В ОКОНЧАНИЕ НОМЕРА
МУКОВИСЦИДОЗ — ВОЗМОЖНАЯ ПРИЧИНА СМЕРТИ ФРИДЕРИКА ШОПЕНА?
Сокращенное изложение
ВВЕДЕНИЕ
Муковисцидоз (МВ) — самое распространенное аутосомно-рецессивное заболевание в европеоидной популяции, поражающее приблизительно 1 из 2500 новорожденных. Несмотря на высокую частоту, МВ впервые был описан только в конце 1930-х годов. Врачи не знали подобного заболевания как отдельной клинической единицы до того момента, хотя исторические ее описания встречаются еще с периода Средневековья. Поэтому вполне возможно, что до 20-го века некоторым пациентам, страдающим МВ, устанавливался неправильный диагноз. Данная патология могла быть причиной смерти также и многих известных людей, в частности, гениального польского композитора и пианиста — Фридерика Шопена.
В данной статье мы рассмотрим дифференциальную диагностику заболевания, которым он страдал, и проанализируем возможные аргументы относительно того, был ли это все-таки МВ.
КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ ФРИДЕРИКА ШОПЕНА
Несомненно, композитор страдал хроническим полиорганным, по всей вероятности, наследственным заболеванием. Ниже представлено краткое резюме его истории болезни.
Детство
Существуют определенные противоречия относительно даты рождения Шопена. По данным его отца это произошло 22 февраля или 1 марта 1810 года в поселении Желязова Воля возле Варшавы. Как в воспоминаниях современников, так и в его личных письмах встречаются сообщения о слабом здоровье и различные медицинские жалобы полиорганного происхождения еще с раннего детства. Рецидивирующий понос и частые гастроэнтерологические нарушения привели к уменьшению массы тела и худощавости ребенка. К тому же это часто сопровождалось инфекциями дыхательных путей. В 1826 году (в возрасте 16 лет) композитор тяжело болел 6 месяцев, причем ведущими симптомами были респираторные нарушения и головные боли. В повседневной активности Шопен не мог соревноваться со своими ровесниками и выполнять рекомендации врачей относительно физических упражнений, в частности, длительных прогулок по сельской местности. После них он был “очень истощен и почти бездыханен”. Один из современников описывал композитора как “ослабленного, очень худого мужчину с впалыми щеками, который, подобно многим гениям, по-видимому, рано умрет”.
Взрослая жизнь
Политическая нестабильность в Польше и желание Шопена усовершенствовать свои музыкальные способности заставили его покинуть родину в 1830 году (ему тогда было 20 лет). По пути во Францию медицинские проблемы композитора не исчезли. У него обострился инфекционный процесс полости носа, приведший к невозможности носового дыхания (полипы?), воспаление легких с продуктивным кашлем, кровохарканьем и рецидивирующей лихорадкой. Также у него были признаки замедленного полового созревания. В возрасте 22 лет Шопен в отчаянии писал: “У меня только односторонняя борода — с другой стороны она просто не растет”. Композитор так и не стал отцом, несмотря на половые отношения с несколькими женщинами, включая длительную связь с Жорж Санд (матерью двоих детей от предыдущего брака). Это может являться подтверждением его бесплодия. Гастроэнтерологические проблемы Шопена лишь усугублялись, поэтому подобрать ему адекватную пищу было очень сложно. Согласно записям Ж. Санд у композитора отмечались абдоминальные боли и понос, особенно после употребления жирной свинины. Он часто настолько истощался, что после своих концертов не мог подняться по ступенькам, и его нужно было нести, кроме того, имел склонность к тепловым ударам, особенно во время поездки на Майорку. А симптомы все прогрессировали, приковывая творца к постели на долгие дни, а то и недели. Шопена лечили многие врачи, большинство из которых не были уверенными в точности диагноза.
На протяжении последних четырех лет композитор стал глубоким инвалидом, зависимым от помощи и ухода своих близких друзей. В связи с общей слабостью он даже уроки учебы игры на фортепьяно давал в положении лежа. У него наблюдались утренние приступы изнурительного кашля с выделением мокроты с кровянистыми примесями, которые не контролировались даже приемом опиума. Также Шопен страдал дезориентацией и ночным бредом, вероятно, вследствие дыхательной недостаточности.
