МЕДИЦИНА, БАЗИРУЮЩАЯСЯ НА ДОКАЗАТЕЛЬСТВАХ
Обоснование комбинированной терапии при коррекции факторов риска:
механистическая перспектива
Сокращенное изложение
Коррекция сердечно-сосудистых факторов риска, подлежащих модификации, важна для снижения частоты сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Гипертензия и дислипидемия являются двумя наиболее частыми коморбидными факторами риска; данные состояния делают существенный вклад в развитие ССЗ в популяции. И действительно, более чем в 50% случаев состояние, известное под названием метаболического синдрома, можно объяснить повышенным артериальным давлением и повышенными уровнями липидов.
Несмотря на наработанную научную базу, лечение при данных состояниях, существенно повышающих риск ССЗ, назначается достаточно редко. Данные, полученные в Национальном осмотре населения NHANES III, свидетельствуют, что более чем у 15% обследованных лиц имеют место сопутствующие гипертензия и дислипидемия, и только до 10% лиц достигают рекомендованных целевых уровней артериального давления и холестерина. Кроме того, такие исследования, как MRFIT, засвидетельствовали, что существует выраженное и диспропорциональное возрастание сердечно-сосудистого риска, связанное сопутствующим повышением артериального давления и уровней холестерина, по сравнение с каждым из факторов риска по отдельности. Даже умеренное повышение липидов может увеличивать риск. Результаты, полученные в недавних исследованиях, свидетельствуют, что пациенты с гипертензией и сопутствующими множественными сердечно-сосудистыми факторами риска могут получить пользу от липидоснижающей терапии, независимо от исходных уровней липидов.
Общий прогноз в свете сердечно-сосудистых факторов риска и сосудистого заболевания
Сердечно-сосудистые факторы риска в значительной мере взаимодействуют между собой и поэтому оказывают синергичное влияние на механизмы развития атеросклеротического заболевания, включая эндотелиальную дисфункцию, оксидативный стресс и воспаление. Чтобы эффективно замедлить прогрессирование сосудистого поражения, важно всесторонне лечить сердечно-сосудистые факторы риска, подлежащие модификации.
В данной статье обсуждается патофизиология атеросклероза как основание для эффективного и всестороннего лечения множественных сердечно-сосудистых факторов риска, особенно гипертензии и дислипидемии.
Сердечно-сосудистое заболевание на уровне сосудистой стенки: эндотелиальная дисфункция
Эндотелиальная дисфункция характеризуется изменениями сосудистого эндотелия, в частности наблюдается трансформация гладкой нетромбогенной эндотелиальной поверхности в эндотелий, клетки которого патологически реагируют на вазодилятирующие стимулы с одновременной экспрессией молекул адгезии, связывающих циркулирующие лейкоциты. По мере прогрессирования эндотелиальной дисфункции эндотелий утрачивает способность продуцировать функциональный оксид азота (NO), а также свои атеропротекторные функции.
Сердечно-сосудистые факторы риска, включая гипертензию и дислипидемию, способствуют развитию эндотелиальной дисфункции. Эндотелиальная дисфункция приводит к пролиферации гладкомышечных клеток и роста уровней тромбоксана А2, мощного стимула агрегации тромбоцитов (рис. 1). Наряду с другими признаками эндотелиальной дисфункции существуют доказательства повышенной проницаемости эндотелия к липопротеидам низкой плотности (ЛПНП). И, в конце концов, высвобождаются мощные вазоконстрикторы, такие как эндотелин І, которые еще больше нарушают нормальную гемодинамику (рис. 1).
Рисунок 1. Сочетание гипертензии и дислипидемии и ключевая роль эндотелиальной дисфункции при сердечно-сосудистых заболеваниях. ЦОГ = циклооксигеназа; NO = оксид азота; ↑ = повышение; ↓ = снижение.
