Современное лечение
острого бактериального риносинусита

Сокращенное изложение

Anon J. B.
Clinical Infectious Diseases 2005; 40 (Suppl 7) S479-S488

Острый бактериальный риносинусит (ОБРС) является бактериальной инфекцией околоносовых пазух, которой обычно предшествует вирусная инфекция верхних дыхательных путей (ВИВДП, т. е. обычная простуда) или обострение аллергических заболеваний. В 1996 году Американская академия отоларингологии — хирургии головы и шеи разработала рабочее определение синусита с целью стандартизации общения среди работников системы здравоохранения и ученых. Поскольку синуситу преимущественно предшествует ринит и редко он возникает без сопутствующего ринита, то более адекватным термином для такой патологии является “риносинусит”. Бактериальная суперинфекция может возникнуть в любой момент времени после вирусной инфекции, тем не менее считают, что она появляется тогда, когда симптомы продолжаются более чем 10 дней или ухудшаются на протяжении 5–7 дней.

Поскольку диагностика ОБРС может быть сложной, то ошибочное или чрезмерное применение антибиотиков при ВИВДП является большой проблемой во всем мире, поскольку пациенты и клинические врачи часто гипердиагностируют бактериальные заболевания. Центр контроля и предотвращения заболеваний сообщает, что в США выписано приблизительно 50 млн. ненужных рецептов на антибиотики при простуде и других вирусных инфекциях. В настоящее время американская FDA начинает требовать, чтобы инструкции по применению системных антибиотиков включали положение о необязательности применения антибиотиков и о росте антибиотикорезистентных штаммов. В 1996 году 9% всех рецептов на антибиотики в США были выписаны по поводу ОБРС.

Эта статья предлагает краткий обзор патофизиологии, этиологии, клинических проявлений и диагностики ОБРС. Также представлен выбор лечения при ОБРС в эру антибиотикорезистентности с обсуждением роли фторхинолонов, особенно моксифлоксацина.

Патофизиология и клинические проявления ОБРС

Вирусная инфекция верхних дыхательных путей обычно предшествует ОБРС. Аллергия, другие воспалительные заболевания носа и околоносовых пазух также могут содействовать возникновению ОБРС. К вирусам, являющимся причиной инфекций верхних дыхательных путей, принадлежат риновирус, коронавирус, вирус гриппа А и В, вирус парагриппа, респираторно-синцитиальный вирус (РСВ) и аденовирус. Большинство вирусных инфекций случаются на протяжении периода от ранней осени до ранней весны, проявляясь в виде обычной простуды, частота синусита также возрастает в этот период. Вирусные инфекции верхних дыхательных путей стимулируют усиление воспалительного процесса и локальный иммунный ответ носоглотки и окружающих слизистых оболочек. Отдельные вирусы, такие как вирус гриппа, существенно повреждают слизистую оболочку. Другие усиливают локальную продукцию цитокинов и других медиаторов воспаления, что является причиной появления признаков и симптомов обычной простуды (т. е. вирусной инфекции верхних дыхательных путей).

Многочисленные цитокины и медиаторы воспаления (например, ИЛ-1бета, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, TNF-альфа, гистамин, лейкотриен С4 и простагландины) подлежат восходящему регулированию во время эпизодов ОБРС. Вирусы угнетают функцию нейтрофилов, макрофагов и лимфоцитов, включая уменьшение адгезивной, хемотактической, фагоцитарной, оксидативной, секреторной и бактерицидной функции нейтрофилов. Вирусы также снижают функцию макрофагов и лимфоцитов, это делает пациентов с ВИВДП более чувствительными к вторичному чрезмерному росту бактерий и дальнейшей бактериальной инфекции возбудителями, колонизирующими носоглотку, такими как Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae. На колонизацию нетипированными H. influenzae существенно влияет конкурентная инфекция РСВ, тем не менее место прикрепления этих бактерий неизвестно. Механизм прикрепления вовлекает восходящее регулирование экспрессии поверхностных рецепторов эпителиоцитов, включая СЕА-САМ1 и молекул межклеточной адгезии 1 типа. Также могут подлежать влиянию места прикрепления для S. pneumoniae.

Выясняя роль аллергии при ОБРС, Блейр и сотр. инстиллировали S. pneumoniae во время продолжающегося воспалительного аллергического процесса в носе в моделях на мышах; они засвидетельствовали, что аллергия усиливает и инфекцию, и дальнейшую воспалительную реакцию. Это указывает на важность локального воспаления. Научное обоснование роли, которую аллергия играет при ОБРС, включает следующие теории: высвобождение медиаторов с мастоцитов во время аллергической реакции приводит к большей транссудации жидкости и усилению пролиферации бактерий в полостях пазух; медиаторы воспаления, высвобождающиеся эозинофилами во время аллергической реакции, открывают связующие места эпителия для S. pneumoniae; сниженный реснитчатый транспорт из пазух, поврежденный аллергическим воспалением, ухудшает клиренс бактерий.

Симптомы риносинусита являются следствием активации воспалительных механизмов и парасимпатической нервной системы. Горячка, миальгия и фарингит часто ассоциируются с ВИВДП, они преимущественно проходят в среднем через 5 дней. Заложенность носа, стекание патологического содержимого из носа в носоглотку и кашель могут удерживаться и на другую-третью недели. Не следует забывать, что изменение цвета выделений из носа не указывает на наличие бактериальной инфекции. Для определения временной точки (т. е. когда и как развивается вторичная бактериальная инфекция), что является важной терапевтической дилеммой, Лакруа и сотр. изучили 265 пациентов с инфекциями верхних дыхательных путей и выяснили, что нет точных признаков или симптомов у пациентов с легким-умеренным течением заболевания, которые бы указывали на наличие патогенных бактерий.

Диагностика ОБРС

Согласно рекомендациям Sinus and Allergy Health Partnership (SAHP) относительно лечения ОБРС клинический диагноз ОБРС можно выставлять тогда, когда симптомы инфекции верхних дыхательных путей (т. е. заложенность носа, ощущение давления в проекции лица и/или боль [особенно односторонняя], а также стекание патологического содержимого из носа в носоглотку) ухудшаются через 5–7 дней или не улучшаются через 10–14 дней. Тем не менее определение специфических признаков и симптомов при клиническом обследовании не имеет достоверного прогностического значения относительно бактериальной инфекции.