После того как прервалась его связь с Ж. Санд в 1847 году, состояние здоровья композитора резко ухудшилось — возникли проблемы с отхождением мокроты, боли в грудной клетке и снижение массы тела. Он прекратил заниматься музыкой, что вызывало выраженную депрессию. На протяжении последнего года жизни творец почти не вставал с постели, в основном по причине интенсивных суставных болей. Несколько позже присоединились другие симптомы — отеки нижних конечностей, удушье при нагрузках и охриплость голоса, он все еще должен был лежать. За несколько дней до смерти Шопен говорил своим сиделкам: “Очень мучает удушье... Умоляю, не накрывайте меня ничем, чтобы я не оказался похороненным заживо”. Агония композитора продолжалась четыре дня. Он был в сознании и мог говорить, однако его лицо было отечным и темным (цианоз?). В ночь перед смертью у него возникли судороги неизвестной этиологии, интенсивные боли и изнуряющий кашель.
На протяжении последних четырех месяцев жизни композитора лечил Жан Крювелье, один из самых образованных врачей того времени. В Париже он считался ведущим специалистом по патологии и фтизиатрии, а написанная им “Патологическая анатомия человеческого тела” даже до сих пор считается одним из лучших учебников по данной специальности. Именно он констатировал смерть Шопена, выполнил аутопсию его тела, удалив сердце, которое, согласно завещанию творца, должно было быть похоронено в Польше. В свидетельстве о смерти композитора указана причина: “туберкулез легких и гортани”. Выводы аутопсии затерялись в военных пожарах, жертвами которых впоследствии стал Париж. Вместе с тем сохранилось три записи, цитирующие доктора Крювелье, что причиной смерти Шопена была “болезнь, до сих пор не известная”.
Семейный анамнез
Родители композитора оба умерли в пожилом возрасте; мать — в 77 лет (1784–1861), а отец — в 73 (1770–1844). Мать была полячкой с очень хорошим здоровьем, тогда как отец, француз Николя Шопен, на протяжении жизни страдал рецидивирующими заболеваниями легких. Из трех сестер художника только одна, Изабелла (1811–1881), ничем серьезным не болела.
У его самой старшей сестры, Людвики (1807–1855), были проблемы с легкими, ставшие в конечном итоге причиной смерти в возрасте 47 лет; самая младшая же сестра, Эмилия (1813–1827), всегда была ослабленным, истощенным ребенком, страдающим рецидивирующей пневмонией и удушьем, сопровождавшимися кашлем и кровохарканьем. Она умерла от массивного желудочно-пищеводного кровотечения в возрасте всего 14 лет.
Когда Шопен медленно умирал, никто не сомневался в диагнозе туберкулеза, хотя все его врачи-современники в один голос утверждали о сложности определения точной причины смерти. Успехи медицины и нехватка точных результатов post mortem привели к новым гипотезам относительно возможной болезни композитора. По выводам различных исследователей это могли быть эмфизема легких (недостаточность α1-антитрипсина1), бронхоэктатическая болезнь, МВ, туберкулез легких, гипогаммаглобулинемия, митральный стеноз, аллергический бронхолегочной аспергиллез2, недостаточность трехстворчатого клапана, синдром Чарга-Страусса3, гемосидероз легких4, легочная артериовенозная мальформация. Большинство из них является очень редкими нозологиями и, по нашему мнению, имеет мало общего с настоящим заболеванием творца.
1α1-антитрипсин — белок плазмы с молекулярной массой около 53 000, синтезирующийся в печени, угнетающий активность эластазы, катепсина G, трипсина и других протеолитических ферментов.
2Аллергический бронхолегочной аспергиллез — бронхолегочной аспергиллез с аллергическим компонентом, проявляется симптомами раздражения бронхов, иногда отхождением мокроты с желтыми или коричневыми слепками бронхов, состоящими из эозинофилов и гифов грибков. Данная патология часто наслаивается на астму или МВ, может приводить к образованию бронхоэктазов или бронхиальному гранулематозу.
