РАНДОМІЗОВАНІ ДОСЛІДЖЕННЯ

Ефект раннього призначення інтенсивної терапії статином при гострому коронарному синдромі Мета-аналіз рандомізованих контрольованих досліджень

Скорочений виклад

E. Hulten, J. L. Jackson, K. Douglas et al.
Arch Intern Med. 2006 ;166 :1814–1821

Для статинів (інгібітори редуктази 3-гідрокси-3-метилглутарил коензиму А) було чітко засвідчено, що вони знижують смертність і захворюваність у пацієнтів з серцево-судинним захворюванням. Не так чітко доведено, чи статини забезпечують короткотерміновий позитивний ефект, коли лікування починають відразу під час госпіталізації в пацієнтів з гострим коронарним синдромом (ГКС). Статини знижують серцево-судинну захворюваність і смертність більшою мірою, ніж можна очікувати від самого зниження холестерину ліпопротеїнів низької густини (Х-ЛПНГ). На доповнення до ефекту від поліпшення параметрів холестерину (зниження рівня Х-ЛПНГ і підвищення рівня холестерину ліпопротеїнів високої густини) статини мають так звані плейотропні ефекти, які можуть позитивно впливати на клінічні наслідки в пацієнтів з серцево-судинним захворюванням, і ці ефекти включають стабілізацію атеросклеротичної бляшки, протизапальний ефект, антитромбогенну дію, поліпшення піддатливості артерій, зниження артеріального тиску і модуляцію ендотеліальної функції.

Метою нашого дослідження було зробити систематичний огляд літератури, щоб визначити, чи раннє призначення інтенсивної терапії статином знижує ризик смерті і серцево-судинних ускладнень у пацієнтів з ГКС.

МЕТОДИ

Пошук у літературі

Ми зробили пошук у базах даних PubMed, MEDLINE, EMBASE, BIOSIS, SciSearch, PASCAL і International Pharmaceutical Abstracts (IPA), а також Cochrane Controlled Trials Register, щоб знайти відповідні статті, які були опубліковані будь-якою мовою з січня 1974 року до листопада 2005 року.

Вибір досліджень

Ми включали рандомізовані контрольовані дослідження в дорослих, в яких порівнювалось раннє призначення інтенсивної терапії статином з певною контрольною гілкою в межах 14 днів від госпіталізації з приводу ГКС. Ми визначалу ранню терапію статином як таку, що була ініційована в межах 14 днів від госпіталізації з приводу ГКС. Ми визначали інтенсивну терапію як таку, коли медикамент призначався у вищій, ніж звичайна, дозі, що рекомендується для рутинного лікування відповідно до рекомендацій Національної освітньої програми з холестерину (НОПХ).

Вибір даних

Ми добирали характеристики дослідження (автор, рік, країна, дизайн, тривалість, назва статину і доза, препарат-порівняння або плацебо, час до ініціації терапії статином, тривалість спостереження і розмір вибірки) і пацієнтів (вік, стать, вихідні рівні Х-ЛПНГ і рівні Х-ЛПНГ в динаміці). Клінічні наслідки, які добирались, включали комбіновану первинну кінцеву точку з кожного дослідження на доповнення до індивідуальних кінцевих точок смерті, інфаркту міокарда (ІМ) і госпіталізації з приводу рецидивуючої ішемії.

РЕЗУЛЬТАТИ

Пошук у літературі

У цей мета-аналіз включили 17 963 суб’єктів з 13 досліджень.

У дібраних для цього аналізу дослідженнях порівнювали лікування статином із плацебо (9 досліджень), з плацебо протягом 4 місяців, після чого призначали низьку дозу статину (1 дослідження), низькою дозою статину (1 дослідження) або стандартним лікуванням на вибір лікаря (2 дослідження). Чотири дослідження були міжнародними, багатоцентровими; 1 дослідження було багатоцентровим дослідженням у Нідерландах, а решта досліджень були одноцентровими дослідженнями, проведеними в Австралії, Німеччині, Бельгії, Канаді, Італії, Японії, Туреччині і Нідерландах. Середня кількість учасників у кожному дослідженні була 135 (діапазон від 60 до 4497). Досліджуваними статинами були аторвастатин* у дозі 80 мг (3 дослідження), аторвастатин у дозі 20 мг (1 дослідження), правастатин у дозі 40 мг (6 досліджень), флювастатин у дозі 80 мг (2 дослідження) і симвастатин у дозі 80 мг (1 дослідження). Час до ініціації терапії статином коливався від 1 до 14 днів (медіана 4 дні). Як пріоритетну первинну кінцеву точку в усіх дослідженнях аналізували показники смерті, повторного ІМ і повторної госпіталізації з приводу ГКС. Медіана тривалості спостереження в динаміці була 6 місяців (діапазон 1–48 місяців). Середній вік учасників був 60 років і 76% учасників були чоловіками. У таблиці 1 подано детальну інформацію для кожного індивідуального дослідження.