Рентгенография имеет только умеренную чувствительность (76%) и умеренную специфичность (79%) для диагностики ОБРС. Отрицательный результат обзорной рентгенографии имеет лучшую прогностическую ценность, чем положительный результат. Обзорная рентгенография имеет ценность для визуализации лобных и верхнечелюстных пазух, но она не приносит пользы при наличии инфекции решетчатых пазух; обзорная рентгенография также не указывает на распространенность заболевания. Более того, патологические находки на обзорной рентгенографии не дают возможности отличить вирусное заболевание от бактериального. В группе пациентов с подозрением на ОБРС и положительными находками на рентгенограмме только приблизительно в 50% посевов содержимого из пазух выявлены патогенные бактерии. КТ и МРТ не рекомендуют для большинства пациентов с ОБРС, но они могут быть полезными для пациентов с осложнениями синуситов.

Пункция пазухи с аспирацией и посевом содержимого является стандартом для идентификации бактериального процесса, хотя прежде всего это метод для научных исследований. Отдельные эксперты считают, что положительный результат бактериологического культурального исследования аспирата из носоглотки лучше идентифицирует пациентов, которые могли бы иметь пользу от антибиотикотерапии. Эту идею также поддерживает Кайзер и сотр. — из 288 пациентов с инфекциями дыхательных путей 20% культур из носоглотки были положительными на H. influenzae, Moraxella catarrhalis или S. pneumoniae. Среди пациентов с доказанной бактериальной инфекцией частота клинического выздоровления среди пациентов, которые получали амоксициллин/клавуланат, была в 10 раз выше, а балл симптомов на 5-й день был существенно ниже по сравнению с пациентами из группы плацебо. Для подтверждения этой теории необходимы дополнительные исследования.

Телбот и сотр. сообщают, что культуры, полученные с помощью ригидного эндоскопа, были сравнимы с результатами, полученными при пункции пазухи и аспирации. Эндоскопические культуры имели чувствительность 85,7%, специфичность 90,6%, положительное прогностическое значение 80%, отрицательное прогностическое значение 93,5% и точность 89,1%. Их исследование по сей день является наибольшим, оно демонстрирует, что эндоскопическое взятие материала хорошо соответствует результатам пункции и аспирации относительно идентификации основных патогенов, являющихся причиной ОБРС.

В итоге можно сказать, что диагноз риносинусита типично устанавливают на основании клинических проявлений, а бактериальные случаи более возможны, если симптомы продолжаются более чем 1 неделю. Методики для получения визуализационного изображения не показаны в большинстве случаев в рутинной клинической практике, а методики забора материала для микробиологического исследования полезны для клинических исследований, хотя имеются определенные проблемы относительно их чувствительности.

Этиология и проблемы резистентности

Основными возбудителями, являющимися причиной ОБРС у взрослых, являются S. pneumoniae и H. influenzae. Хотя сообщают разные проценты, в современном исследовании содержимого пазух мы определили 133 изоляты S. pneumoniae (33%) и 116 изолятов H. influenzae (всего 399 изолятов). Использование конъюгированной пневмококковой вакцины в педиатрической популяции может быть причиной повышения частоты H. influenzae у взрослых с риносинуситом.

Наблюдательные исследования используют для мониторинга изменений резистентности среди основных патогенов. Проект Alexander Project является наблюдательной сетью, изучающей чувствительность патогенов внебольничных инфекций дыхательных путей у взрослых. В наиболее современном сообщении собраны 8882 изоляты S. pneumoniae, 8523 изоляты H. influenzae и 874 изоляты M. catarrhalis на протяжении 1998–2000 гг. из 26 стран. Среди изолятов S. pneumoniae всемирная распространенность резистентности к пенициллину (МИК ≥ 2 мг/л) была 18,2%, а резистентность к макролидам (эритромициновые МИК ≥ 1 мг/л) была 24,6%. В США 37% из 2432 изолятов S. pneumoniae имеют резистентность к пенициллину. Всемирная распространенность фторхинолоно-резистентного S. pneumoniae (офлоксациновая МИК ≥ 8 мг/л) была низкой (1,1%). Распространенность бета-лактамазо-продуцирующих изолятов H. influenzae и M. catarrhalis составляет 16,9% и 92,1% соответственно. В этом наблюдательном исследовании и H. influenzae, и M. catarrhalis были высокочувствительными к тестированным фторхинолонам (> 99,8%).

Другая наблюдательная сеть — TRUST Study — изучает глобальные изменения резистентности среди распространенных возбудителей синусита. Сагм и сотр. сообщают, что среди S. pneumoniae рост резистентности к пенициллину с 1999 г. до 2003 г. выявлен только в Китае (с 2,3% до 25,0%) и Таиланде (с 39,3% до 60,9%). Рост резистентности к азитромицину выявлен в Китае (с 66,4% до 84,4%), Германии (с 13,4% до 28,8%), Гонконге (с 44,6% до 75,5%), Таиланде (с 47,6% до 65,2%) и Великобритании (с 9,8% до 29,4%). Полимедикаментозная резистентность возрастает в Китае (с 2,3% до 21,9%); в других странах частота остается подобный частоте в 2001–2002 гг. Во всех странах частота резистентности к левофлоксацину остается низкой на протяжении трех исследуемых периодов: 0,6% (1999–2000 гг.), 0,7% (2001–2002 гг.) и 1,0% (в 2003 г.). Для H. influenzae за период с 1999 г. до 2003 г. рост продуцирования бета-лактамазы зафиксирован во Франции (с 33,7% до 37,2%), Германии (с 6,9% до 20,3%), Южной Африке (с 7,4% до 11,2%) и Великобритании (с 11,3% до 25,9%).

В этом же исследовании изоляты S. pneumoniae с околоносовых пазух, собранные на протяжении трех последовательных сезонов инфекций дыхательных путей в США, тестировали набором антибиотиков с использованием стандартного микроразведения в жидкой среде. Среди 131 изолята S. pneumoniae с околоносовых пазух, собранных на протяжении 2000–2003 гг., 52,6% изолятов были чувствительными к пенициллину, 59% — к азитромицину и эритромицину, 60,3% — к цефуроксиму, 85,9% — к амоксициллину/клавуланату и 99,4% — чувствительными к левофлоксацину. На протяжении 2003 года моксифлоксацин демонстрирует абсолютную чувствительность (100%). С 2000 г. до 2003 г. идентифицировано только 3 левофлоксацин-резистентные изоляты (0,6%). Полимедикаментозная резистентность (т. е. резистентность к трем или более классам антимикробных препаратов) выявлена в 23,5% изолятов на протяжении 2000–2003 гг. Резистентность к пенициллину, азитромицину и триметоприм-сульфаметоксазолу (ТМП-СМК) была наиболее распространенным полимедикаментозно-резистентным фенотипом, хотя >98% штаммов данного фенотипа были чувствительны к левофлоксацину.