3Синдром Чарга-Страусса — форма системного некротического васкулита с выраженным поражением легких, тяжелой астмой, эозинофилией и гранулематозными реакциями. Проявляются также кожные симптомы — узелки, большие экхимозы и инфаркты.
4Гемосидероз легких — отложение больших количеств гемосидерина в легких в результате кровоизлияния в них. Гемосидерин накапливается преимущественно в макрофагах воздушных промежутков, а также в интерстиции. Проявляется при многих состояниях, в частности достаточно часто — при тяжелой застойной сердечной недостаточности с повторными кровоизлияниями в легкие.
Можно предположить только два вероятных диагноза, оба из которых генетические — МВ и недостаточность α1-антитрипсина.
ПОЧЕМУ ИМЕННО ГЕНЕТИЧЕСКОЕ ЗАБОЛЕВАНИЕ?
Аргументы в пользу генетической основы медицинских проблем Шопена убедительны и совпадают с данными современной науки. Во-первых, согласно данным семейного анамнеза у двоих из трех его сестер наблюдались подобные симптомы и они скончались преждевременно. Во-вторых, у всех трех членов семьи (композитор и опять же две его сестры) наблюдалась прогрессирующая полиорганная симптоматика, начавшаяся еще в молодом возрасте, которую нельзя было объяснить какой-либо другой известной причиной.
ПОЧЕМУ ИМЕННО МВ?
Анализируя доказательства “за” и “против” МВ и недостаточности α1-антитрипсина у творца, мы скорее поддержали бы первый диагноз, поскольку он объясняет все наблюдавшиеся симптомы (таблица 1).
| Семейный анамнез | Симптомы | Соматические проявления |
|---|---|---|
|
Две рано умершие сестры с подобными симптомами |
Симптомы хронического заболевания легких (продуктивный кашель, кровохарканье, удушье) с детского возраста. Общие жалобы (непереносимость физических нагрузок, общая слабость, снижение массы тела). Бесплодие. Тепловые удары. Артральгия (остеоартропатия?) |
Невысокий рост (170 см) и небольшой вес (48 кг). Бочкообразная грудная клетка, атрофичные конечности (периферические отеки к концу жизни). Цианоз? Отсутствие симптома “барабанных палочек”5? |
5Симптом “барабанных палочек” — деформация пальцев, обусловленная пролиферацией мягких тканей около дистальных фаланг без стойких костных изменений. Наблюдается при различных хронических заболеваниях органов грудной клетки.
Главными (хоть и не абсолютными) контраргументами относительно недостаточности α1-антитрипсина являются: (1) анамнестические данные о хронической диарее, вызванной недостаточностью поджелудочной железы, и (2) отсутствие желтухи и асцита, если смерть Шопена и его сестры Эмилии вызвана кровотечением из расширенных вен пищевода после развития портальной гипертензии.
Кстати, последние исследования легко опровергают доказательства против диагноза МВ как главной причины болезни и смерти композитора. Определяющим из них является то, что в эпоху доклинического внедрения антибиотиков выживаемость пациентов с данной патологией была крайне низкой и большинство из них умирало, не дожив до 10-летнего возраста, от легочных инфекций и правожелудочковой сердечной недостаточности. Сегодня мы знаем, что спектр клинических проявлений МВ может обусловливать как быстрый летальный исход по причине респираторных или печеночных осложнений еще в первые десять лет жизни, так и появление выраженной клинической симптоматики уже в возрасте около 50 лет. Теперь мы также понимаем, что тяжесть симптомов МВ, как правило, предопределена генетически.
