МЕДИЦИНА, БАЗИРУЮЩАЯСЯ НА ДОКАЗАТЕЛЬСТВАХ

АНТИТРОМБОТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ
У БОЛЬНЫХ С ФИБРИЛЛЯЦИЕЙ ПРЕДСЕРДИЙ

Сокращенное изложение

G. Y. H. Lip, C. J. Boos
Heart 2006;92:155–161.

Фибрилляция предсердий (ФП) — наиболее распространенная стойкая тахиаритмия, существенно повышающая заболеваемость и смертность. На ФП приходится 1% всех затрат на здравоохранение Великобритании. Частота ФП в значительной степени зависит от возраста. Она достигает 5% среди лиц старше 65 лет и около 10% — в популяции пациентов старше 80 лет. Учитывая четкую тенденцию к старению популяции, удлинение выживаемости пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и доминирование ФП среди пожилых пациентов, груз ФП на систему здравоохранения критически возрастает. Действительно, частота госпитализации пациентов с ФП увеличилась за последние годы в два-три раза, а частота ФП может удвоиться в следующих двух поколениях.

ФИБРИЛЛЯЦИЯ ПРЕДСЕРДИЙ И РИСК ИНСУЛЬТА

ФП выступает независимым предиктором смертности, а также является фактором высокой заболеваемости и смертности от инсульта, тромбоэмболий и сердечной недостаточности, оказывая отрицательное влияние на качество жизни больных. Во всех возрастных группах ФП сопряжена с повышением риска инсульта в 4–5 раз. На нее приходится 10–15% всех ишемических инсультов и около четверти инсультов у пациентов старше 80 лет. Частота инсульта составляет приблизительно 5% для первичных эпизодов и 12% в год для повторных событий. Действительно, скорригированная по возрасту распространенность ФП у пациентов с ишемическим инсультом возросла более чем на 40% уже за последние 30 лет. У пациентов с ФП, перенесших инсульт, исходы заболевания, как правило, хуже, смертность, заболеваемость и инвалидизация — выше, сроки пребывания в стационаре — больше, а прогноз относительно выживаемости — хуже по сравнению с пациентами, перенесшими инсульт без ФП.

Даже у пациентов с пароксизмальной (прекращающейся спонтанно) и персистирующей (продолжающейся более семи дней или требующей кардиоверсии) ФП риск инсульта аналогичен таковому у пациентов с постоянной ФП. У пациентов с бессимптомной ФП, как правило, имеет место сердечная патология невысокой степени тяжести (т. е. частота возникновения ИБС — ниже, а функция левого желудочка — лучше), однако нередко присутствуют цереброваскулярные нарушения; важно, что отсутствие симптомов не свидетельствует о более благоприятном прогнозе.

Ишемические инсульты у пациентов с ФП часто вызваны кардиоэмболиями, чаще всего — из ушка левого предсердия. Кроме того, при ФП имеются компоненты триады тромбогенеза по Вирхову: патологический кровоток (стаз в левом предсердии или в результате снижения функции левого желудочка), изменения сосудистой стенки (повреждение эндотелия/эндокарда или другое органическое поражение сердца) и нарушение равновесия составляющих крови (расстройства процессов коагуляции, фибринолиза, тромбоцитарных функций и тому подобное), что способствует протромботическому состоянию или гиперкоагуляции. При ФП внутрисердечный тромб in situ содержит в основном фибрин и аморфные элементы, тогда как тромбоэмболы преимущественно состоят из фибрина и тромбоцитов. Учитывая данный факт, можно объяснить возможность профилактики тромбоэмболий с патофизиологической точки зрения на фоне антикоагулянтной терапии у больных с ФП. Действительно, нарушения тромбоцитарных функций, наблюдающиеся у больных с ФП, могут отражать в большей степени фоновое сосудистое заболевание, т. е. они не вызваны собственно ФП с присущими данной аритмии расстройствами коагуляции. Следует отметить, что нарушения гемостаза у больных с ФП мало зависят от фонового структурного заболевания сердца или этиологии ФП, однако антитромботическая терапия и кардиоверсия способны повлиять на них. Кроме того, описанные нарушения связаны с неблагоприятными исходами, такими как инсульты и сосудистые катастрофы.

АНТИТРОМБОТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ У БОЛЬНЫХ С ФП

Варфарин по сравнению с другими средствами и плацебо

В 5 рандомизированных контролированных клинических исследованиях сравнивалась эффективность варфарина и других препаратов с плацебо для первичной профилактики инсульта у пациентов с неклапанной ФП. В исследовании EAFT (1993) выполнялось сравнение эффективности варфарина, аспирина и плацебо у пациентов с неклапанной ФП, перенесших транзиторную ишемическую атаку либо инсульт на протяжении предшествующих трех месяцев.

В недавнем мета-анализе 13 исследований (n = 14 423) тромбопрофилактики ФП варфарин в соответствующей дозе достоверно снижал риск ишемического инсульта или системной эмболии по сравнению с плацебо (относительный риск (ОР) 0,33, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,24–0,45). Степень снижения риска инсульта существенно не отличалась в исследованиях первичной профилактики и исследовании вторичной профилактики (относительное снижение риска (ОСР) на 59% в противовес 68%), при этом абсолютное снижение риска оказалось более значительным для вторичной профилактики инсульта (8,4% в год; лечение 12 пациентов в год для предотвращения одного случая инсульта), чем для первичной профилактики (соответственно 2,7% и лечение 37 пациентов в год). Частота внутричерепных кровоизлияний составляла в среднем 0,3% в год при использовании пероральных антикоагулянтов по сравнению с 0,1% на фоне плацебо (недостоверная разность). Более того, пероральная антикоагуляция снижает смертность от всех причин (ОР 0,69, 95% ДИ 0,53–0,89).

Важно отметить, что протоколы упомянутых исследований в значительной мере отличались, в частности по степени антикоагуляции (целевой диапазон международного нормализованного соотношения (МНС) 1,4–4,5 для 5 исследований), продолжительности наблюдения и критериям включения. Во всех исследованиях использовался пероральный антагонист витамина К — варфарин, за исключением исследования EAFT с применением фенпрокумона или аценокумарола.

Аспирин в противовес плацебо

Мета-анализ шести основных рандомизированных исследований эффективности аспирина по сравнению с плацебо засвидетельствовал, что на фоне аспирина риск инсульта достоверно снижается: на 22% (95% ДИ 2–38%) без достоверного возрастания риска массивных кровотечений. Применение аспирина сопровождалось абсолютным снижением риска на 1,5% в год при проведении первичной профилактики и 2,5% — при вторичной профилактике (количество пациентов, которых необходимо лечить на протяжении года, составляло 67 и 40 соответственно). В упомянутых исследованиях доза аспирина находилась в пределах 50–1200 мг в сутки. Более того, критерии включения и продолжительность наблюдения существенно отличались в различных исследованиях (1,2–4 года). Показанную в шести исследованиях тенденцию к снижению частоты инсульта на фоне аспирина в основном обеспечили результаты исследования SPAF (1994) — единственного исследования, в котором проявились достоверные преимущества, хотя эффект аспирина был не настолько выражен у пациентов старше 75 лет при профилактике тяжелых или повторных инсультов.

Анализ подтипов инсульта свидетельствует о том, что целесообразность назначения аспирина преимущественно обусловлена снижением вероятности неинвалидизирующего (скорее чем инвалидизирующего) инсульта. Степень ОСР на фоне аспирина по сравнению с плацебо (22%) подобна степени снижения риска инсульта (22%) на фоне антитромбоцитарной терапии у больных сосудистыми заболеваниями с высокой степенью риска в анализе Antithrombotic Trialists’ Collaboration (1999). Поскольку ФП часто сопровождает сосудистые заболевания, эффект профилактики инсульта при использовании аспирина в большей степени может отражать влияние аспирина на сосудистую патологию, а не на ФП.