Антимикробная терапия и рекомендации относительно выбора лечения

Хотя все же сложно определить, какие пациенты должны были бы получать антимикробную терапию, антибиотики считают полезными для лечения известных бактериальных эпизодов синусита или при подозрении на них. Ключевые рекомендации от Agency for Health Care Policy and Research 1999 года идентифицируют только 6 исследований, отвечающих критериям мета-анализа, который оценивал преимущества антимикробного лечения сравнительно с отсутствием антимикробного лечения при ОБРС. Как показано на рисунке 1, антибиотики были существенно более эффективными, клинически вылечивая на треть больше случаев и уменьшая неудачу лечения наполовину по сравнению с плацебо. Согласно французским экспертам антибиотикотерапия модифицировала лечение острого гнойного верхнечелюстного синусита, а показания к дренированию и промыванию околоносовых пазух сегодня стали очень редкостны. Исторические данные с доантибиотиковой эры также подтверждают, что лечение острых случаев снизило частоту тромбофлебита, внутричерепных и внутриорбитальных осложнений гнойного синусита.

Хотя данные поддерживают применение антибиотиков, развитие резистентности в некоторых ключевых патогенов дыхательных путей послужило причиной появления нового принципа лечения ОБРС. Антибиотики, уже одобренные американской FDA, могут не иметь фармакокинетических/фармакодинамических профилей, необходимых для обеспечения оптимального уничтожения бактерий. Рекомендации относительно выбора лечения ОБРС разработаны несколькими группами экспертов со всего мира. Краткий обзор их находок и рекомендаций будет представлен ниже.

Американские рекомендации. В 2000 году SAHP опубликовала рекомендации, тщательно анализирующие разнообразные аспекты ОБРС с акцентом на адекватном выборе антибиотика в эру резистентности. Работу над этими рекомендациями начали после публикации статьи о лечении острого среднего отита в эру резистентных пневмококков Рабочей группы относительно изучения медикаментозно-резистентного S. pneumoniae, созданной в Центре контроля и предотвращения заболеваний (CDC). SAHP недавно пересмотрела эти рекомендации в 2004 году с учетом дальнейших изменений, появившихся в профилях резистентности к антибиотикам.

Современные рекомендации SAHP базируются на математической модели лечения ОБРС, предусматривающей бактериологическую и клиническую эффективность антибиотиков соответственно распределению патогенов, частоты спонтанного выздоровления без лечения и микробиологической in vitro активности по фармакокинетическим/фармакодинамическим ключевым точкам. Согласно этой модели с использованием данных высочайшего качества антибиотики можно разместить согласно следующему относительному списку по их прогнозируемой клинической эффективности у взрослых: 90–92% — респираторные фторхинолоны (особенно моксифлоксацин), цефтриаксон и амоксициллин/клавуланат в высоких дозах (4 г амоксициллина в день и 250 мг клавуланата в день); 83–88% — амоксициллин в высоких дозах (4 г/день), амоксициллин (1,5 г/день), цефподоксима проксетил, цефиксим (за счет активности против H. influenzae и M. catarrhalis), цефуроксима аксетил, цефдинир и ТМП-СМК; 77–81% — доксициклин, клиндамицин (только за счет активности против грамположительных возбудителей), азитромицин, кларитромицин и эритромицин и телитромицин; 65–66% — цефаклор и лоракарбеф (рис. 2). Прогнозируемая частота спонтанного выздоровления среди пациентов с клиническим диагнозом ОБРС составляла 62%.

Рекомендации SAHP 2004 года разделяют пациентов с ОБРС на 2 общие категории: 1) пациенты с легким течением заболевания, не принимавшие антибиотики в последние 4–6 недель; 2) пациенты с легким течением, получавшие антибиотики в последние 4–6 недель, или пациенты с заболеванием умеренной тяжести, независимо от приема антибиотиков в анамнезе. Рекомендации не приводят определения термина “легкий” и “умеренный”, оставляя определение тяжести заболевания на клиническое усмотрение практического врача. Пациенты, недавно получавшие антибиотики или имеющие заболевание умеренной тяжести, вероятнее инфицированы резистентными микроорганизмами; у таких пациентов также возможны отдаленные отрицательные последствия при неудаче лечения.

Современные рекомендации SAHP в качестве начального лечения взрослых пациентов с легким заболеванием, не получавших антибиотики за последние 4–6 недель, советуют следующее: амоксициллин/клавуланат (1,75–4 г амоксициллина в день и 250 мг клавуланата в день), амоксициллин (1,5–4 г/день), цефподоксима проксетил, цефуроксима аксетил или цефдинир. ТМП-СМК, доксициклин или макролиды-азалиды-кетолиды (т. е. азитромицин, кларитромицин, эритромицин или телитромицин) можно рекомендовать пациентам с аллергией к бета-лактамами (табл. 1). Если нет улучшения через 72 часа, то лечение необходимо сменить на респираторный фторхинолон (например, моксифлоксацин), амоксициллин/клавуланат в высоких дозах, цефтриаксон (1–2 г/день на протяжении 5 дней) или комбинированную терапию (например, высокие дозы амоксициллина или клиндамицин плюс цефиксим или рифампин).

Взрослых с легким заболеванием, получавших антибиотики в последние 4–6 недель, или взрослых с заболеванием умеренной тяжести можно лечить респираторными фторхинолонами (например, моксифлоксацином) или амоксициллином/клавуланатом в высоких дозах. Тем не менее SAHP предостерегает, что чрезмерно широкое применение респираторных фторхинолонов у пациентов с более легкими заболеваниями может содействовать развитию резистентности разнообразных микроорганизмов к этому классу антибиотиков. Также можно назначить цефтриаксон или комбинированную терапию с адекватной активностью против грамположительных и грамотрицательных бактерий (например, амоксициллин в высоких дозах или клиндамицин плюс цефиксим или рифампин).

Французские рекомендации. Французские рекомендации по лечению советуют следующие препараты первого ряда для лечения взрослых пациентов с ОБРС: амоксициллин/клавуланат, пероральные цефалоспорины второго поколения (цефуроксима аксетил), отдельные цефалоспорины третьего поколения (цефподоксима проксетил) и пристинамицин (натуральный стрептограмин, в США недоступен). Они также рекомендуют оставить фторхинолоны, активные против S. pneumoniae, для пациентов, в которых лечение первого ряда было неэффективным. Французское агентство санитарной безопасности медицинских продуктов также считает, что амоксициллин и макролиды не следует больше рекомендовать в качестве лечения первого ряда при ОБРС. Согласно этим рекомендациям считается целесообразным 10-дневный курс антимикробного лечения. Данные рекомендации также полагают, что краткий курс кортикостероидов может быть полезен для отдельных пациентов.

