Метаболические эффекты карведилола* в противовес метопрололу у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и гипертензией Рандомизированное контролированное исследование GEMINI

Сокращенное изложение

G. L. Bakris, V. Fonseca, R. E. Katholi et al.
JAMA. 2004;292:2227-2236

Данные крупных исследований по оценке клинических последствий свидетельствуют, что уровень гликемического контроля дает возможность предусмотреть частоту сердечно-сосудистых событий. В исследовании UKPDS у пациентов с более низким исходным уровнем гликемии наблюдалось меньше отрицательных клинических последствий, несмотря на сходное прогрессирование гликемии. Если проанализировать приведенные данные наряду с данными, полученными в исследовании NHANES IV (National Health and Nutrition Examination Survey IV), то оказывается, что только у 37% взрослых пациентов с сахарным диабетом (СД) удается достичь рекомендованных уровней гликозилированного гемоглобина (HbA_1C), следовательно, достижение лучшего гликемического контроля должно и в дальнейшем снижать риск сердечно-сосудистых катастроф.

Рандомизированные исследования, в которых сравнивались блокаторы ренин-ангиотензиновой системы (РАС) с бета-блокаторами, засвидетельствовали, что сердечно-сосудистые последствия улучшаются при применении блокаторов РАС, поддерживающих или улучшающих гликемический контроль. Было засвидетельствовано, что у пациентов с СД бета-блокаторы повышают уровень глюкозы натощак до 1,55 ммоль/л, а HbA_1C — до 1%. В соответствии с современными рекомендациями уровень артериального давления (АД) у пациентов с СД не должен превышать 130/80 мм рт. ст., а для этого необходимо принимать несколько антигипертензивных средств. Во всех рекомендациях для достижения данной цели предлагаются бета-блокаторы наряду с другими классами препаратов. На сегодняшний день ни в одном исследовании не изучалось влияние какого-либо бета-блокатора на гликемический контроль у пациентов с гипертензией и СД, принимающих одновременно блокатор РАС, который, как известно, улучшает гликемический контроль.

Чтобы проверить гипотезу, что в присутствии блокатора РАС применение бета-блокатора, для которого была засвидетельствована способность уменьшать инсулинорезистентность, позволяет в более высокой степени оптимизировать гликемический контроль, чем применение бета-блокатора без подобного эффекта, мы сравнили эффекты бета-блокаторов карведилола и метопролола. Оценка гликемии проводилась по уровню гликозилированного гемоглобина, поскольку данный показатель в исследовании UKPDS был прямо связан с риском сердечно-сосудистых осложнений СД 2 типа.

МЕТОДЫ

Дизайн исследования и участники

Исследование GEMINI (Glycemic Effects in Diabetes Mellitus: Carvedilol-Metoprolol Comparison in Hypertensives) является многоцентровым (205 центров в США), рандомизированным, двойным слепым, с параллельными группами, в котором сравнивались эффекты карведилола и метопролола тартрата на контроль гликемии у пациентов с гипертензией и СД. В исследование включались мужчины и женщины в возрасте от 36 до 85 лет с задокументированным СД 2 типа и 1 или 2 стадией гипертензии. Пациенты должны были регулярно принимать антидиабетическое лечение на протяжении последних 3 месяцев, а также антигипертензивное лечение на протяжении 1 месяца, которое должно было включать ингибитор АПФ или блокатор рецепторов ангиотензина ІІ (БРА).

Лечение и последующее наблюдение за пациентами

После скрининга пациенты продолжали получать ингибитор АПФ или БРА. Все другие антигипертензивные препараты отменялись на период 2–4-недель. Пациенты подлежали рандомизации при наличии мягкой или средней тяжести гипертензии после отмывочного периода (систолическое АД >130 ≤179 мм рт. ст. и диастолическое АД >80 ≤109 мм рт. ст.), при уровне HbA_1C натощак от 6,5% до 8,5%, причем его возрастание с момента скрининга не должно было превышать 0,5%.

Доза титровалась прогрессивно для каждого пациента: от 6,25 мг карведилола дважды в день и 50 мг метопролола дважды в день до максимальных доз 25 мг и 200 мг дважды в день. Доза повышалась через каждый 1–2-недельный интервал времени до достижения целевого уровня АД. Целевым уровнем систолического АД было 135 мм рт. ст. и ниже для участников с исходным уровнем САД 140–179 мм рт. ст. и 130 мм рт. ст. и ниже для больных с исходным уровнем САД 130–140 мм рт. ст. Целевым уровнем диастолического АД было 85 мм рт. ст. и ниже для участников с исходным уровнем ДАД 90–109 мм рт. ст. и 80 мм рт. ст. и ниже для больных с исходным уровнем ДАД 80–90 мм рт. ст. При необходимости для достижения целевого уровня АД дополнительно назначалось 12,5 мг гидрохлортиазида, а затем — дигидропиридиновый антагонист кальция. После достижения целевого уровня АД или максимальной дозы участники входили в 5-месячный период поддерживающей терапии. Максимальная продолжительность исследования составляла 35 недель, включая период титрации.