Варфарин по сравнению с аспирином

Мета-анализ 5 рандомизированных исследований по сравнению эффективности аспирина и варфарина для первичной профилактики инсульта у больных с ФП (Hart R.G., 1999) показал, что на фоне применения варфарина по сравнению с аспирином достоверно снижался риск инсульта — на 35% (95% ДИ 14–51%, p = 0,003, лечение 71 пациента на протяжении года для предотвращения одного случая). Приведенные данные подтвердились в относительно недавнем мета-анализе Lip и Edwards (2005), в котором варфарин в соответствующей дозе оказался эффективнее аспирина с точки зрения снижения риска ишемического инсульта или системной эмболии (ОР 0,59, 95% ДИ 0,40–0,86). Если принимать во внимание только ишемические инсульты, степень ОСР при применении варфарина составляла 44% (95% ДИ 24–59%, Р < 0,001). Более того, в отличие от аспирина варфарин уменьшал вероятность сердечно-сосудистых событий (ОСР 24%, 95% ДИ 7–38%, p = 0,02). Это была гетерогенная группа клинических исследований, отличавшихся друг от друга по протоколу. Наблюдалась недостоверная тенденция к возрастанию риска геморрагического инсульта при лечении варфарином по сравнению с аспирином (0,5% в противовес 0,2%, соотношение риска 2,26, p = 0,06).

Комбинация антагонистов витамина К и антитромбоцитарных средств

В ряде исследований эффективности различных режимов антикоагулянтной терапии в сочетании с антитромбоцитарными средствами для профилактики инсульта при неклапанной ФП не удалось доказать четких преимущество данного лечения по сравнению с традиционной антикоагуляцией антагонистами витамина К (АВК).

Исследование FFAACS (1995), в котором сравнивалась эффективность АВК флуиндиона в соответствующей дозе в сочетании с аспирином по сравнению с монотерапией АВК, было недостаточным по объему для оценки первичной конечной точки. В данном исследовании наблюдалось возрастание частоты кровотечений при применении АВК в комбинации с аспирином.

В недавнем многоцентровом исследовании NASPEAF (2003) сравнивалась эффективность корригированной дозы (МНС 2–3) АВК аценокумарола, антитромбоцитарного препарата трифузала 600 мг в сутки и их комбинации у 1209 пациентов с ФП. Первичная конечная точка наступала реже в группе комбинированного лечения, нежели при антикоагулянтной монотерапии в группах пациентов с промежуточной степенью риска (соотношение риска 0,33, 95% ДИ 0,12–0,91, p = 0,02) и высокой степенью риска (соотношение риска 0,51, 95% ДИ 0,27–0,96, p = 0,03). В данном исследовании сочетанное применение антитромбоцитарного средства и антикоагуляции умеренной интенсивности достоверно уменьшало риск сосудистых событий по сравнению только лишь с антикоагуляцией и являлось безопасным у больных с ФП.

Другие стратегии

В некоторых исследованиях оценивалась эффективность антикоагуляции низкой интенсивности и антикоагулянтов в фиксированной низкой дозе для снижения риска геморрагических побочных эффектов АВК и груза антикоагуляции. Результаты данных исследований оказались хуже, нежели на фоне доз варфарина, подобранных традиционно — по показателю МНС (2–3). В мета-анализе варфарин в соответствующей дозе оказался более эффективным с точки зрения снижения риска ишемического инсульта или системной эмболии, нежели в фиксированной низкой дозе (ОР 0,36, 95% ДИ 0,23–0,58).

В исследовании SIFA (2002) сравнивалась эффективность индобуфена, обратимого ингибитора циклооксигеназы тромбоцитов, и варфарина в соответствующей дозе у 916 пациентов с неревматической ФП. Была обнаружена недостоверная тенденция относительно преимуществ варфарина; в то же время достоверно возрастал риск внутричерепных кровоизлияний при лечении АВК.