Немецкие рекомендации. Немецкие рекомендации по лечению синусита советуют амоксициллин в качестве эмпирического лечения первого ряда. В этих рекомендациях также перечислено много альтернативных препаратов, включая бета-лактамы с ингибиторами бета-лактамазы, пероральные цефалоспорины второго поколения, макролиды, кетолиды, ТМП-СМК, доксициклин и клиндамицин. У пациентов с более тяжелым течением болезни (наличие факторов риска) или при неудаче лечения первого ряда рекомендуют амоксициллин/клавуланат, цефалоспорины второго поколения или респираторные фторхинолоны (моксифлоксацин) или цефалоспорины третьего поколения.

Испанские рекомендации. Рекомендации относительно лечения ОБРС также опубликованы Испанским обществом хемотерапии и Испанским обществом отоларингологии и шейно-лицевой патологии. Данные рекомендации основываются на следующих данных о чувствительности из этого географического региона: S. pneumoniae был высокочувствительным к моксифлоксацину (99,6%), левофлоксацину (99,6%), телитромицину (98,92%) и амоксициллину в высоких дозах (94,9%). Тем не менее наблюдались высокие уровни резистентности к цефаклору (41,6%), цефуроксиму и цефподоксиму (каждый по 31,4%), а также макролидам (35%). В Испании H. influenzae обычно чувствительна к моксифлоксацину (100%), левофлоксацину (100%), амоксициллину/клавуланату (99,5%) цефуроксиму (99,3%) и цефиксиму (99,8%). Приблизительно 25% штаммов H. influenzae продуцировали бета-лактамазу. У пациентов без иммунодефицита с легким верхнечелюстным синуситом и без сопутствующих заболеваний рекомендуют или амоксициллин, или в таких случаях рекомендуют антибиотик вообще не назначать. Для пациентов с заболеванием умеренной тяжести, включая пациентов с иммуносупрессией, сопутствующими заболеваниями или фронтальным/сфеноидальным синуситом, рекомендуют фторхинолоны в качестве препаратов выбора. У пациентов с тяжелыми осложненными синуситами рекомендуют цефалоспорины третьего поколения.

Таблица 1. Рекомендации относительно лечения взрослых пациентов
с острым бактериальным риносинуситом

Легкое заболеваниеа
Пациент не принимал антибиотиков за последние 4–6 недельб Амоксициллин/клавуланат (1,75–4 г/250 мг/день)в Амоксициллин (1,5–4 г/день) Цефподоксима проксетил Цефуроксима аксетил Цефдинир Респираторный фторхинолонг Амоксициллин/клавуланат (4 г/250 мг)в Цефтриаксон Комбинированная терапияд Гиперчувствительность к бета-лактамным антибиотикам в анамнезе ТМП-СМК Доксициклин Макролиды (азитромицин, кларитромицин, эритромицин) Респираторный фторхинолонг Рифампин плюс клиндамицин
Заболевание легкого или умеренного течения
Пациент принимал антибиотики за последние 4–6 недельб Респираторный фторхинолонг Амоксициллин/клавуланат (4 г/250 мг)в Цефтриаксон Комбинированная терапияд Повторное обследование пациентае Гиперчувствительность к бета-лактамным антибиотикам в анамнезе Респираторный фторхинолонг Рифампин плюс клиндамицин Повторное обследование пациентае

Адаптировано с разрешения Фонда Американской академии отоларингологии — хирургии головы и шеи. ТМП-СМК — триметоприм-сульфаметоксазол.

^а Отличие относительно тяжести заболевания не указывает на наличие резистентности или ее отсутствие, но указывает на относительную степень вероятности неудачи лечения и вероятности достижения спонтанного выздоровления.

^б Предыдущее применение антибиотиков за последние 4–6 недель является фактором риска инфекции, вызванной резистентными микроорганизмами.

^в Общая суточная доза амоксициллина и амоксициллинового компонента амоксициллина/клавуланата может отличаться от 1,5 г до 4 г на день. Более низкие суточные дозы (1,5 г/день) более приемлемы для пациентов с легким заболеванием, не имеющих факторов риска инфицирования резистентными микроорганизмами (включая недавний прием антибиотиков). Более высокие суточные дозы (4 г/день) могут принести пользу в регионах с высокой распространенностью пенициллин-резистентного Streptococcus pneumoniae или медикаментозно-резистентного S. pneumoniae, а также для пациентов с заболеванием умеренной степени, для пациентов, которым необходима более высокая активность против Haemophilus influenzae, или у пациентов с факторами риска инфекций, вызванных резистентными микробами. В таких группах пациентов наиболее возможна неудача лечения или наличие резистентных возбудителей.

^г Респираторные фторхинолоны включают левофлоксацин или моксифлоксацин.

^д На основании спектра активности in vitro; может быть адекватной комбинированная терапия с хорошей активностью против грамположительной и грамотрицательной микрофлоры. Схемы комбинированного лечения могут включать амоксициллин в высоких дозах (4 г/день), клиндамицин плюс цефиксим (ныне недоступен в США), амоксициллин в высоких дозах (4 г/день) или клиндамицин плюс рифампин.

^е Повторное обследование пациента необходимо, поскольку рекомендованные антибиотики для начального лечения обеспечивают совершенную активность против ведущих возбудителей острого бактериального риносинусита, включая S. pneumoniae и H. influenzae. Могут быть показаны дополнительное собирание анамнеза, физикальное обследование, культуральное микробиологическое исследование и/или компьютерная томография. Также следует обдумать наличие других возбудителей, встречающихся реже.

---

Отдельные фторхинолоны при ОБРС

Респираторные фторхинолоны имеют отличную активность против H. influenzae и M. catarrhalis, а также против S. pneumoniae. Хотя имеются определенные вопросы относительно правильного использования фторхинолонов при лечении ОБРС, эти препараты являются высокоэффективными в качестве лечения второго ряда или первого ряда для отдельных более сложных случаев. Рекомендации SAHP 2004 года о применении фторхинолонов утверждают, что “фторхинолоны не надо использовать неразборчиво, а большинство фармакодинамически мощных фторхинолонов необходимо применять для лечения подозреваемых патогенов. При вынесении решения о применении фторхинолонов преимущество следует отдавать препаратам, вероятнее всего достигающих оптимальных фармакодинамических/фармакокинетических параметров”.

Фармакодинамические характеристики препаратов против S. pneumoniae. Вследствие роста требований о содействии более чувствительному применению антибиотиков большинство антимикробных препаратов необходимо подбирать тщательно, с прицелом на подозреваемые патогены и для сведения к минимуму появления резистентных мутантов. Среди патогенов, чаще всего ассоциирующихся с ОБРС, ключевым считается S. pneumoniae; против этого возбудителя респираторные фторхинолоны имеют разнообразную потенциальную эффективность и фармакодинамические свойства, но наиболее лучшие характеристики — у моксифлоксацина. Для оптимизации клинического и бактериологического благоприятного исхода у пациентов с пневмококковым синуситом и для предотвращения селекции резистентных мутантов необходимо учитывать ключевые фармакодинамические параметры (C_max:MИK или коэффициент отношения участка под кривой концентрация в плазме — время к МИК [AUC:MИK]), включая концентрацию для предотвращения селекции резистентных штаммов.