Таблиця 1. Характеристики 13 досліджень,
які відповідали критеріям для включення в мета-аналіз.
Дослідження Країна К-сть пацієнтів Середній вік, р. Втручання Дизайн Лікування розпочате* Дні спостереження Бал за Jadad Проблеми з якістю

Cannon et al., 2004 (PROVE IT–TIMI22)

ОК, США, Австралія, Італія, Франція, Німеччина, Іспанія і Канада

4162

58

Аторвастатин 80 мг на противагу правастатину 40 мг

Паралельний

10

30, 90, 120, 730

7

Рандомізація, засліплення

Den Hartog et al., 2001 (PAIS)

Нідерланди

99

63

Правастатин 40 мг на противагу плацебо

Паралельний

2

90

7

Рандомізація

De Lemoset al., 2004(A to Z)

Міжнародне

4497

61

Симвастатин 40 мг протягом 1 міс., після цього 80 мг на противагу плацебо протягом 4 місяців, після цього симвастатин 20 мг

Паралельний

5

30, 120, 240, 730

7

Засліплення

Liem et al., 2002 (FLORIDA)

Нідерланди

540

61

Флювастатин 80 мг на противагу плацебо

Паралельний

14

42, 365

5

Засліплення, рандомізація

Schwartz et al., 2001 (MIRACL)

Європа, Австралія і Північна/Південна Америка

3086

65

Аторвастатин 80 мг на противагу плацебо

Паралельний

4

112

6

Побічні ефекти, рандомізація, засліплення

Thomson et al., 2004 (PACT)

Австралія

3408

61

Правастатин 20/40 мг на противагу плацебо

Паралельний

1

30

8

Нема

Arntz et al., 2000 (L-CAD)

Німеччина

135

56

Правастатин 20/40 мг на противагу плацебо з або без ніацину чи холестираміну

Паралельний

1

730

4

Раендомізація, засліплення, побічні ефекти

Kesteloot et al., 1997 (LAMIL)

Бельгія

69

НЯ

Правастатин 10/20 мг на противагу плацебо

Паралельний

2

180

3

Рандомізація, засліплення, статистика, критерії включення

Okazaki et al., 2004 (ESTABLISH)

Японія

70

62

ЧКВ + аторвастатин 20 мг на противагу звичайному лікуванню

Паралельний

1

180

6

Засліплення

Kayikcioglu et al., 2002 (PTT)

Туреччина

77

51

Правастатин 40 мг на противагу плацебо

Паралельний

1

180

4

Рандомізація, засліплення

Colivicchi et al., 2002

Італія

83

68

Аторвастатин 80 мг на противагу звичайному лікуванню

Паралельний

12

360

5

Засліплення

Serruys et al., 2002 (LIPS)

Європа, Канада і Бразилія

1677

60

Флювастатин 80 мг на противагу плацебо

Паралельний

2

1460

8

Нема

Dupuis et al., 2005 (RECIFE)

Канада

60

55

Правастатин 40 мг на противагу плацебо

Паралельний

10

42

5

Рандомізація, засліплення

Скорочення: НЯ — нема в наявності; ЧКВ — черезшкірне коронарне втручання. *Дні після госпіталізації з приводу ГКС.

Синтез кількісних даних

Комбінована первинна кінцева точка для всіх досліджень включала смерть, рецидивуючу ішемію і повторний ІМ. У шести дослідженнях у первинну кінцеву точку включали реваскуляризацію шляхом черезшкірного коронарного втручання або аортокоронарного шунтування. У 3 дослідженнях реваскуляризація визначалась як вторинна кінцева точка, а в 4 дослідженнях не оцінювали вплив на реваскуляризацію.