Конечные точки исследования

Первичной конечной точкой исследования являлась разность изменений HbA_1C по сравнению с исходным между группами через 5 месяцев поддерживающего лечения. Заранее определенными вторичными конечными точками были изменения исходного уровня HbA_1C в индивидуальных группах лечения, изменения систолического и диастолического АД, уровень глюкозы и инсулина натощак, резистентность к инсулину, субфракции холестерина, триглицериды, соотношение альбумин/креатинин в моче, выбывание из исследования в результате ухудшения гликемического контроля (уровень глюкозы в плазме натощак >15,0 ммоль/л), перманентные изменения противодиабетического лечения, а также рецидивирующая или клинически значимая гипергликемия или гипогликемия. И, наконец, тремя апостериорными анализами были новое применение статина и рост уровня HbA_1C более чем на 0,5% и более чем на 1%.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Включение пациентов

В целом в 205 центрах США было рандомизировано 1235 пациентов (n = 498 в группе карведилола и n = 737 в группе метопролола). Из них соответственно 454 (91%) и 657 (89%) составили популяцию лечебного намерения, для которых имелись в наличии как исходные показатели HbA_1C, так и показатели в динамике во время лечения. Пятимесячный период лечения был завершен 399 (80%) из 498 участников в группе карведилола и 547 (74%) из 737 участников в группе метопролола.

Исходные характеристики

Демографические характеристики пациентов на момент начала исследования были подобными. СД хорошо контролировался (средний исходный HbA_1C 7,2%).

Особенности лечения

Продолжительность лечения была дольше в группе карведилола (в среднем 155 дней в противовес 147 дням в группе метопролола, Р = 0,01), поскольку по причине побочных эффектов препарат чаще отменялся в группе метопролола. Средняя доза, необходимая для достижения целевого уровня АД, составляла 17,5 мг дважды в день для карведилола и 128 мг дважды в день для метопролола, причем около половины пациентов из каждой группы нуждались в максимальной дозе. В каждой группе одинаковый процент больных нуждался в добавлении гидрохлортиазида или антагониста кальция.

Первичная конечная точка

Средняя разность между группами карведилола и метопролола по изменениям HbA_1C от исходного уровня составляла 0,12% (СО 0,04%; 95% ДИ –0,20% до –0,03%; Р = 0,006) для обычного анализа популяции лечебного намерения и 0,13% (СО 0,05%; 95% ДИ –0,22% до –0,04%; Р = 0,004) для модифицированного анализа данной популяции.

Заранее определенные вторичные конечные точки

Лечение карведилолом не влияло на HbA_1C (средние изменения от исходного уровня 0,02%), тогда как лечение метопрололом сопровождалось повышением уровня HbA_1C (0,15%) (рисунок).

Метаболические. Большинство пациентов выбыли из исследования по причине ухудшения гликемического контроля в группе метопролола (16 [2,2%] из 737 пациентов в группе метопролола в противовес 3 [0,6%] из 498 пациентов в группе карведилола, Р = 0,04). Кроме того, резистентность к инсулину уменьшилась в группе карведилола, однако возросла в группе метопролола (см. таблицу). Изменения резистентности к инсулину тесно коррелировали с изменениями HbA_1C. Метопролол обусловливал возрастание уровня триглицеридов (13%, Р < 0,001), тогда как карведилол не оказывал какого-либо влияния. Разности во влиянии на липопротеиды низкой или высокой плотности не было.

Сердечно-сосудистые. Контроль АД и ЧСС в обеих группах (см. табл.) был подобным. Около 44% пациентов в каждой группе для достижения целевого АД нуждались в добавлении гидрохлортиазида и приблизительно 25% дигидропиридинового антагониста кальция или обоих препаратов. При апостериорном анализе уровень АД ниже 130/80 мм рт. ст. был достигнут у большинства участников (68% в группе карведилола в противовес 67% в группе метопролола).

Микроальбуминурия на момент рандомизации отмечалась у 20% пациентов из группы карведилола и 18% пациентов из группы метопролола. На момент завершения исследования карведилол обеспечил снижение соотношения альбумин/креатинин мочи (относительное снижение 16%, Р = 0,003). Из тех пациентов, у которых степень альбуминурии в начале исследования составляла 30 мг/г и ниже, относительное число больных с прогрессированием до микроальбуминурии в группе карведилола было меньшим (6,4% из 388 пациентов) в противовес 10,3% из 542 пациентов в группе метопролола (соотношение шансов для карведилола в противовес метопрололу 0,60, Р = 0,04).

Апостериорный анализ

Число пациентов, впервые начавших прием статина или повысивших его дозу, было большим в группе метопролола (4,9%) относительно 2,4% в группе карведилола (Р = 0,04).

Во втором апостериорном анализе доля пациентов с возрастанием уровня HbA_1C была как минимум на 0,5% выше в группе метопролола (30%) в противовес 22% в группе карведилола. Повышение данного показателя на 1% также чаще отмечалось в группе метопролола (14,2% в противовес 7%).