Если использовать сообщаемые показатели МИК₉₀ против S. pneumoniae и постоянные показатели AUC, скорректированные по связыванию с белками, то показатели AUC :МИК для трех респираторных фторхинолонов будут такими: 200 для моксифлоксацина (доза 400 мг/день), 166 для гатифлоксацина (доза 400 мг/день), 71 для левофлоксацина (доза 750 мг/день) и 34 для левофлоксацина (доза 500 мг/день). На основании предположения, что показатель AUC :МИК должен превышать 30–40 относительно S. pneumoniae для достижения желаемого благоприятного исхода у пациента, можно утверждать, что только моксифлоксацин, гатифлоксацин и левофлоксацин в высоких дозах превышают указанный минимальный показатель этого коэффициента с наиболее благоприятным показателем у моксифлоксацина.

Важность фармакодинамики не ограничивается сывороточной концентрацией, ее следует оценить также и относительно “мишеневых” тканей. Два исследования показали, что моксифлоксацин достигает высокой концентрации в ткани околоносовых пазух. После назначения одной пероральной дозы (400 мг) двадцати пациентам Динис и сотр. определили, что моксифлоксацин интенсивно распределяется в слизистой оболочке околоносовых пазух как при ее воспалении, так и при отсутствии воспаления, а его концентрация была наиболее высокой в верхнечелюстной пазухе. Соотношение ткань/кровь превышало 4 : 1 в большинстве околоносовых пазух. Во втором исследовании Гехано и сотр. измеряли концентрацию моксифлоксацина в ткани околоносовых пазух при постоянных условиях (400 мг/день на протяжении 5 дней) у пациентов с хроническим синуситом. Концентрация моксифлоксацина в слизистой околоносовых пазух была постоянно выше от концентрации в плазме: 4,56–5,73 мг/кг на 2–6 ч. после приема дозы и 1,25–2,81 мг/кг на 12–36 ч. после приема препарата. Соотношение ткань/плазма было 200–328,9% (через 2–36 ч. после приема дозы). Подобные результаты получены при исследовании других тканей околоносовых пазух (например, верхнечелюстная пазуха, передние решетчатые пазухи, полипы носа). В обоих исследованиях концентрации в слизистой оболочке околоносовых пазух были существенно выше показателей МИК90 моксифлоксацина против широкого спектра бактерий.

Появление резистентности к фторхинолонам у S. pneumoniae возникает после мутации генов, кодирующих мишеневые энзимы топоизомеразы (например, parC, кодирующего субъединицу А ДНК-топоизомеразы IV типа, и parC, кодирующего субъединицу А ДНК-гиразы). Резистентность этого возбудителя проходит в два отдельных этапа — спонтанные мутации, возникающие первично в parC, и вторично в parC. Поскольку нарастает убеждение, что респираторные фторхинолоны могут отличаться по селекции резистентных пневмококковых штаммов, то внедрен новый фармакодинамический показатель — мутанто-предотвращающая концентрация (МПК). Если кратко, то МПК — это концентрация, необходимая для угнетения роста по меньшей мере чувствительных мутантов “дикого” типа (т. е. мутантов первого ряда), а МИК — это наиболее низкая концентрация, необходимая для остановки роста бактерий “дикого” типа. Среди большого количества бактериальных изолятов фторхонолоно-чувствительного S. pneumoniae (n = 146) показано, что среди фторхинолонов моксифлоксацин наименее вероятно селекционирует резистентные мутанты, за ним идут гатифлоксацин и левофлоксацин. Дополнительные предыдущие данные in vitro указывают, что показатель AUC:МИК > 100 может защищать от селекции резистентных мутантов S. pneumoniae.

Клинические исследования моксифлоксацина

Бурке и сотр. сообщают первые результаты об эффективности моксифлоксацина при лечении 542 взрослых пациентов с внебольничным ОБРС (т. е. рентгенографические доказательства плюс признаки и симптомы на протяжении более чем 7 дней, но не дольше 4 недель). После 10 дней перорального лечения моксифлоксацином (400 мг/день) или цефуроксима аксетилом (250 мг дважды в день) процент пациентов с положительным клиническим результатом в конце лечения (7–14 дней после лечения) составил 90% и 89% соответственно. Частота рецидива была низкой в обеих группах лечения (3 пациента из группы моксифлоксацина и 5 пациентов из группы цефуроксима аксетила).

Нигер и сотр. выполнили многоцентровое исследование, в котором 242 пациентов рандомизовали на получение 400 мг моксифлоксацина один раз в день на протяжении 7 дней; эту группу сравнили с 251 пациентом, которые получили 250 мг цефуроксима аксетила по 250 мг дважды в день на протяжении 10 дней. Частота клинического успеха в конце лечения была существенно выше у пациентов из группы моксифлоксацина (96,7% [204/211]), чем в группе цефуроксима аксетила (90,7% [204/225]; 95% ДИ, 1,5%–10,6%). В начале лечения было получено всего 224 изолята (45%; 109 от пациентов группы моксифлоксацина и 115 от пациентов из группы цефуроксима аксетила) путем взятия мазка из среднего носового хода или при применении канюли. Частота положительной реакции основных респираторных возбудителей на лечение моксифлоксацином или цефуроксима аксетилом была такой: для S. pneumoniae — 97,4% для моксифлоксацина и 93,8% для цефуроксима аксетила, для H. influenzae — 96,6% для моксифлоксацина и 85,7% для цефуроксима аксетила, для M. catarrhalis — 100% для моксифлоксацина и 88,9% для цефуроксима аксетила.

Раккар и сотр. также засвидетельствовали, что моксифлоксацин (400 мг/день) был по меньшей мере так же эффективен, как и амоксициллин/клавуланат (875 мг дважды в день); клиническое выздоровление на контрольном визите (т. е. на 14–21 дни после лечения) составило 85% и 82% пациентов соответственно. Гехано и сотр. включили 258 пациентов в проспективное исследование для оценки применения перорального моксифлоксацина (400 мг/день на протяжении 7 дней) при лечении острого верхнечелюстного синусита после неудачи лечения препаратами первого ряда, а также у пациентов с высоким риском осложнений. Как часть критериев включения были учтены положительные находки на обзорной рентгенографии. Девяносто два пациента имели 102 бактериальные изоляты, идентифицированные с мазка из среднего носового хода, из которых 29% были S. pneumoniae и 27% — H. influenzae. Уровень резистентности к пенициллину в S. pneumoniae в этой серии составлял 65%, а 58% изолятов H. influenzae продуцировали бета-лактамазу. Из 216 пациентов, которых оценили с точки зрения эффективности, частота клинического и бактериологического успеха на 7–10 дни после лечения составляла 92,6% и 96% соответственно.