Протягом перших 4 місяців лікування не відзначалося зниження сукупного показника всіх серцево-судинних подій (рис. 1). До шостого місяця відзначалося суттєве зниження загального показника серцево-судинних подій (СР 0,76; 95% ДІ 0,70–0,84) (таблиця 2), і цей позитивний ефект персистував протягом 24 місяців (СР 0,81; 95% ДІ 0,77–0,87) (рис. 1). Загальне сукупне співвідношення ризику для всіх 24 місяців було 0,84 (95% ДІ 0,76–0,94) (таблиця 2, рис. 2).

img 1

Таблиця 2. Сукупні співвідношення ризику (СР)
для будь-якої серцево-судинної події протягом 24 місяців

Час, місяці СР (95% ДІ) Гетерогенність

1

1,02 (0,95–1,09)

Q12 = 64,8; І2 = 86,1%

4

0,84 (0,72–1,02)

Q12 = 64,8; І2 = 86,1%

6

0,76 (0,70–0,84)

Q12 = 64,8; І2 = 86,1%

12

0,80 (0,76–0,86)

Q12 = 64,8; І2 = 86,1%

24

0,81 (0,77–0,87)

Q12 = 64,8; І2 = 86,1%

Сукупне СР

0,84 (0,76–0,94)

Q12 = 64,8; І2 = 86,1%

ДІ — довірчий інтервал.

img 2

При аналізі в підгрупах (таблиця 3) протягом 24 місяців спостереження в динаміці відзначили зниження серцево-судинної смерті (СР 0,76; 95% ДІ 0,66–0,87) і рецидивуючої ішемії (СР 0,68; 95% ДІ 0,50–0,92), але не ІМ (СР 0,89; 95% ДІ 0,60–1,33). Для показників серцево-судинної смерті й ішемії позитивний ефект почав з’являтись після 4 місяців лікування, а після цього підтримувалось відносно стабільне співвідношення ризику (рис. 2).

Таблиця 3. Сукупні співвідношення ризику (СР) для субгруп протягом 24 місяців

Час, місяці СР (95% ДІ)
Інфаркт міокарда Ішемія Серцево-судинна смерть

1

1,07 (0,94–1,21)

0,81 (0,69–0,94)

0,83 (0,58–1,18)

4

0,90 (0,56–1,44)

0,92 (0,49–1,70)

0,82 (0,49–1,36)

6

0,53 (0,22–1,26)

0,50 (0,44–0,58)

0,69 (0,07–6,80)

12

1,79 (1,08–2,96)

0,52 (0,12–2,31)

0,64 (0,24–1.72)

24

0,43 (0,24–0,78)

0,70 (0,51–0,97)

0,74 (0,63–0,86)

Сукупне СР

0,89 (0,60–1,33)

0,68 (0,50–0,92)

0,76 (0,66–0,87)

ДІ — довірчий інтервал.

У групах, яким призначали ранню інтенсивну терапію статином (середнє зниження рівня Х-ЛПНГ 0,88 ± 0,23 ммоль/л) відзначали суттєво більш вираженіше зниження рівня Х-ЛПНГ порівняно з контролем (середнє зниження рівня Х-ЛПНГ 0,16 ± 0,31 ммоль/л, Р < 0,001).

Безпека

Дані безпеки засвідчили зіставиму переносимість інтенсивної терапії статинами і контрольного лікування. Серед 17 963 пацієнтів було відзначено лише 3 випадки рабдоміолізу (всі пацієнти отримували високу дозу симвастатину). Було відзначено дещо вищу частоту гепатитів у дослідженні PROVE IT–TIMI 22 (3,3% у групі інтенсивної терапії аторвастатином на противагу 1,1% у групі правастатину (контроль) і дослідженні MIRACLE (2,5% на противагу 0,6%), але жодних відмінностей не було відзначено у дослідженні FLORIDA, PACT і PAIS. У таблиці 4 подано частоту побічних ефектів в усіх 14 дослідженнях.

Коментар

Цей систематичний огляд забезпечує доказ того, що раннє призначення інтенсивної терапії статином асоціюється із зниженням серцево-судинних подій, особливо серцево-судинної смерті, нестабільної стенокардії і реваскуляризації, коли це лікування призначали в межах 14 днів від госпіталізації з приводу ГКС. Ці позитивні ефекти лікування з’являлись через 4 місяці й утримувалися протягом 2 років. Протягом цих 2 років відзначалося трохи менше, ніж 20% зниження ризику виникнення коронарної події. Не було суттєвих доказів стосовно того, що зниження рівня Х-ЛПНГ впливало на ці результати.

