РАНДОМИЗИРОВАННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Эффективность ранней интенсивной терапии статином при острых коронарных синдромах Мета-анализ рандомизированных контролированных исследований

Сокращенное изложение

E. Hulten, J. L. Jackson, K. Douglas et al.
Arch Intern Med. 2006  ;166  :1814–1821

Было четко засвидетельствовано, что статины (ингибиторы редуктазы 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзима А), снижают смертность и заболеваемость у пациентов с сердечно-сосудистой патологией. Однако не полностью доказано, что они обеспечивают кратковременный положительный эффект при инициации лечения сразу после госпитализации пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС). Статины снижают сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность в большей степени, чем предполагается после снижения только уровней холестерина липопротеинов низкой плотности (Х-ЛПНП). Помимо указанного эффекта (снижение уровня Х-ЛПНП и повышение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности) статины также обладают так называемыми плейотропными эффектами, положительно влияющими на клинические последствия у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями. К упомянутым эффектам относятся: стабилизация атеросклеротической бляшки, противовоспалительный эффект, антитромбогенное действие, улучшение эластичности артерий, снижение артериального давления и модуляция эндотелиальной функции.

Целью нашего исследования являлось проведение систематического обзора литературы с целью уточнения вопроса: снижает ли ранняя интенсивная терапия статином риск смерти и сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ОКС?

МЕТОДЫ

Поиск в литературе

Мы провели поиск в базах данных PubMed, MEDLINE, EMBASE, BIOSIS, SciSearch, PASCAL и International Pharmaceutical Abstracts (IPA), а также Cochrane Controlled Trials Register, чтобы найти соответствующие статьи, опубликованные на разных языках с января 1974 года по ноябрь 2005 года.

Выбор исследований

В анализ включались рандомизированные контролированные исследования у взрослых, в которых сравнивались эффекты ранней интенсивной терапии статином с контрольной ветвью в пределах 14 дней с момента госпитализации по поводу ОКС. Лечение статином считалось ранним, если оно начиналось в пределах 14 дней после госпитализации по поводу ОКС. Терапия считалась интенсивной, если препарат назначался в дозе, превышающей традиционную, рекомендуемую для рутинного лечения согласно директивам Национальной образовательной программы по холестерину (НОПХ).

Отбор данных

Производился отбор исследований в зависимости от их характеристик (автор, год, страна, дизайн, продолжительность, название статина и доза, препарат сравнения или плацебо, время до начала терапии статином, продолжительность наблюдения и размер выборки) и особенностей пациентов (возраст, пол, исходные уровни Х-ЛПНП и уровни Х-ЛПНП в динамике). Отбиравшиеся клинические последствия включали комбинированную первичную конечную точку из каждого исследования в дополнение к индивидуальным конечным точкам смерти, инфаркта миокарда (ИМ) и госпитализации по поводу рецидивирующей ишемии.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Поиск в литературе

В данный мета-анализ было включено 17 963 субъекта из 13 исследований.

В отобранных для данного анализа исследованиях сравнивалось лечение статином с плацебо (9 исследований), с плацебо на протяжении 4 месяцев с последующим переходом на низкую дозу статина (1 исследование), низкой дозой статина (1 исследование) и стандартным лечением на усмотрение врача (2 исследования). Четыре исследования были международными, многоцентровыми; 1 исследование представляло собой многоцентровый проект в Нидерландах, а остальные проводились как одноцентровые в Австралии, Германии, Бельгии, Канаде, Италии, Японии, Турции и Нидерландах. Среднее число участников в каждом испытании составляло 135 (от 60 до 4497). Исследуемыми статинами выступали аторвастатин* в дозе 80 мг (3 исследования), аторвастатин в дозе 20 мг (1 исследование), правастатин в дозе 40 мг (6 исследований), флювастатин в дозе 80 мг (2 исследования) и симвастатин в дозе 80 мг (1 исследование). Время до начала терапии статином колебалось от 1 до 14 дней (в среднем 4 дня). В качестве приоритетной первичной конечной точки во всех исследованиях анализировались показатели смертности, рецидивирующего ИМ и повторной госпитализации по поводу ОКС. Средняя продолжительность наблюдения в динамике достигала 6 месяцев (от 1 до 48 месяцев). Средний возраст пациентов составлял 60 лет, 76% участников были мужчинами. В таблице 1 приводится подробная информация для каждого из исследований.