В сборном анализе 2 клинических открытых исследований синусита была оценена эффективность моксифлоксацина против пенициллин-чувствительного и пенициллин-резистентного S. pneumoniae (ПРСП). Все пациенты получили пероральный моксифлоксацин (400 мг/день) на протяжении 7–10 дней. Из 806 пациентов, включенных в оба исследования, 69 пациентов имели ОБРС, вызванный S. pneumoniae, включая 15 случаев подтвержденной инфекции ПРСП. Приблизительно треть эпизодов (26 [37,7%]) считали тяжелыми по оценке исследователя. Клинический и бактериологический успех на контрольном визите (21–37 дней после окончания лечения) составил 93,3% (14/15) пациентов с инфекцией ПРСП по сравнению с 88,4% (61/69) всех пациентов, инфицированных S. pneumoniae, независимо от его чувствительности к пенициллину. Моксифлоксацин имел низкие показатели МИК (0,06–0,25 мг/л) против всех 15 штаммов ПРСП. Результаты в этой небольшой когорте пациентов с ОБРС, вызванного ПРСП, демонстрируют высокую эффективность моксифлоксацина.

Клинические исследования левофлоксацина

По меньшей мере 2 сравнительных исследования выясняли эффективность левофлоксацина при лечении взрослых с ОБРС, но они выполнены почти 10 лет назад, т. е., еще до появления полимедикаментозно-резистентного S. pneumoniae. Поэтому экстраполировать результаты на современную популяцию больных з ОБРС нельзя, поскольку в ней засвидетельствовано увеличение частоты этого пневмококка. Не были пока опубликованы исследования, которые оценивали бы эффективность левофлоксацина в высоких дозах при лечении ОБРС.

Обсуждение

Целью антимикробного лечения является эрадикация бактерий в месте инфекции. Известно, что неудача антибиотика при достижении этой цели увеличивает потенциал клинической неудачи, увеличивает дальнейший расход средств, а также может селекционировать резистентные бактерии.

Неудачи случаются часто при инфекциях резистентными патогенами или при субоптимальных фармакокинетических/фармакодинамических характеристиках антимикробного препарата. Гволтни и сотр. недавно изучили различные исследования ОБРС и разработали такие рекомендации: 1) для пациентов с внебольничным бактериальным синуситом антимикробное лечение следует назначать на 7–10 дней; 2) отдельные препараты для эмпирического лечения могут быть эффективны против наиболее частых антибиотико-резистентных патогенов, включая S. pneumoniae, Н. influenzae и M. catarrhalis.

Разнообразные рекомендации относительно лечения разрабатывают во всем мире для помощи практическому врачу при лечении пациентов с ОБРС. В целом рекомендации относительно лечения из Северной Америки и отдельных европейских стран считают, что амоксициллин и амоксициллин/клавуланат являются чаще всего рекомендованными препаратами для лечения ОБРС. Макролиды по частоте являются вторым классом препаратов во всем мире, тем не менее национальные рекомендации США, Франции и Испании считают, что макролиды не имеют места в лечении синусита или играют ограниченную роль. Такая позиция является следствием высокой резистентности к макролидам среди штаммов S. pneumoniae и слабой активности этих препаратов против H. influenzae. Респираторные фторхинолоны рекомендуют для применения пациентам с заболеваниями умеренного или тяжелого течения, которые недавно принимали антибиотики, или при неудаче лечения начального антимикробного лечения на протяжении 72 часов, или если в окружении имеется высокая антимикробная резистентность.

Увеличение частоты антимикробной резистентности сред S. pneumoniae и H. influenzae за последнее десятилетие очень усложнило выбор эмпирического антимикробного лечения многих респираторных инфекций, включая ОБРС. Роль многих доступных бета-лактамов и макролидов в их борьбе против респираторных возбудителей становится дискутабельной и нуждается в тщательном мониторинге чувствительности, поскольку частота неудачи лечения часто достигает 25%. Поэтому необходимо продолжить поиск новых препаратов для восполнения этого пробела.

При применении наилучших доступных современных данных Пуловская модель терапевтических результатов указывает, что только респираторные фторхинолоны и амоксициллин/клавуланат в высоких дозах имеют оптимальные внутренние свойства для достижения клинического успеха. Поскольку амоксициллин/клавуланат в высоких дозах продолжает достигать высоких уровней успеха (> 90%) при многих легких эпизодах ОБРС, то его чаще всего советуют в качестве препарата первого ряда во многих лечебных рекомендациях, включая рекомендации из США. Фторхинолоны рекомендуют в качестве препаратов первого ряда только пациентам с анамнезом недавней неудачи при лечении другими антибиотиками, при наличии заболевания умеренного — тяжелого течения или если пациент получал современное нефторхинолоновое лечение в последние 4–6 недель.

Респираторные фторхинолоны имеют увеличенную активность против пенициллин-чувствительных и пенициллин-резистентных штаммов S. pneumoniae, они также активны против большинства штаммов H. influenzae и M. catarrhalis, включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу. Гатифлоксацин вдвое больше активен против S. pneumoniae по сравнению с левофлоксацином, но моксифлоксацин еще более активен — сравнительно с левофлоксацином он имеет в 8 раз (!) большую активность. Отдельно показано, что моксифлоксацин эффективен для лечении ОБРС, причиной которого является ПРСП. Моксифлоксацин эффективен при лечении ОБРС, что подтверждено в клинических исследованиях за последнее десятилетие. Хотя фторхинолоны приобретают все большее значение при лечении ОБРС, все же клинические врачи должны использовать их очень ответственно и адекватно для удержания активности этого класса препаратов.

Хотя и нет доказательств среди результатов клинических исследований, все же имеются определенные небольшие, но важные фармакодинамические отличия между тремя распространенными респираторными фторхинолонами. Наиболее явным отличием является фармакодинамическая активность против S. pneumoniae — моксифлоксацин имеет прогнозируемо более высокий сывороточный показатель коэффициента AUC:МИК (>135), чего не имеет левофлоксацин, поэтому он может предотвращать селекцию резистентных мутантов. Кроме благоприятных показателей AUC:МИК, считается, что если концентрация в ткани околоносовых пазух существенно превышает МПК (как, например, в моксифлоксацина), то селекция резистентных штаммов может быть минимальной.