Наші дані подібні до даних останнього мета-аналізу, в якому досліджували ефекти статинів при ГКС. Подібно до наших даних, Briel і співавт. не виявили доказів позитивного ефекту протягом перших 4 місяців лікування. Ця знахідка не є несподіваною, оскільки одним з потенційних позитивних ефектів статинів може бути стабілізація бляшки, і цей ефект, щоб проявитись, може потребувати кількох місяців. Крім того, у більшості досліджень у перші кілька місяців після ініціації лікування було відносно небагато подій.

У дослідженні PROVE IT–TIMI 22 як контрольне лікування застосовували правастатин у дозі 40 мг, у дослідженні PACT як інтенсивне лікування використовували відносно низьку дозу статину (20 мг правастатину, потім 40 мг), що може частково пояснити, чому в цих дослідженнях не було виявлено настільки вираженого зниження ризику, як в інших дослідженнях, в яких використовували більш інтенсивну терапію, ніж у дослідженні PACT, або менш інтенсивний контроль, ніж у дослідженні PROVE IT–TIMI 22.

Є кілька обмежень до проведення такого мета-аналізу. По-перше, були ознаки суттєвої статистичної гетерогенності. Не зовсім правильно зводити разом результати втручань, де використовувались різні дози чи різні типи статинів (оскільки відомо, що статини мають різну потужність і різні ефекти).

По-друге, є обмежена кількість досліджень. Це знижує здатність виявити упередженість публікації і провести стратифікований аналіз.

По-третє, наші результати виявили загальне зниження усіх серцево-судинних подій і рецидивуючої ішемії, але не повторного ІМ чи серцево-судинної смерті. Така непослідовність знахідок була непередбаченою. Ми очікували, що якщо статини будуть мати ефект стосовно смертності від усіх причин, втручання також повинно знижувати частоту повторного ІМ. Хоча в дослідженнях реєстрували частоту смерті, серцево-судинної смерті, інсульту і багатьох інших клінічних наслідків, таких як черезшкірна реперфузія і АКШ, можливо, що статини можуть мати ще якийсь позитивний ефект стосовно зниження смертності, який в цих дослідженнях не вивчали. Також можливо, що не виявили зниження частоти ІМ внаслідок випадкової помилки чи невеликої кількості досліджень, які аналізувались.

По-четверте, було б ліпше виконати сукупний аналіз індивідуальних даних пацієнтів з кожного з цих досліджень. Ми рекомендуємо, щоб такий аналіз був проведений.

Варто відзначити, що дослідження засвідчили, що пацієнти з більшою ймовірністю продовжують приймати медикаменти після виписки зі стаціонару, якщо ці медикаменти були призначені протягом лікування у стаціонарі. В одному дослідженні комплаєнсу до медикаментозного лікування 77% пацієнтів, які почали лікування статином у стаціонарі, продовжували його прийом, порівняно з 40% пацієнтів, які почали лікування статином після виписування зі стаціонару. Ліпший комплаєнс до прийому статину асоціюється з ліпшими параметрами холестерину і зниженням смертності серед пацієнтів з серцево-судинним захворюванням.

Клініцисти часто уникають призначати інтенсивну терапію статином, оскільки бояться, що висока доза збільшить частоту побічних ефектів або в пацієнтів із незначним підвищенням Х-ЛПНГ його рівень знизиться нижче теоретично безпечного порога. Наше дослідження засвідчило, що у групах інтенсивного лікування статином і контролю була зіставима частота гепатитів, міозитів і рабдоміолізу. Серйозні побічні ефекти траплялись рідко (таблиця 4). Недавній аналіз 49 завершених досліджень, в яких застосовували аторвастатин, засвідчив, що доза аторвастатину 80 мг порівняно з дозою 10 мг є безпечною і добре переноситься. Крім того, в аналізі дослідження PROVE IT–TIMI 22 не було негативного впливу на безпеку при більш низьких досягнутих рівнях Х-ЛПНГ (<1,04 ммоль/л). Справді, пацієнти, які досягли рівнів Х-ЛПНГ 1,04–1,55 ммоль/л і нижчих (<1,04 ммоль/л), мали менше серйозних серцевих подій порівняно з усіма іншими групами. У дослідженні IDEAL вивчали інтенсивну терапію статином у 8888 амбулаторних пацієнтів з анамнезом ІМ і не відзначили жодних відмінностей у частоті побічних ефектів для інтенсивного режиму на противагу низькій дозі статину. Ці дані стосовно безпеки в поєднанні з недавніми біологічними даними, які свідчать про сповільнення прогресування атеросклерозу і зниження рівня високочутливого СРП у пацієнтів, які отримують високу дозу статину, вказують на користь застосування такої дози статину в пацієнтів з ГКС.

