.
2. Назначение альтернативных антибиотиков, таких как линезолид или квинупристон/дальфопристин, или комбинация рифампицина с фузидиевой кислотой (таблица 2).

Таблица 2. Антибиотики, используемые для лечения инфекций,
вызванных штаммами hVISA и VISA