В большом исследовании ESPS-2 (2003) сравнивалось лечение аспирином (50 мг в сутки), дипиридамолом с модифицированным высвобождением (400 мг в сутки), комбинацией аспирина и дипиридамола или плацебо у 6602 пациентов после перенесенного инсульта или транзиторной ишемической атаки. У большинства включенных пациентов сохранялся синусовый ритм. Ретроспективный анализ подгруппы пациентов с ФП позволил обнаружить ОСР инсульта на 36% при использовании комбинированной терапии по сравнению с плацебо.

СТРАТИФИКАЦИЯ РИСКА У БОЛЬНЫХ С ФИБРИЛЛЯЦИЕЙ ПРЕДСЕРДИЙ

Учитывая установленную эффективность антикоагуляции у пациентов с повышенным риском инсульта и тромбоэмболий, важно обеспечить лечащих врачей рекомендациями относительно выбора пациентов для антикоагулянтной терапии. Антикоагулянтную терапию следует индивидуализировать в зависимости от возраста, сопутствующих заболеваний, противопоказаний и индивидуального риска инсульта. Был внедрен ряд схем стратификации риска, основанных на совокупном анализе результатов исследований антитромботической терапии или на согласованном мнении исследователей (табл. 1). Обнаруженные клинические предикторы могут совпадать в различных стратификационных алгоритмах. Сочетание факторов риска характеризуется аддитивным действием в формировании общего риска. Например, в схеме стратификации риска CHADS2 (недавняя застойная сердечная недостаточность, гипертензия, возраст, сахарный диабет, перенесенный ранее инсульт или транзиторная ишемическая атака) каждый из 5 факторов риска получает количественную оценку и общий уровень (≤ 6) соответствует риску возможного инсульта (табл. 2). При совокупной оценке индивидуальных данных, полученных от 2580 пациентов с неклапанной ФП, которым назначался аспирин в 4 исследованиях, схема CHADS2 имела большую ценность для прогноза инсульта, чем другие схемы стратификации риска. Впрочем, схема CHADS2 не позволяет четко определить пограничные уровни для выбора антитромботической терапии, в частности, у больных с промежуточными уровнями риска. Кроме того, пациенты с ФП и ранее перенесенным инсультом или тромбоэмболией, но без других факторов риска всегда рассматриваются как таковые с высокой степенью риска новых событий, тогда как по шкале CHADS2 (2 балла) относятся к группе умеренного риска.

Таблица 1. Основные схемы стратификации риска инсульта у пациентов с ФП

Схемы стратификации риска Степень риска
Высокая Средняя Низкая

SPAF (1995)

Женщины > 75 лет; систолическое артериальное давление >160 мм рт. ст., дисфункция левого желудочка (эхокардиографическое исследование или клинические признаки)

Гипертензия в анамнезе, отсутствие признаков высокого риска

Отсутствие гипертензии в анамнезе и признаков высокого риска

Lip (1999)

Все пациенты с ранее перенесенной транзиторной ишемической атакой или цереброваскулярной катастрофой; все пациенты ≥ 75 лет с диабетом или гипертензией; все пациенты с клиническими признаками поражения клапанов, сердечной недостаточности, патологии щитовидной железы, нарушениями функции левого желудочка

Все пациенты ≥ 65 лет со следующими клиническими факторами риска: сахарный диабет, гипертензия, поражение периферических сосудов, ИБС; все пациенты ≥ 65 лет, не относящиеся к группе высокого риска

Все пациенты < 65 лет без эмболии, гипертензии, диабета в анамнезе или других клинических факторов риска

Рекомендации АСС/АНА/ESC (2001)

Пациенты ≥ 60 лет с диабетом или ИБС; а также в возрасте ≥ 75 лет (особенно женщины); больные любого возраста с факторами риска (сердечная недостаточность, фракция выброса левого желудочка ≤ 35%, тиреотоксикоз или гипертензия); ревматический порок сердца, протезированные клапаны; тромбоэмболия в анамнезе; стойкий тромб в предсердии

Возраст < 60 лет с ИБС, но без других факторов риска; возраст ≥ 60 лет и факторы риска

Возраст < 60 лет без факторов риска

CHADS2

(2001, 2004)