Побочные эффекты

Что касается общего профиля безопасности, то разности между группами обнаружено не было. Эпизоды гипогликемии возникали с одинаковой частотой в обеих группах. Брадикардия чаще возникала в группе метопролола, чем в группе карведилола.

В целом у 3,8% пациентов из группы карведилола и 4,9% пациентов из группы метопролола развивались нефатальные серьезные побочные эффекты.

Три участника умерло (1 из группы карведилола и 2 из группы метопролола).

Комментарий

Исследование GEMINI является первым рандомизированным исследованием по сравнению влияния двух различных бета-блокаторов на контроль гликемии, а также на другие сердечно-сосудистые факторы риска в когорте пациентов с аналогичным гликемическим контролем, что и в исследовании UKPDS. Наше исследование засвидетельствовало разность стабилизации контроля гликемии и уменьшения инсулинорезистентности между карведилолом и метопрололом в дозах, необходимых для достижения целевого АД. Карведилол стабилизировал HbA_1C, уменьшил инсулинорезистентность и замедлил развитие микроальбуминурии в присутствии препарата, блокирующего РАС, по сравнению с метопрололом. Клинические исследования свидетельствуют, что интенсивное воздействие на сердечно-сосудистые факторы риска, такие как АД, нарушения липидного обмена, а также гликемического контроля, снижает СС риск у пациентов с СД. Учитывая, что только у 7,3% участников исследования NHANES IV удалось достичь рекомендованных целевых уровней (HbA_1C < 7%, систолическое АД <130 мм рт. ст. и общий холестерин < 5,18 ммоль/л), очень важно назначать антигипертензивную терапию, не только снижающую СС риск, но также и помогающую стабилизировать или уменьшить признаки метаболического синдрома.

В исследованиях UKPDS и Norfolk риск сердечно-сосудистых катастроф прямо коррелировал с уровнем гликемического контроля, который оценивался по уровню HbA_1C. Поэтому гипотетически ухудшение гликемического контроля может уменьшать положительные эффекты бета-блокатора. В нашем исследовании оба бета-блокатора переносились хорошо, а среднее повышение HbA_1C было умеренным на фоне метопролола. Однако при апостериорном анализе повышение уровня HbA_1C более чем на 1% вдвое чаще регистрировалось у участников, рандомизированных на метопролол. Кроме того, число выбывших из исследования было большим в группе метопролола в связи с ухудшением гликемического контроля.

Рандомизированные исследования свидетельствуют, что при лечении пациентов с СД и гипертензией применение антигипертензивных средств, облегчающих гликемический контроль и снижающих сердечно-сосудистый риск, может ассоциироваться с меньшим количеством сердечно-сосудистых катастроф.

Данные исследования “European Prospective Investigation Cancer and Nutrition cohort study” свидетельствуют, что среди мужчин с HbA_1C меньше 7% случаев возрастания HbA_1C на 1% ассоциировалось с повышением риска смерти на 28%. Если экстраполировать упомянутые данные на участников нашего исследования со средним уровнем HbA_1C более 7%, то изменения HbA_1C, зафиксированные в нашем исследовании, ассоциировались бы со снижением сердечной смертности на 5,2% и снижением частоты сердечных событий на 5,7%.

Это первое исследование гликемического контроля при применении бета-блокаторов у пациентов с диабетом 2 типа, уже получающих блокаторы РАС, снижающие инсулинорезистентность. Несмотря на такие оптимальные условия для гликемического контроля, разность между группами свидетельствует в пользу карведилола.

Мы засвидетельствовали снижение инсулинорезистентности при применении карведилола сравнительно с метопрололом, причем данный эффект коррелировал с HbA_1C. Лечение карведилолом ассоциировалось с улучшением уровня общего холестерина и менее выраженным возрастанием уровня триглицеридов по сравнению с метопрололом. Полученные данные свидетельствуют в пользу эффективности карведилола относительно снижения инсулинорезистентности.

Снижение АД является краеугольным камнем терапии, направленной на снижение сердечно-сосудистого риска у пациентов с СД. В нашем исследовании снижение АД было подобным в обеих группах, однако доза метопролола ограничивалась его влиянием на ЧСС. То есть, дозы метопролола, необходимые для достижения целевого уровня АД, чаще вызывали брадикардию.

Все пациенты получали ингибитор АПФ или БРА с известной эффективностью относительно микроальбуминурии. У нормотензивных пациентов было засвидетельствовано замедление прогрессировния до микроальбуминурии при применении карведилола, а также уменьшение степени имеющейся микроальбуминурии. Метопролол не снижал степень микроальбуминурии, что было подтверждено также и в других исследованиях.

Подводя итог, можно сказать, что применение бета-блокаторов в комбинации с блокаторами РАС у пациентов с СД 2 типа и гипертензией сопровождалось хорошей переносимостью и высокой эффективностью в плане достижения целевых уровней АД. Однако карведилол по сравнению с метопрололом улучшал сердечно-сосудистые факторы риска и стабилизировал гликемический контроль.

Подготовил Владимир Павлюк

• * Компания “КРКА” зарегистрировала препарат карведилол в Украине под названием КОРИОЛ.