Таблица 1. Характеристики 13 исследований, соответствовавших критериям для включения в мета-анализ

Исследование	Страна	Число пациентов	Средний возраст, лет	Лечение	Дизайн	Лечение начато*	Дни наблюдения	Балл по Jadad	Проблемы с качеством
Cannon et al., 2004 (PROVE IT–TIMI22)	ОК, США, Австралия, Италия, Франция, Германия, Испания и Канада	4162	58	Аторвастатин 80 мг в противовес правастатину 40 мг	Параллельный	10	30, 90, 120, 730	7	Рандомизация, ослепление
Den Hartog et al., 2001 (PAIS)	Нидерланды	99	63	Правастатин 40 мг в противовес плацебо	Параллельный	2	90	7	Рандомизация
De Lemos et al., 2004 (А to Z)	Международное	4497	61	Симвастатин 40 мг на протяжении 1 мес., затем 80 мг в противовес плацебо на протяжении 4 месяцев с последующим переходом на симвастатин 20 мг	Параллельный	5	30, 120, 240, 730	7	Ослепление
Liem et al., 2002 (FLORIDA)	Нидерланды	540	61	Флювастатин 80 мг в противовес плацебо	Параллельный	14	42, 365	5	Ослепление, рандомизация
Schwartz et al., 2001 (MIRACL)	Европа, Австралия и Северная/Южная Америка	3086	65	Аторвастатин 80 мг в противовес плацебо	Параллельный	4	112	6	Побочные эффекты, рандомизация, ослепление
Thomson et al., 2004 (PACT)	Австралия	3408	61	Правастатин 20/40 мг в противовес плацебо	Параллельный	1	30	8	Нет
Arntz et al., 2000 (L-CAD)	Германия	135	56	Правастатин 20/40 мг в противовес плацебо с ниацином или холестирамином или без	Параллельный	1	730	4	Рандомизация, ослепление, побочные эффекты
Kesteloot et al., 1997 (LAMIL)	Бельгия	69	НД	Правастатин 10/20 мг в противовес плацебо	Параллельный	2	180	3	Рандомизация, ослепление, статистика, критерии включения
Okazaki et al., 2004 (ESTABLISH)	Япония	70	62	ЧКВ + аторвастатин 20 мг в противовес обычному лечению	Параллельный	1	180	6	Ослепление
Kayikcioglu et al., 2002 (PTT)	Турция	77	51	Правастатин 40 мг в противовес плацебо	Параллельный	1	180	4	Рандомизация, ослепление
Colivicchi et al., 2002	Италия	83	68	Аторвастатин 80 мг в противовес традиционному лечению	Параллельный	12	360	5	Ослепление
Serruys et al., 2002 (LIPS)	Европа, Канада и Бразилия	1677	60	Флювастатин 80 мг в противовес плацебо	Параллельный	2	1460	8	Нет
Dupuis et al., 2005 (RECIFE)	Канада	60	55	Правастатин 40 мг в противовес плацебо	Параллельный	10	42	5	Рандомизация, ослепление

Сокращения. НД — не доступно; ЧКВ — чрескожное коронарное вмешательство.

*Дни после госпитализации по поводу ОКС.

Синтез количественных данных

Комбинированная первичная конечная точка для всех исследований включала смерть, рецидивирующую ишемию и повторный ИМ. В шести исследованиях в первичную конечную точку включалась также реваскуляризация путем чрескожного коронарного вмешательства или аортокоронарного шунтирования. В 3 исследованиях реваскуляризация принималась за вторичную конечную точку, а в 4 исследованиях не оценивалось влияние на частоту реваскуляризации.

На протяжении первых 4 месяцев лечения не отмечалось снижения совокупного показателя всех сердечно-сосудистых катастроф (рис. 1). К шестому месяцу уже прослеживалось значительное снижение общей частоты сердечно-сосудистых явлений (СР 0,76; 95% ДИ 0,70–0,84) (таблица 2), и такой положительный эффект сохранялся на протяжении 24 месяцев (СР 0,81; 95% ДИ 0,77–0,87) (рис. 1). Общее совокупное соотношение риска для 24 месяцев составляло 0,84 (95% ДИ 0,76–0,94) (таблица 2, рис. 2).