Роль модифицированных (окисленных) ЛПНП
В физиологических условиях ЛПНП захватываются высокоаффинными рецепторами печени для окончательного удаления ЛПНП из периферического кровотока. Однако при состояниях, сопровождающихся выраженным оксидативным стрессом, наблюдающихся у пациентов с гипертензией, дислипидемией и сахарным диабетом, а также у курильщиков, частицы ЛПНП модифицируются либо окисляются. Такие ацетилируемые, модифицированные частицы имеют сниженную аффинность к рецепторам ЛПНП в печени. Окисленные частицы ЛПНП склонны к агрегации и способствуют формированию пенистых клеток, в данном процессе также участвуют макрофаги. Исследования засвидетельствовали, что снижение уровня ЛПНП в плазме с одновременным повышением их устойчивости к окислению может обеспечить важные преимущества с точки зрения сохранения сосудистой функции.
Окисленные ЛПНП являются высокоатерогенными, причем больше, нежели нормальные (неокисленные) ЛПНП, хотя и те, и другие нарушают способность эндотелия продуцировать NO. Поэтому очень важно снижать уровни окисленных ЛПНП, поскольку исследованиями засвидетельствовано, что они в большей степени снижают биодоступность NO, чем неокисленные ЛПНП. Приведенные данные также обеспечивают серьезную поддержку более агрессивного подхода к снижению липидов.
Оценка окисленных липидных биомаркеров свидетельствует, что данные маркеры являются мощными предикторами коронарных катастроф. Например, в продольном исследовании, в котором анализировались образцы сыворотки, полученные от 634 участников исследования PREVENT с задокументированной ИБС, было обнаружено, что у пациентов с высокими исходными уровнями окисленных ЛПНП риск сердечно-сосудистых катастроф намного выше, нежели у больных с низкими уровнями окисленных ЛПНП.
Оксидативный стресс и утрата нормальной функции эндотелиальной NO синтазы:
ранние предвестники эндотелиальной дисфункции
Оксидативный стресс можно связать с различными ферментативными процессами, включая утрату нормальной функции эндотелиальной NO синтазы (eNOS). При этом фермент переносит электроны к молекулярному кислороду, а не к L-аргинину, в результате чего образуется супероксид. Полученный свободный радикал реагирует с NO, в результате чего формируется токсичное соединение, известное как пероксинитрит. Приведенные данные соответствуют исследованиям, в которых обнаружена взаимосвязь гиперпродукции супероксида и утраты эндотелиальной функции. Интересно отметить, что в недавнем исследовании при участии афроамериканцев прослеживались повышенные уровни супероксида в данной популяции пациентов, даже среди здоровых лиц, что служит возможным объяснением особенно высокого риска ССЗ в данной когорте.
Микродомены клеточной мембраны: структурные изменения сосудистой стенки, приводящие к эндотелиальной дисфункции
Повышение уровня свободного холестерина в клетках и усиление оксидативного стресса приводят к формированию мембранных доменов холестерина и внеклеточных кристаллов, которые не могут быть удалены обратными механизмами транспорта холестерина. Данные кристаллы токсичны, они обнаруживаются в различных системах клеточных культур при гиперхолестеринемии. Исследования начальных стадий процесса формирования кристаллов с использованием рентгеновских дифракционных методов засвидетельствовали, что холестерин начинает организовываться в микроскопические кристаллические структуры в пределах клеточной мембраны. Поэтому первичной задачей терапии должна быть блокада формирования упомянутых кристаллических структур в пределах клеточной мембраны, поскольку на данной стадии холестерин недостаточно реагирует на фармакологические вмешательства, способствующие регрессии поражений.
Все чаще подчеркивается роль клеточной мембраны на начальных стадиях ССЗ. При атерогенезе в клеточной мембране формируются микроскопические образования, связанные с ростом числа кавеол (рис. 2). Кавеолы обогащены свободным холестерином и сфинголипидом и содержат ключевой протеин, связывающий NO синтазу, а также кавеолин, блокирующий активацию данного энзима. Знание характера изменений эндотелиальных клеток, возникающих под воздействием сердечно-сосудистых факторов риска, особенно на уровне клеточной мембраны, способствовало нашему пониманию патофизиологии атеросклероза.
Рисунок 2. Роль микродоменов мембраны эндотелиальной клетки при атеросклерозе. Са2+ = кальций; eNOS = эндотелиальная NO синтаза; NAD(P) H = уменьшение никотинамида аденин динуклеотида фосфата; NO = оксид азота; О2– = супероксид. 1 = кавеола; 2 = детергент-резистентный домен мембраны; 3 = холестерин-кристаллиновый домен мембраны; 4 = внеклеточные кристаллы.