3–6 (см. текст)

1–2

0

ACCP (2004)

Предшествующий инсульт, транзиторная ишемическая атака или системный эмболический эпизод; возраст > 75 лет; умеренное или выраженное снижение функции левого желудочка с сердечной недостаточностью либо без таковой; гипертензия или диабет

Возраст 65–75 лет без других факторов риска

Возраст < 65 лет без других факторов риска

Таблица 2. Взаимосвязь между отдельными шкалами CHADS2 и риском инсульта

Фактор риска Индивидуальная оценка Общая оценка CHADS2 Скорригированная частота инсульта (%)

Нет

0

0

1,9 (1,2–3,0)

С (CHF, сердечная недостаточность)

1

1

2,8 (2,0–3,8)

Н (hypertension, гипертензия)

1

2

4,0 (3,1–5,1)

А (age, возраст)

1

3

5,9 (4,6–7,3)

D (diabetes, диабет)

1

4

8,5 (6,3–11,1)

S2 (stroke, инсульт или ТИА в анамнезе)

2

5

12,5 (8,2–17,5)

Все факторы

6

18,2 (10,5–27,4)

Существующие стратификационные схемы важны для обнаружения пациентов с высокой степенью риска (рис.). Впрочем, для принятия терапевтических решений необходимы удобные практические рекомендации по антитромботической терапии, которые бы имели необходимую доказательную базу.

img 1

ПРИМЕНЕНИЕ ПЕРОРАЛЬНЫХ АНТИТРОМБОТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ

Когда применяется варфарин или другой АВК в соответствующей дозе, уровень МНС должен поддерживаться в пределах 2,0–3,0 (целевой 2,5). При уровне МНС > 3,0 значительно возрастает риск геморрагий, тогда как при уровне МНС < 2,0 повышается риск инсульта. Возрастание частоты ФП означает увеличение нагрузки на клиники, где осуществляется контроль антикоагулянтной терапии, необходимость внедрения специальных методов оценки ее эффективности, в том числе самостоятельной оценки пациентом.

Более спорной является проблема подбора дозы аспирина для тромбопрофилактики у больных с ФП. Предполагается, что дозы аспирина ниже 75 мг в сутки эффективнее более высоких доз препарата, поскольку такие низкие дозы позволяют „сэкономить” простациклин (антиагрегант и вазодилятатор) и характеризуются меньшей токсичностью относительно желудочно-кишечного тракта. В большом мета-анализе Antithrombotic Trialists’ Collaboration (2004) степень снижения вероятности сосудистых событий составляла 19% при приеме аспирина 500–1500 мг в сутки, 26% — 160–325 мг в сутки и 32% — 75–150 мг в сутки; суточные дозы аспирина < 75 мг оказывали менее выраженный эффект (снижение риска на 13%). По данным мета-анализа, ОСР при использовании аспирина составлял 22% по сравнению с контрольной группой, что соответствует данным Antithrombotic Trialists’ Collaboration (1999), касающимся степени снижения вероятности сосудистых событий (22%) на фоне лечения аспирином у больных с факторами риска сосудистой патологии.