Таблица 2. Совокупные соотношения риска (СР)
для любого сердечно-сосудистого эпизода на протяжении 24 месяцев

Время, месяцы	СР (95% ДИ)	Гетерогенность
1	1,02 (0,95–1,09)	Q12 = 64,8; І2 = 86,1%
4	0,84 (0,72–1,02)	Q12 = 64,8; І2 = 86,1%
6	0,76 (0,70–0,84)	Q12 = 64,8; І2 = 86,1%
12	0,80 (0,76–0,86)	Q12 = 64,8; І2 = 86,1%
24	0,81 (0,77–0,87)	Q12 = 64,8; І2 = 86,1%
Совокупное СР	0,84 (0,76–0,94)	Q12 = 64,8; І2 = 86,1%

ДИ — доверительный интервал.

При анализе в подгруппах (таблица 3) на протяжении 24 месяцев наблюдения в динамике отмечалось снижение сердечно-сосудистой смертности (СР 0,76; 95% ДИ 0,66–0,87) и частоты рецидивирующей ишемии (СР 0,68; 95% ДИ 0,50–0,92), но не ИМ (СР 0,89; 95% ДИ 0,60–1,33). Для показателей сердечно-сосудистой смертности и ишемии положительный эффект появился после 4 месяцев лечения, а впоследствии поддерживалось относительно стабильное соотношение риска (рис. 2).

Таблица 3. Совокупные соотношения риска (СР) для подгрупп на протяжении 24 месяцев

Время, мес.	СР (95% ДИ)
	Инфаркт миокарда	Ишемия	Сердечно-сосудистая смерть
1	1,07 (0,94–1,21)	0,81 (0,69–0,94)	0,83 (0,58–1,18)
4	0,90 (0,56–1,44)	0,92 (0,49–1,70)	0,82 (0,49–1,36)
6	0,53 (0,22–1,26)	0,50 (0,44–0,58)	0,69 (0,07–6,80)
12	1,79 (1,08–2,96)	0,52 (0,12–2,31)	0,64 (0,24–1.72)
24	0,43 (0,24–0,78)	0,70 (0,51–0,97)	0,74 (0,63–0,86)
Совокупное СР	0,89 (0,60–1,33)	0,68 (0,50–0,92)	0,76 (0,66–0,87)

ДИ — доверительный интервал.

В группах, которым назначалась ранняя интенсивная терапия статином (среднее снижение уровня Х-ЛПНП 0,88 ± 0,23 ммоль/л) отмечалось существенно более выраженное снижение уровня Х-ЛПНП по сравнению с контролем (среднее снижение уровня Х-ЛПНП 0,16 ± 0,31 ммоль/л, Р < 0,001).

Безопасность

Анализ безопасности засвидетельствовал сопоставимую переносимость интенсивной терапии статинами и контрольного лечения. Среди 17 963 пациентов было зарегистрировано только 3 случая рабдомиолиза (все пациенты получали высокую дозу симвастатина). Частота гепатитов в группе интенсивной терапии оказалась несколько выше в исследовании PROVE IT-TIMI 22 (3,3% в группе интенсивной терапии аторвастатином в противовес 1,1% в группе правастатина (контроль) и исследовании MIRACLE (2,5% в противовес 0,6%), однако какой-либо разности в исследованиях FLORIDA, PACT и PAIS зарегистрировано не было. В таблице 4 представлена частота побочных эффектов во всех 14 исследованиях.

Комментарий

Данный систематический обзор обеспечивает доказательства того, что раннее назначение интенсивной терапии статином ассоциируется со снижением риска сердечно-сосудистых катастроф, особенно сердечно-сосудистой смерти, нестабильной стенокардии и реваскуляризации, при условии начала лечения в пределах 14 дней с момента госпитализации по поводу ОКС. Положительные эффекты лечения проявлялись через 4 месяца и сохранялись на протяжении 2 лет. На протяжении тех же 2 лет отмечалось практически 20% снижение риска коронарного эпизода. Не было веских доказательств того, что снижение уровня Х-ЛПНП влияло на полученные результаты.