Сегодня респираторные фторхинолоны рекомендуют в качестве препаратов второго ряда для лечения легких эпизодов ОБРС у пациентов, не имеющих в недавнем анамнезе применения антибиотиков, и в качестве препаратов первого ряда у пациентов, недавно принимающих антибиотики или имеющих заболевание умеренной тяжести, или аллергию к бета-лактамам. Для поддержания активности этого класса препаратов важно свести к минимуму неадекватное выписывание фторхинолонов при ОБРС. Выбор наилучшего фторхинолона (т. е. препарата с оптимальными микробиологическими и фармакодинамическими свойствами) очень важен для увеличения вероятности клинического успеха с одновременным предотвращением появления резистентности.

Подготовил Федор Юрочко

Литература

• 1. Gwaltney JM Jr. Acute community-acquired sinusitis. Clin Infect Dis 1996; 23:1209–23.
• 2. Report of the Rhinosinusitis Task Force Committee Meeting. Alexandria, Virginia, August 17, 1996. Otolaryngol Head Neck Surg 1997; 117(3 Pt. 2):S1–68.
• 3. Flynn R. Common cold and the flu: antibiotics are no quick fix.Washington, DC: National Research Center for Women and Families. Available at: http://www.center4policy.org/womenhlth9.html. Accessed 28 June 2004.
• 4. Ray NF, Baraniuk JN, Thamer M, et al. Healthcare expenditures for sinusitis in 1996: contributions of asthma, rhinitis, and other airway disorders. J Allergy Clin Immunol 1999; 103:408–14.
• 5. Anon JB, Jacobs MR, Poole MD, et al. Antimicrobial treatment guidelines for acute bacterial rhinosinusitis. Otolaryngol Head Neck Surg 2004; 130:1–45.
• 6. Blair C, Nelson M, Thompson K, et al. Allergic inflammation enhances bacterial sinusitis in mice. J Allergy Clin Immunol 2001; 108:424–9.
• 7. Lacroix JS, Ricchetti A, Lew D, et al. Symptoms and clinical and radiological signs predicting the presence of pathogenic bacteria in acute rhinosinusitis. Acta Otolaryngol 2002; 122:192–6.
• 8. Lau J, Zucker D, Engels EA, et al. Diagnosis and treatment of acute bacterial rhinosinusitis. Evidence report/technology assessment no. 9 (contract 290–97–0019 to the New England Medical Center). Rockville, MD: Agency for Health Care Policy and Research, 1999. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/bv.fcgi?ridphstat1.chapter.13219. Accessed 24 June 2004.
• 9. Anon J, Fergurson B. Pharmacokinetically enhanced amoxicillin/clavulanate 2000/125 mg twice daily in the treatment of acute bacterial sinusitis (ABS) in adults [abstract 300]. In: Program and abstracts of the 41st annual meeting of the Infectious Diseases Society of America (San Diego). Alexandria, VA: Infectious Diseases Society of America, 2003.
• 10. Kaiser L, Lew D, Hirschel B, et al. Effects of antibiotic treatment in the subset of common-cold patients who have bacteria in nasopharyngeal secretions. Lancet 1996; 347:1507–10.
• 11. Talbot GH, Kennedy DW, Scheld WM, Granito K. Rigid nasal endoscopy versus sinus puncture and aspiration for microbiologic documentation of acute bacterial maxillary sinusitis. Clin Infect Dis 2001;33: 1668–75.
• 12. Jacobs MR, Felmingham D, Appelbaum PC, Gruneberg RN. The Alexander Project 1998–2000: susceptibility of pathogens isolated from community-acquired respiratory tract infection to commonly used antimicrobial agents. J Antimicrob Chemother 2003; 52:229–46.
• 13. Sahm DF, Weaver MK, Flamm RK, Jones ME, Evangelista AT, Thornsberry C. Antimicrobial susceptibility in Streptococcus pneumoniae recovered from sinus specimens: results from 2000–2003 TRUST Surveillance Studies [abstract C2-924]. In: Program and abstracts of the 43rd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (Chicago). Washington, DC: American Society for Microbiology, 2003.
• 14. Axelsson A, Chidekel N, Grebelius N, Jensen C. Treatment of acute maxillary sinusitis: a comparison of four different methods. Acta Otolaryngol 1970; 70:71–6.
• 15. Gananca M, Trabulsi LR. The therapeutic effects of cyclacillin in acute sinusitis: in vitro and in vivo correlations in a placebo-controlled study. Curr Med Res Opin 1973; 1:362–8.
• 16. Wald ER, Chiponis D, Ledesma-Medina J. Comparative effectiveness of amoxicillin and amoxicillin-clavulanate potassium in acute paranasal sinus infections in children: a double-blind, placebo-controlled trial. Pediatrics 1986; 77:795–800.
• 17. Lindbaek M, Hjortdahl P, Johnsen UL. Randomised, double blind, placebo controlled trial of penicillin V and amoxycillin in treatment of acute sinus infections in adults. BMJ 1996; 313:325–9.
• 18. van Buchem FL, Knottnerus JA, Schrijnemaekers VJ, Peeters MF. Primary-care-based randomized placebo-controlled trial of antibiotic treatment in acute maxillary sinusitis. Lancet 1997; 349:683–7.
• 19. Stalman W, van Essen GA, van der Graaf Y, de Melker RA. The end of antibiotic treatment in adults with acute sinusitis-like complaints in general practice? A placebo-controlled, double-blind doxycycline trial. Br J Gen Pract 1997; 47:794–9.
• 20. French Agency for Sanitary Safety of Health Products. General antibiotherapy in current practice: acute sinusitis of the adult. Paris: French Agency for Sanitary Safety of Health Products, 2001. Available at http://agmed.sante.gouv.fr. Accessed 10 July 2004.
• 21. Antimicrobial treatment guidelines for acute bacterial rhinosinusitis. Sinus and Allergy Health Partnership. Otolaryngol Head Neck Surg 2000; 123(1 Pt. 2):5–31.
• 22. Dowell SF, Butler JC, Giebink GS, et al. Acute otitis media: management and surveillance in an era of pneumococcal resistance—a report from the Drug-Resistant Streptococcus pneumoniae Therapeutic Working Group. Pediatr Infect Dis J 1999; 18:1–9.
• 23. Poole MD. A mathematical therapeutic outcomes model for sinusitis. Otolaryngol Head Neck Surg 2004; 130:46–50.
• 24. Deutsche Gesellschaft für Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde, Kopf- und Hals-Chirurgie. Leitlinie Antibiotikatherapie der Infektionen an Kopf und Hals. AWMF online Nr. 017/066. Düsseldorf, Germany: Association of the Scientific Medical Societies in Germany. Available at: http://www.uni-duesseldorf.de/WWW/AWMF/. Accessed January 2003.