Таблиця 4. Побічні ефекти у групі інтенсивного лікування статином і групі контролю

Джерело/група К-сть пацієнтів Пацієнти, к-сть (%) Серйозні побічні ефекти
АСТ/АЛТ > 3 x ВМН Міальгія або міозит Рабдоміоліз Припинення терапії

Schwartz et al., 2001 (MIRACL)

Лікування

1538

38 (2,5)

0

0

173 (11,3)

3 пацієнти з групи лікування госпіталізовані з приводу гепатиту

Контроль

1548

9 (0,6)

0

0

160 (10,3)

Thompson et al., 2004 (PACT)

Лікування

1710

7 (0,4)

0

0

НЗ

Нема

Контроль

1698

5 (0,3)

0

0

НЗ

Cannon et al., 2004 (PROVE IT–TIMI22)

Лікування

2099

69 (3,3)

69 (3,3)

0

638 (30,4)

Нема

Контроль

2063

23 (1,1)

56 (2,7)

0

681 (33,0)

Liem et al., 2002 (FLORIDA)

Лікування

265

НЗ

НЗ

НЗ

30 (11,3)

Нема

Контроль

275

НЗ

НЗ

НЗ

37 (13,5)

De Lemos et al., 2004 (A to Z)

Лікування

2243

19 (0,8)

9 (0,4)

3 (0,1)

41 (1,8)

Рабдоміоліз у 3 пацієнтів з групи лікування

Контроль

2210

8 (0,4)

1 (0,05)

0

34 (1,5)

Den Hartog et al., 2001 (PAIS)

Лікування

50

0

2 (4)

0

3 (6)

Нема

Контроль

47

0

0

0

0

Arntz et al., 2000 (L-CAD)

Лікування

70

НЗ

НЗ

НЗ

22 (31,4)

Нема

Контроль

56

НЗ

НЗ

НЗ

НЗ

Kayikcioglu et al., 2002 (PTT)

Лікування

40

НЗ

НЗ

НЗ

НЗ

Нема

Контроль

37

НЗ

НЗ

НЗ

НЗ

Okazaki et al., 2004 (ESTABLISH)

Лікування

35

НЗ

НЗ

НЗ

2 (5,7)

Нема

Контроль

35

НЗ

НЗ

НЗ

1 (2,9)

Serruys et al., 2002 (LIPS)

Лікування

844

10 (1,2)

0

0

174 (20,6)

Нема

Контроль

833

3 (0,4)

3 (0,4)

0

196 (23,5)

Kesteloot et al., 1997 (LAMIL)

Лікування

36

НЗ

НЗ

НЗ

НЗ

Нема

Контроль

33

НЗ

НЗ

НЗ

НЗ

Dupuis et al., 2005 (RECIFE)

Лікування

30

НЗ

НЗ

НЗ

НЗ

Нема

Контроль

30

НЗ

НЗ

НЗ

НЗ

Colivicchi et al.

Лікування

41

0

1 (2,4)

0

1 (2,4)

Нема

Контроль

40

0

0

0

0

Скорочення. АЛТ — аланін амінотрансфераза; АСТ — аспартат амінотрансфераза; НЗ — не застосовували.

Підбиваючи підсумок, треба сказати, що наявні дані підтримують застосування раннього лікування високою дозою статину в пацієнтів з ГКС. Хоча інколи треба 6 місяців, щоб почав проявлятись позитивний ефект, наші дані свідчать про стабільне 20% зниження частоти серцево-судинних подій принаймні протягом 2 років. Режим дозування, який нині має найбільше доказів сприятливого ефекту, це 80 мг аторвастатину, який призначають у межах 14 днів від госпіталізації з приводу ГКС.

Підготував Володимир Павлюк