Как упоминалось выше, ФП часто сосуществует с сосудистым заболеванием, и преимущества аспирина могут быть просто связаны с влиянием препарата на данную патологию, а не тромбогенез у больных с ФП. Аспирин в дозе 75 мг в сутки не играл никакой роли в профилактике инсульта в исследовании AFASAK (1996) с включением только пациентов с постоянной ФП. Аспирин в дозе 325 мг оказывал благоприятный эффект в некоторых исследованиях, хотя в упомянутом исследовании SPAF эффект препарата был наиболее ощутимым в возрасте < 75 лет. Кроме того, применение препарата не позволило предотвратить тяжелые или повторные инсульты. В недавних рекомендациях АСС/АНА/ESC (2001) рекомендуется доза аспирина 300–325 мг, тогда как в других схемах — 75–300 мг в сутки (ACCP, 2004). Тем не менее у многих пациентов с ФП имеет место сопутствующее сосудистое заболевание (ИБС или поражение периферических артерий), при этом антикоагуляция, как правило, осуществляется по тем же критериям, что и у пациентов без упомянутой патологии (МНС 2–3). Многие клиницисты назначают низкую дозу аспирина (< 100 мг в сутки) или клопидогреля (75 мг в сутки) одновременно с антикоагуляцией, очевидно, учитывая сосудистый компонент. Впрочем, такая стратегия не проверялась в достаточной степени в исследованиях и может быть связана с повышенным риском кровотечения. Действительно, в исследовании AFFIRM (2002) важнейшим предиктором кровотечения у пациентов, получавших антикоагулянты, было сопутствующее применение аспирина. Учитывая все возрастающую частоту стентирования коронарных артерий и вероятного риска кровотечения при „трехкомпонентном” лечении (варфарин + аспирин + клопидогрель), у многих пациентов с ФП лечение варфарином временно прекращается после установки стента и продолжается применение комбинации аспирин + клопидогрель на протяжении 2–4 недель, с последующим переходом на варфарин в сочетании с клопидогрелем 75 мг. Хотя настоящие рекомендации содержат совет относительно 12-месячного применения аспирина и клопидогреля после установки элютинг-стентов в коронарные артерии, на сегодняшний день недостаточно доказательств оптимального ведения пациентов с ФП, требующих антикоагулянтной терапии, после процедуры стентирования.

Что касается пациентов с трепетанием предсердий, как правило, рекомендуется соблюдать те же принципы стратификации риска, что и при ФП. Пациентам с ФП, продолжающейся ≥ 48 часов (или неизвестной либо неопределенной продолжительности), когда планируется элективная кардиоверсия (электрическая или фармакологическая), следует назначать антикоагуляцию пероральным АВК, таким как варфарин (целевой уровень МНС 2,5, диапазон 2,0–3,0), как минимум за три недели до элективной кардиоверсии и на срок четыре недели после успешной кардиоверсии. Альтернативная стратегия включает сочетание антикоагуляции и чреспищеводной эхокардиографии при проведении кардиоверсии; если не видно тромбов, а кардиоверсия успешная, антикоагуляция продолжается по крайней мере на протяжении четырех недель. Однако для реализации данной стратегии необходимо соответствующее оборудование и специально подготовленный персонал. Описанная методика обеспечивает возможность ранней кардиоверсии у пациентов с ФП, продолжающейся ≥ 48 часов, или, при желании, свести к минимуму продолжительность антикоагуляции. Важно подчеркнуть, что после кардиоверсии у всех пациентов с высоким риском рецидива ФП или с факторами риска инсульта следует рассмотреть целесообразность продолжительной антикоагуляции, поскольку тромбоэмболия может возникать во время (бессимптомного) рецидива ФП.

Антитромботическая терапия у пациентов с ФП, у которых развивается острый инсульт, представляет собой серьезную проблему, изученную лишь в нескольких исследованиях. Перед началом применения любого антитромботического средства следует выполнить компьютерную томографию или магнитно-резонансную визуализацию мозга для исключения внутричерепного кровоизлияния. У пациентов с ФП без признаков кровотечения и с небольшим размером инфаркта (или без признаков такового вообще) можно начать антикоагуляцию (с целевым уровнем МНС 2–3) при условии нормального артериального давления. У пациентов с ФП и обширным инфарктом мозга следует отложить антикоагуляцию на 2–4 недели, учитывая потенциальный риск геморрагической трансформации. Внутричерепное кровоизлияние — абсолютное противопоказание для немедленного и отсроченного применения антикоагулянтов для профилактики инсульта у больных с ФП.

Рекомендации, касающиеся антикоагулянтной терапии у больных с ФП при подготовке к кардиоверсии.