Восстановление эндотелиальной функции
Эндотелиальная дисфункция является центральным механизмом взаимосвязи сердечно-сосудистых факторов риска, таких как гипертензия и дислипидемия, с основным механизмом атеросклеротического поражения. Как гипертензия, так и дислипидемия независимо способствуют выраженному нарушению опосредованной через NO вазодилятации. Препараты, способствующие восстановлению эндотелиальной функции и повышающие биодоступность NO — например, ингибиторы АПФ, статины и некоторые дигидропиридиновые антагонисты кальция, — обладают антиатерогенной активностью и могут улучшать сердечно-сосудистые последствия. И дигидропиридиновый антагонист кальция длительного действия — амлодипин*, и статин — аторвастатин** обусловливали замедление прогрессирования атеросклероза в коронарных и сонных артериях, что является суррогатным маркером ССЗ и цереброваскулярного заболевания. Также было засвидетельствовано, что данные препараты снижают частоту клинических событий в больших рандомизированных исследованиях.
*Препарат зарегистрирован в Украине компанией “Пфайзер” под названием НОРВАСК.
**Препарат зарегистрирован в Украине компанией “Пфайзер” под названием ЛИПРИМАР.
Длительнодействующие антагонисты кальция, такие как амлодипин, не только вызывают вазодилятацию путем блокады кальциевых каналов, но также оказывают благоприятные клинические эффекты, независимые от эффектов снижения артериального давления у пациентов с ИБС. Например, в исследовании PREVENT амлодипин обеспечивал существенные клинические преимущества по сравнению с плацебо, включая выраженное снижение сердечно-сосудистой заболеваемости и замедление прогрессирования атеросклероза в сонных артериях. Такие благоприятные эффекты не прослеживались при использовании большинства других дигидропиридиновых антагонистов кальция, что может свидетельствовать о том, что амлодипин обладает определенным благоприятным эффектом на сосуды, не связанным с блокадой кальциевых каналов.
Влияние статинов на сосудистый эндотелий четко доказано. Если кратко, то статины уменьшают оксидативный стресс, снижая концентрацию ЛПНП и окисленных ЛПНП. В эндотелиальных клетках такие метаболические изменения положительно влияют на биодоступность NO. Кроме того, было засвидетельствовано, что статины способны значительно снижать экспрессию кавеолина-1, что является вторичным относительно блокады синтеза холестерина в эндотелиальных клетках.
Амлодипин: улучшение эндотелиальной функции
Лабораторные исследования засвидетельствовали, что амлодипин оказывает благоприятные эффекты на эндотелиальную функцию. В одном из ранних исследований изучались последствия приема различных гипотензивных средств, включая ингибиторы АПФ и блокаторы кальциевых каналов, на артериальные сосуды у человека. Целью исследования являлось определение влияния амлодипина на продукцию NO в ткани сердца пациентов с сердечной недостаточностью, а также роль кининов. Результаты засвидетельствовали, что амлодипин значительно повышает продукцию нитрита (побочный продукт NO) в коронарных микрососудах. Возрастание концентрации данного соединения в ответ на максимальную дозу амлодипина (79%) было подобным таковому на фоне применения ингибитора АПФ рамиприла (74%). Из исследования был сделан вывод, что амлодипин может способствовать продукции NO в коронарных сосудах пациентов с сердечной недостаточностью и что данный эффект является зависимым от опосредованного через кинины механизма. Эффект был дозозависимым и проявлялся при терапевтических уровнях препаратов.
Относительно недавнее исследование у пациентов с гипертензией засвидетельствовало, что лечение амлодипином или ингибитором АПФ существенно улучшало кровоток в предплечье в ответ на повышение уровней ацетилхолина. Как амлодипин, так и ингибиторы АПФ улучшают биодоступность NO через кинин-зависимые пути, однако с вовлечением различных молекулярных механизмов. Кроме того, амлодипин может улучшать эндотелиальную функцию посредством мощного антиоксидантного механизма, что является следствием высокой липофильности препарата. Данные физико-химические свойства также позволяют амлодипину угнетать агрегацию окисленных ЛПНП, что является ключевым этапом формирования пенистых клеток.