Наши данные подобны полученным в последнем мета-анализе, в котором исследовались эффекты статинов при ОКС. Аналогично нашим данным Briel и соавт. не выявили доказательств положительного эффекта на протяжении первых 4 месяцев лечения. Данная находка не является неожиданностью, поскольку одним из потенциальных положительных эффектов статинов может быть стабилизация бляшки, однако для проявления данного эффекта может потребоваться несколько месяцев. Кроме того, в большинстве исследований в первые несколько месяцев после начала лечения произошло относительно немного катастроф.

В исследовании PROVE IT-TIMI 22 в качестве контрольного лечения применялся правастатин в дозе 40 мг, в исследовании PACT для интенсивной терапии использовалась относительно низкая доза статина (20 мг правастатина, затем — 40 мг), что частично объясняет, почему в данных исследованиях не прослеживалось настолько выраженное снижение риска, как в других исследованиях с использованием более агрессивной терапии, нежели в исследовании PACT, или менее строгий контроль, чем в исследовании PROVE IT-TIMI 22.

Есть несколько ограничений к проведению такого мета-анализа. Во-первых, были признаки значительной статистической гетерогенности. Не совсем правильно сводить вместе результаты вмешательств, в которых использовались различные дозы или типы статинов (поскольку известно, что статины обладают различной мощностью и эффектами).

Во-вторых, количество исследований ограничено. Это снижает вероятность выявить предвзятость публикации и провести стратификационный анализ.

В-третьих, наши результаты засвидетельствовали общее снижение частоты всех сердечно-сосудистых катастроф и рецидивирующей ишемии, но не повторного ИМ или сердечно-сосудистой смерти. Такая непоследовательность находок была непредсказуемой. Мы предполагали, что если статины повлияют на показатели смертности от всех причин, вмешательство также должно снижать частоту повторного ИМ. Хотя в исследованиях регистрировалась частота смерти, сердечно-сосудистой смерти, инсульта и многих других клинических последствий, таких как чрескожная реперфузия и АКШ, возможно, что статины могут обладать еще каким-либо благоприятным эффектом в плане снижения смертности, который в данных исследованиях не изучался. Также возможно, что не прослеживалось снижение частоты ИМ в результате случайной ошибки или небольшого количества проанализированных исследований.

В-четвертых, было бы лучше провести совокупный анализ индивидуальных данных пациентов по каждому из упомянутых исследований. Мы рекомендуем, чтобы такой анализ был проведен.

Следует отметить, что исследования засвидетельствовали, что пациенты с большей вероятностью продолжают принимать препараты после выписки из стационара, если данные медикаменты были назначены во время лечения в стационаре. В одном исследовании комплайенса к медикаментозному лечению 77% пациентов, которые начали лечение статином в стационаре, продолжали его прием, по сравнению с 40% пациентов, начавших лечение статином после выписки. Повышение комплайенса к приему статина ассоциируется с улучшением показателей холестеринового обмена и снижением смертности пациентов с сердечно-сосудистой патологией.

Клиницисты зачастую избегают назначать интенсивную терапию статином, поскольку боятся, что высокие дозы приведут к возрастанию частоты побочных эффектов или у пациентов с незначительным повышением Х-ЛПНП его уровень снизится ниже теоретически безопасного порога. Наше исследование засвидетельствовало, что в группах интенсивного лечения статином и контроля частота гепатитов, миозитов и рабдомиолиза была сопоставимой. Серьезные побочные эффекты развивались редко (таблица 4). Недавний анализ 49 завершенных исследований аторвастатина засвидетельствовал, что доза аторвастатина 80 мг по сравнению с дозой 10 мг безопасна и хорошо переносится. Кроме того, в анализе исследования PROVE IT-TIMI 22 не отмечалось отрицательного влияния на безопасность при более низких достигнутых уровнях Х-ЛПНП (<1,04 ммоль/л). В действительности у пациентов, достигших уровней Х-ЛПНП 1,04–1,55 ммоль/л и ниже (<1,04 ммоль/л), сердечных катастроф было меньше, нежели во всех других группах. В исследовании IDEAL изучалась интенсивная терапия статином у 8888 амбулаторных пациентов с анамнезом ИМ и никакой разности в частоте побочных эффектов при интенсивном режиме и низких дозах статина не отмечалось. Данные относительно безопасности в сочетании с недавними биологическими данными, свидетельствующими о замедлении прогрессирования атеросклероза и снижении уровня высокочувствительного СРП у пациентов, получающих высокую дозу статина, свидетельствуют в пользу применения такой дозы статина у пациентов с ОКС.