ОТ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ К ПОВСЕДНЕВНОЙ ПРАКТИКЕ

Несмотря на убедительные доказательства в пользу применения соответствующей дозы варфарина для профилактики инсульта у пациентов с ФП, существуют определенные предостережения, касающиеся экстраполяции показательных данных клинических исследований в реальную практику. В клинической практике состояние пациентов тяжелее, а контроль антикоагулянтной терапии не так строг, как в условиях клинических исследований. Несмотря на это, в нескольких наблюдениях и нерандомизированных исследованиях доказана эффективность пероральной антикоагуляции по сравнению с отсутствием таковой у пациентов с ФП в рутинных клинических условиях. Конечно, мы знаем, что риск инсульта максимален у пациентов старческого возраста (> 75 лет) с ФП, хотя данная категория больных была недостаточно представлена в исследованиях антитромботической терапии. Большинство из них относятся к категории высокого риска. В то же время у таких пациентов нередко имеются сопутствующие заболевания и они получают полимедикаментозное лечение, что способствует повышению риска кровотечения. Следовательно, необходима тщательная оценка соотношения пользы и риска, а также оценка биологического (а не хронологического) возраста, поскольку у физически сохранного и активного лица пожилого возраста с хорошим качеством жизни профилактика инсульта может быть оправданной. В исследовании BAFTA будут оцениваться риск и польза терапии аспирином 75 мг в сутки по сравнению с подобранной дозой варфарина у пожилых пациентов (старше 75 лет) с ФП в условиях первичной практики.

Применение АВК, таких как варфарин, также связано с определенными практическими проблемами. Действие варфарина характеризуется медленным (на протяжении нескольких дней) началом и прекращением действия, с большими колебаниями зависимости эффекта от дозы у различных пациентов и у одного и того же пациента. Терапевтический диапазон для варфарина также узкий, что требует проведения частых венепункций и коррекции дозы для поддержания целевого диапазона МНС 2,0–3,0. Сохранение данного терапевтического диапазона имеет большое значение, учитывая повышение вероятности ишемического инсульта при МНС < 2,0, тогда как при МНС >3,0 резко возрастает риск внутричерепных кровоизлияний.

Кроме того, действие варфарина зависит от ряда пищевых и лекарственных взаимодействий, наличия печеночной дисфункции, содержания витамина К в потребляемых продуктах и генетических колебаний активности энзимов, а также от употребления алкоголя.

Несмотря на убедительные доказательства в пользу клинической эффективности варфарина, ряд наблюдений свидетельствует, что в действительности терапия варфарином назначается менее чем половине пациентов, которым показан данный препарат. Более того, даже среди пациентов, которым назначен варфарин (при ФП), терапевтический уровень антикоагулянтного эффекта (МНС 2,0–3,0) достигался лишь на протяжении 50% времени, с большей тенденцией к сохранению на субтерапевтическом уровне (МНС < 2,0). Это совпадает с недавно полученными данными, согласно которым уровень МНС на фоне приема варфарина не вписывался в целевые пределы на протяжении 32,1% времени, в том числе в 15,4% измерений МНС составлял > 3,0, а в 16,7% — < 2,0. Следует отметить, что продление периода нецелевых показателей МНС на 10% ассоциировалось с возрастанием риска смерти (соотношение риска 1,29, p < 0,001), ишемического инсульта (соотношение риска 1,10, p = 0,006), других тромбоэмболических событий (соотношение риска 1,12, p < 0,001) и частоты госпитализаций.

Помимо проблем, сопряженных с применением собственно варфарина, антикоагуляция в целом недостаточно применяется в клинической практике. Частота назначения антикоагулянтов составляет всего 15–44% среди пациентов с ФП, у которых есть показания для такого лечения. Существует несколько важных барьеров, препятствующих использованию оральных антикоагулянтов при ФП. Среди них — связанные с пациентом (пожилой возраст, плохое понимание важности антикоагуляции, неудобство дозирования, предполагаемое кровотечение), врачом (неадекватное соблюдение клинических рекомендаций) и системой здравоохранения (ограниченная доступность систем контроля антикоагуляции). Несомненно, что пациенты, хорошо проинформированные об определенных терапевтических методах, показывают более высокую приверженность к лечению, реже тревожны, при этом исходы у них более благоприятны по сравнению с плохо проинформированными пациентами. Впрочем, даже несмотря на тщательные объяснения, многие пациенты все равно отказываются принимать варфарин — своего рода “информированное несогласие”. В связи с этим следует отметить необходимость повышать уровень информированности пациента и понимание важности, риска и преимуществ антикоагулянтной терапии при ФП.