В исследовании CAMELOT сравнивалась частота сердечно-сосудистых событий среди 1991 пациента с ангиографически подтвержденной ИБС и нормальным АД (среднее исходное АД 129/78 мм рт. ст.). Пациентов рандомизировали на амлодипин 10 мг/день, эналаприл 20 мг/день или плацебо. Результаты засвидетельствовали существенное снижение частоты сердечно-сосудистых катастроф при приеме амлодипина в противовес плацебо (р = 0,003). В подгруппе 274 пациентов из данного исследования оценивалось прогрессирование атеросклероза при помощи внутрисосудистого ультразвука. По сравнению с исходным состоянием сосудов внутрисосудистый ультразвук засвидетельствовал прогрессирование атеросклероза в группе плацебо (p < 0,001), тенденцию к прогрессированию в группе эналаприла (p = 0,08) и отсутствие прогрессирования в группе амлодипина (p = 0,31).
Аторвастатин: уменьшение влияния оксидативного стресса на сосудистую стенку
Недавнее исследование, проведенное Shishehbor и соавт., засвидетельствовало существенное снижение концентрации маркеров протеинов окисления у 35 пациентов с гиперхолестеринемией без ИБС лишь после 12 недель лечения аторвастатином в дозе 10 мг/день. Снижение маркеров протеинов свидетельствовало о новом эффекте аторвастатина на ключевые источники оксидативного стресса. Более подробный анализ данного эффекта привел к идентификации активного метаболита аторвастатина как ключевого компонента, способствующего данному эффекту. Действительно, и это является уникальным среди статинов, метаболиты аторвастатина так же активны, как и сам препарат. Таким образом, независимо от эффективности снижения Х-ЛПНП активный метаболит аторвастатина является мощным ингибитором оксидативного стресса при нормальных фармакологических концентрациях.
Анализ структуры метаболита аторвастатина показал, что антиоксидантное действие обеспечивается феноксигруппой, выступающей донором протонов и стабилизирующей электроны. Кроме того, мембранная локализация феноксигруппы облегчает эффективный перенос электронов по фосфолипидным ациловым цепям. Другие статины не обладают описанными физико-химическими свойствами, поэтому данный эффект им не свойственен.
Основания для комбинации амлодипина и аторвастатина
С точки зрения клинической перспективы очевидно, что сердечно-сосудистые факторы риска, такие как гипертензия и дислипидемия, усиливают друг друга, повышая риск заболевания вследствие повреждения сосудистого эндотелия, увеличения оксидативного стресса и ускорения воспалительных процессов. Поэтому логично предположить, что сочетание средств, специфически направленных на коррекцию гипертензии и уровней липидов, окажет более благоприятный эффект, нежели взаимодополняющие эффекты с точки зрения улучшения клинических исходов и снижения сосудистого риска.
И амлодипин, и аторвастатин ассоциировались со снижением риска сердечно-сосудистых катастроф. Детальное исследование молекулярных структур амлодипина и аторвастатина выявило, что данные средства обладают комплементарными химическими свойствами. Аторвастатин заряжен отрицательно благодаря его гептаноидной боковой цепи, тогда как амлодипин отличается от дигидропиридинов, поскольку имеет положительный заряд в области аминоэтокси боковой цепи. И амлодипин, и аторвастатин являются липофильными и имеют высокую аффинность к клеточной мембране. Недавние исследования засвидетельствовали, что оба препарата накапливаются в области двухслойной липидной мембраны: концентрация амлодипина и аторвастатина в клеточной мембране намного выше таковой в жидкости, окружающей мембрану. Это важное общее свойство препаратов, облегчающее взаимодействие с рецепторами мембран сосудистых клеток.
Влияние амлодипина и аторвастатина на NO
Мы сравнили изолированный и сочетанный эффекты амлодипина и аторвастатина на эндотелий-зависимое выделение NO. Продукция NO оценивалась при помощи электрохимических наносенсоров в изолированных эндотелиальных клетках пупочной вены человека. При таких условиях статины, как правило, лишь незначительно влияют на выделение NO; и наоборот, амлодипин имеет выраженную способность стимулировать выделение NO. Однако комбинация амлодипин–аторвастатин оказывает гораздо более значимый синергический эффект на синтез NO (рис. 3). Кажется, что эндотелиальная активность амлодипина в действительности усиливается при наличии аторвастатина, в результате чего наблюдается более выраженный эффект на выделение NO. Мы объясняем данный синергический эффект механизмами транспорта электронов между молекулами, в результате чего возрастает антиоксидантная активность. В настоящее время продолжаются клинические исследования изолированных и сочетанных эффектов данных препаратов на вазодилятацию коронарных артерий через эндотелий-зависимый путь.