• 25. Diagnosis and antimicrobial treatment of sinusitis [in Spanish]. Rev Esp Quimioter 2003; 16:239–51.
• 26. Doern GV. Antimicrobial use and the emergence of antimicrobial resistance with Streptococcus pneumoniae in the United States. Clin Infect Dis 2001; 33(Suppl 3):S187–92.
• 27. Tequin (Gatifloxacin) tablets. Tequin (Gatifloxacin) injection [package insert]. Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb, 2002.
• 28. Levaquin tablets/injection (levofloxacin tablets/injection) [package insert]. Raritan, NJ: Ortho-McNeil, 2001.
• 29. Avelox PO/IV (moxifloxacin HCL) [package insert]. West Haven, CT: Bayer Pharmaceuticals, 2002.
• 30. Dinis PB, Monteiro MC, Martins ML, Silva N, Morais JG. Sinus tissue concentration of moxifloxacin after a single oral dose. Ann Otol Rhinol Laryngol 2004; 113:142–6.
• 31. Gehanno P, Darantiere S, Dubreuil C, et al. A prospective, multicentre study of moxifloxacin concentrations in the sinus mucosa tissue of patients undergoing elective surgery of the sinus. J Antimicrob Chemother 2002; 49:821–6.
• 32. Ambrose PG, Anon JB, Owen JS, et al. Use of pharmacodynamic end points in the evaluation of gatifloxacin for the treatment of acute maxillary sinusitis. Clin Infect Dis 2004; 38:1513–20.
• 33. Pan XS, Ambler J, Mehtar S, Fisher LM. Involvement of topoisomerase IV and DNA gyrase as ciprofloxacin targets in Streptococcus pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother 1996; 40:2321–6.
• 34. Pestova E, Millichap JJ, Noskin GA, Peterson LR. Intracellular targets of moxifloxacin: a comparison with other fluoroquinolones. J Antimicrob Chemother 2000; 45:583–90.
• 35. Boswell FJ, Andrews JM, Jevons G, Wise R. Comparison of the in vitro activities of several new fluoroquinolones against respiratory pathogens and their abilities to select fluoroquinolone resistance. J Antimicrob Chemother 2002; 50:495–502.
• 36. Li X, Zhao X, Drlica K. Selection of Streptococcus pneumoniae mutants having reduced susceptibility to moxifloxacin and levofloxacin. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46:522–4.
• 37. Drlica K. The mutant selection window and antimicrobial resistance. J Antimicrob Chemother 2003; 52:11–7.
• 38. Blondeau JM, Zhao X, Hansen G, Drlica K. Mutant prevention concentrations of fluoroquinolones for clinical isolates of Streptococcus pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother 2001; 45:433–8.
• 39. Hansen GT, Metzler K, Drlica K, Blondeau JM. Mutant prevention concentration of gemifloxacin for clinical isolates of Streptococcus pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother 2003; 47:440–1.
• 40. Zinner SH, Lubenko IY, Gilbert D, et al. Emergence of resistant Streptococcus pneumoniae in an in vitro dynamic model that simulates moxifloxacin concentrations inside and outside the mutant selection window: related changes in susceptibility, resistance frequency and bacterial killing. J Antimicrob Chemother 2003; 52:616–22.
• 41. Burke T, Villanueva C, Mariano H Jr, et al. Comparison of moxifloxacin and cefuroxime axetil in the treatment of acute maxillary sinusitis. Sinusitis Infection Study Group. Clin Ther 1999; 21:1664–77.
• 42. Siegert R, Gehanno P, Nikolaidis P, et al. A comparison of the safety and efficacy of moxifloxacin (BAY 12-8039) and cefuroxime axetil in the treatment of acute bacterial sinusitis in adults. The Sinusitis Study Group. Respir Med 2000; 94:337–44.
• 43. Rakkar S, Roberts K, Towe BF, Flores SM, Heyd A, Warner J. Moxifloxacin versus amoxicillin clavulanate in the treatment of acute maxillary sinusitis: a primary care experience. Int J Clin Pract 2001; 55: 309–15.
• 44. Gehanno P, Berche P, Perrin A. Moxifloxacin in the treatment of acute maxillary sinusitis after first-line treatment failure and acute sinusitis with high risk of complications. J Int Med Res 2003; 31:434–47.
• 45. Klossek JM, Siegert R, Nikolaidis P, Arvis P, Leberre MA. Comparison of the efficacy and safety of moxifloxacin and trovafloxacin for the treatment of acute, bacterial maxillary sinusitis in adults. J Laryngol Otol 2003; 117:43–51.
• 46. Johnson P, Cihon C, Herrington J, Choudhri S. Efficacy and tolerability of moxifloxacin in the treatment of acute bacterial sinusitis caused by penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae: a pooled analysis. Clin Ther 2004; 26:224–31.
• 47. Sher LD, Poole MD, Von Seggern K,Wikler MA, Nicholson SC, Pankey GA. Community-based treatment of acute uncomplicated bacterial rhinosinusitis with gatifloxacin. Otolaryngol Head Neck Surg 2002; 127: 182–9.
• 48. Sher LD, McAdoo MA, Bettis RB, Turner MA, Li NF, Pierce PF. A multicenter, randomized, investigator-blinded study of 5- and 10-day gatifloxacin versus 10-day amoxicillin/clavulanate in patients with acute bacterial sinusitis. Clin Ther 2002; 24:269–81.
• 49. Lasko B, Lau CY, Saint-Pierre C, Reddington JL, Martel A, Anstey RJ. Efficacy and safety of oral levofloxacin compared with clarithromycin in the treatment of acute sinusitis in adults: a multicentre, doubleblind, randomized study. The Canadian Sinusitis Study Group. J Int Med Res 1998; 26:281–91.
• 50. Adelglass J, DeAbate CA, McElvaine P, Fowler CL, LoCocco J, Campbell T. Comparison of the effectiveness of levofloxacin and amoxicillinclavulanate for the treatment of acute sinusitis in adults. Otolaryngol Head Neck Surg 1999; 120:320–7.
• 51. Garau J. Why do we need to eradicate pathogens in respiratory tract infections? Int J Infect Dis 2003; 7(Suppl 1):S5–12.
• 52. Gwaltney JM Jr, Wiesinger BA, Patrie JT. Acute community-acquired bacterial sinusitis: the value of antimicrobial treatment and the natural history. Clin Infect Dis 2004; 38:227–33.
• 53. Jones ME, Karlowsky JA, Blosser-Middleton R, et al. Longitudinal assessment of antipneumococcal susceptibility in the United States. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46:2651–5.
• 54. Saravolatz LD, Leggett J. Gatifloxacin, gemifloxacin, and moxifloxacin: the role of 3 newer fluoroquinolones. Clin Infect Dis 2003; 37:1210–5.
• 55. Scheld WM. Maintaining fluoroquinolone class efficacy: review of influencing factors. Emerg Infect Dis 2003; 9:1–9.