Таблица 4. Побочные эффекты в группе интенсивного лечения статином и группе контроля

Источник/ группа	Число пациентов	Пациенты, кол-во (%)				Серьезные побочные эффекты
		АСТ/АЛТ > 3 x ВМН	Миальгия или миозит	Рабдомиолиз	Прекращение терапии
Schwartz et al., 2001 (MIRACL)
Лечение	1538	38 (2,5)	0	0	173 (11,3)	3 пациента из группы лечения госпитализированы по поводу гепатита
Контроль	1548	9 (0,6)	0	0	160 (10,3)
Thompson et al., 2004 (PACT)
Лечение	1710	7 (0,4)	0	0	НП	Нет
Контроль	1698	5 (0,3)	0	0	НП
Cannon et al., 2004 (PROVE IT-TIMI22)
Лечение	2099	69 (3,3)	69 (3,3)	0	638 (30,4)	Нет
Контроль	2063	23 (1,1)	56 (2,7)	0	681 (33,0)
Liem et al., 2002 (FLORIDA)
Лечение	265	НП	НП	НП	30 (11,3)	Нет
Контроль	275	НП	НП	НП	37 (13,5)
De Lemos et al., 2004 (А to Z)
Лечение	2243	19 (0,8)	9 (0,4)	3 (0,1)	41 (1,8)	Рабдомиолиз у 3 пациентов из группы лечения
Контроль	2210	8 (0,4)	1 (0,05)	0	34 (1,5)
Den Hartog et al., 2001 (PAIS)
Лечение	50	0	2 (4)	0	3 (6)	Нет
Контроль	47	0	0	0	0
Arntz et al., 2000 (L-CAD)
Лечение	70	НП	НП	НП	22 (31,4)	Нет
Контроль	56	НП	НП	НП	НП
Kayikcioglu et al., 2002 (PTT)
Лечение	40	НП	НП	НП	НП	Нет
Контроль	37	НП	НП	НП	НП
Okazaki et al., 2004 (ESTABLISH)
Лечение	35	НП	НП	НП	2 (5,7)	Нет
Контроль	35	НП	НП	НП	1 (2,9)
Serruys et al., 2002 (LIPS)
Лечение	844	10 (1,2)	0	0	174 (20,6)	Нет
Контроль	833	3 (0,4)	3 (0,4)	0	196 (23,5)
Kesteloot et al., 1997 (LAMIL)
Лечение	36	НП	НП	НП	НП	Нет
Контроль	33	НП	НП	НП	НП
Dupuis et al., 2005 (RECIFE)
Лечение	30	НП	НП	НП	НП	Нет
Контроль	30	НП	НП	НП	НП
Colivicchi et al.
Лечение	41	0	1 (2,4)	0	1 (2,4)	Нет
Контроль	40	0	0	0	0

Сокращения. АЛТ — аланинаминотрансфераза; АСТ — аспартатаминотрансфераза; НП — не применялось.

Подводя итог, следует отметить, что имеющиеся данные поддерживают раннее лечение высокой дозой статина у пациентов с ОКС. Хотя иногда нужно 6 месяцев, чтобы положительный эффект начал проявляться, наши данные свидетельствуют о стабильном 20% снижении частоты сердечно-сосудистых катастроф как минимум на протяжении 2 лет. Режим дозирования, который в настоящее время подкреплен самыми вескими доказательствами благоприятного эффекта, это 80 мг аторвастатина, который назначается в пределах 14 дней с момента госпитализации по поводу ОКС.

Подготовил Владимир Павлюк

• *Препарат зарегистрирован в Украине компанией “Пфайзер” под названием ЛИПРИМАР.