Рисунок 3. Синергический эффект амлодипина и аторвастатина на выделение оксида азота из эндотелиальных клеток человека после острой экспозиции к препаратам как по отдельности, так и в комбинации. *Р<0,01 в противовес изолированному применению; *Р<0,05 в противовес изолированному применению.
Влияние амлодипина и аторвастатина на эластичность сосудов
Целью исследования AWC являлась проверка эффекта комбинированного назначения амлодипина в дозе 5 мг/день и аторвастатина в дозе 10 мг/день на резистентность/эластичность сосудов микроциркуляторного русла, а также магистральных артерий у пациентов с гипертензией и дислипидемией. Обнаружилось статистически значимое улучшение резистентности/эластичности сосудов микроциркуляторного русла при совместном назначении амлодипина и аторвастатина по сравнению с изолированным применением амлодипина или плацебо, что свидетельствует о потенциальном синергическом сосудистом эффекте одновременного назначения двух упомянутых препаратов.
Клинические исследования одновременного назначения амлодипина и аторвастатина
Лабораторные исследования засвидетельствовали потенциальные сосудистые преимущества комбинации амлодипина и аторвастатина. В нескольких недавних исследованиях проверялось такое комбинированное лечение в клинических условиях; были засвидетельствованы эффективность, безопасность и клиническая целесообразность одновременного назначения амлодипина и аторвастатина.
В двойном слепом, плацебо-контролированном исследовании при участии 1660 пациентов с гипертензией и сопутствующей дислипидемией было засвидетельствовано, что амлодипин (5 мг и 10 мг) не влияет на способность аторвастатина снижать уровень Х-ЛПНП, и аналогично, аторвастатин в различных дозах не влияет на способность амлодипина снижать АД. Амлодипин и аторвастатин доступны в виде комбинации в одной таблетке, и было доказано, что такое сочетание (амлодипин 5 мг/аторвастатин 10 мг и амлодипин 10 мг/аторвастатин 80 мг) является биоэквивалентным каждому компоненту по отдельности. Недавно завершилось исследование GEMINI, целью которого было определить клиническую целесообразность терапии амлодипином и аторвастатином в одной таблетке для одновременного лечения гипертензии и дислипидемии. Данное исследование являлось 14-недельным, открытым, несравнительным, многоцентровым при участии 1220 пациентов с гипертензией и сопутствующей дислипидемией. На усмотрение врача титровались все имеющихся на то время 8 доз (в настоящее время в США доступны 11 доз) сочетания амлодипина и аторвастатина в одной таблетке с целью улучшения контроля артериального давления и уровня липидов. 58% пациентов достигли целевых показателей контроля обоих состояний на 14 неделе после трех титраций.
Разработка комбинаций препаратов в одной таблетке является важным шагом в эффективном лечении сердечно-сосудистых факторов риска, особенно если учесть наше понимание того, как такие факторы взаимно потенцируют механизмы возникновения сосудистой патологии.
Вывод
Эндотелиальная дисфункция является системной патологией и ключевым фактором патогенеза атеросклероза и его осложнений. Последние данные свидетельствуют, что состояние эндотелия определяется не только количеством факторов риска у индивида, а его скорее можно считать более широким показателем функции сосудов. Гипертензия и дислипидемия являются двумя сердечно-сосудистыми факторами риска, подлежащими модификации и часто сосуществующими. Амлодипин и аторвастатин представляют собой общепризнанные методы лечения повышенного артериального давления и гиперлипидемии. Однако, помимо их отдельных эффектов на артериальное давление и липидный профиль, данная комбинация препаратов оказывает синергические эффекты на эндотелиальную функцию человека, что может представлять собой дополнительный механизм действия при лечении ССЗ. Чтобы эффективно остановить прогрессирование атеросклероза, важно воздействовать на общий сердечно-сосудистый риск человека.