БУДУЩИЕ НАПРАВЛЕНИЯ ТРОМБОПРОФИЛАКТИКИ ПРИ ФП

Пероральный прямой ингибитор тромбина ксимелагатран сравнивался с варфарином в исследованиях SPORTIF III и V (2003, 2005), результаты которых позволяют предполагать, что ксимелагатран не хуже соответствующей дозы варфарина (целевой МНС 2,5, диапазон 2,0–3,0) у пациентов с неклапанной ФП умеренной или высокой степени риска. По данным мета-анализа Lip и Edwards (2005), ксимелагатран также эффективен, как и варфарин в адекватной дозе, для профилактики ишемических событий или системной эмболии (ОР 1,04, 95% ДИ 0,77–1,40), при этом риск массивных кровотечений ниже (ОР 0,74, 95% ДИ 0,56–0,96). Данный новый препарат слабо взаимодействует с пищей, другими препаратами или алкоголем, не требуя контроля антикоагулянтного эффекта. Тем не менее первоначальный оптимизм относительно ксимелагатрана утих по причине четкой взаимосвязи между его приемом и неблагоприятными изменениями активности печеночных энзимов, с увеличением концентрации аланин-аминотрансферазы втрое по сравнению с верхней границей нормы у 6% пациентов, принимавших ксимелагатран, в противовес 0,8% на фоне варфарина на протяжении > 35 дней.

Альтернативой АВК может стать комбинация антитромбоцитарных средств клопидогреля и аспирина, позволяющая избежать необходимости контроля антикоагуляции. Данная гипотеза проверяется в исследовании ACTIVE, в котором впервые сравнивается эффективность клопидогреля и аспирина в противовес варфарину (ACTIVE W) или аспирину (ACTIVE А) для профилактики сосудистых событий у больных с ФП (постоянной, пароксизмальной или персистирующей). Однако при оценке комбинации аспирин + клопидогрель следует учитывать отсутствие снижения индексов тромбогенеза при ФП. В исследовании MATCH (2002) такая комбинированная терапия не обеспечила значительных клинических преимуществ, однако существенно увеличила риск кровотечений. Исследование в ветви ACTIVE W было прекращено в сентябре 2005 г. по рекомендации комитета по контролю безопасности, поскольку были выявлены преимущества варфарина по сравнению с комбинацией аспирин + клопидогрель в профилактике сосудистых событий.

Идрапаринукс — длительно действующий непрямой ингибитор фактора Ха, представляющий собой синтетический аналог антитромбин-связывающей пентасахаридной последовательности, содержащейся в гепарине и низкомолекулярном гепарине. В исследовании AMADEUS сравнивается эффективность подкожного введения идрапаринукса один раз в неделю с варфарином в тромбопрофилактике инсульта у больных ФП. Впрочем, остается оценить риск кровотечения при введении препарата один раз в неделю без специфического антидота. Пероральные ингибиторы фактора Ха также находятся на стадии клинической разработки и могут также стать альтернативой АВК.

ВЫВОД

ФП существенно повышает заболеваемость и смертность, а инсульт является самым тяжелым осложнением ФП. АВК, такие как варфарин, являются основой современной практики антикоагуляции у пациентов с ФП при умеренной или высокой степени риска инсульта. Применение аспирина показано пациентам с более низким риском инсульта или больным с непереносимостью АВК. Следует тщательно объяснять пациентам основания для проведения антикоагулянтной терапии до начала лечения, поощрять использование согласованных рекомендаций и схем стратификации риска, обеспечивая их внедрение в клиническую практику.

Подготовил Олег Жаринов

© 1996-2018 Журнал «Медицина світу»; www.msvitu.com