ЧЕМ ОБУСЛОВЛЕНО РАЗНООБРАЗИЕ СИМПТОМАТИКИ МВ? СОВРЕМЕННОЕ ПОНИМАНИЕ ГЕНОТИПИЧЕСКИ-ФЕНОТИПИЧЕСКИХ ОТНОШЕНИЙ ПРИ ДАННОМ ЗАБОЛЕВАНИИ
Генотипически-фенотипические соотношения при МВ достаточно сложные, несмотря на то что это моногенное нарушение. Фенотипические проявления заболевания обусловлены патологической функцией хлоридных каналов, или CFTR (регулятора трансмембранных проводников при МВ), расположенных на апикальной мембране эпителия, что клинически проявляется нарушениями со стороны дыхательных путей, пищеварительной системы (в основном поджелудочной железы), потовых желез и мужских семявыносящих протоков. Ген МВ, кодирующий белок CFTR, был идентифицирован на длинном плече 7 хромосомы в 1989 году. Данным открытием также подтвердился аутосомно-рецессивный тип наследования болезни, что предполагалось еще со времен ее первого клинического описания. За весь исследуемый период при МВ описано свыше 1000 мутаций. Считается, что, например, в европеоидной популяции частота их носителей достигает 5%. Несмотря на активные молекулярные исследования, значительное количество связанных с МВ хромосом в различных группах населения изучено недостаточно. При этом изученные хромосомы разделены на 5 классов в зависимости от молекулярных механизмов, нарушающих синтез или функции белка CFTR. Генотипически-фенотипические исследования свидетельствуют, что снижение активности CFTR ассоциируется с прогрессирующим вовлечением других систем. Известно, что мутации, способствующие частичному функционированию CFTR, облегчают тяжесть поражений поджелудочной железы. Подгруппа этих мутаций способствует достаточной активности CFTR, чтобы модулировать степень дисфункции потовых желез, и некоторые сопряжены с относительно доброкачественным поражением легких. При большинстве из этих мутаций поражается репродуктивная система у мужчин — вероятно, данный процесс требует наиболее высокой активности CFTR. Вариабельность фенотипических проявлений МВ в значительной степени связана с мутациями CFTR, хотя также модулируется (1) генами, не относящимися к CFTR, и (2) влиянием внешней среды.
Понимание генетики МВ и доступность его молекулярной диагностики расширили спектр проявлений данного заболевания до легких и атипичных клинических вариантов. По мере углубления наших знаний о МВ увеличивается количество пациентов, которым указанный диагноз устанавливается во взрослом возрасте. Согласно данным Реестра пациентов Американского общества по изучению МВ процент больных, которым диагноз установлен во взрослом возрасте, за период 1994–1997 гг. возрос с 5,8% до 11,5%, то есть удвоился. Сравнительные когортные исследования больных МВ в зависимости от возраста постановки диагноза засвидетельствовали, что пациенты, которым диагноз был установлен поздно, достоверно отличались от пациентов с диагнозом, установленным в раннем возрасте. У больных с патологией, диагностированной в возрасте старше 16–18 лет, процент легких мутаций был высоким. Это также отражалось на их фенотипе: не отмечалось недостаточности поджелудочной железы, а легочные изменения прогрессировали не так быстро, вместе с тем такие пациенты обычно обращались к врачу по поводу пульмонологических проблем (или носовых полипов) или бесплодия. По сравнению с другими европеоидными группами больных с МВ, население Польши характеризуется значительной генетической гетерогенностью — в ней легкие мутации распространены больше, чем где-либо. В литературе нет большого количества данных о польском населении, страдающем МВ, с диагнозом, установленным во взрослом возрасте, вместе с тем пациентов с легкими формами следует активно искать именно в этой подгруппе. Многие взрослые больные с доброкачественным течением болезни часто не лечатся антибиотиками в детстве, и именно их генетический базис (а не интенсивная терапия) предопределяет, что они живут сравнительно долго.
ВЫВОДЫ
Не существует окончательного вывода относительно утверждения в заглавии данной статьи и крайне сложно найти путь к точному выяснению диагноза Фридерика Шопена. Даже генетический анализ ДНК тканей композитора может привести к ложным утверждениям, за исключением случая выявления двух мутаций CFTR. Не наступило ли время сделать такой шаг? Оправдано ли углубление наших знаний о гениальном композиторе Польши и Европы, наряду с тем чтобы дать надежду и смысл жизни тем, кто сегодня страдает генетическими заболеваниями? Не стоит ли попытаться доказать многим страдающим людям, что в жизни многие вещи значат намного больше ослабленной плоти и что им заранее не предопределено просто исчезнуть с лица земли, не оставив чего-либо такого, что повлияет на них, вдохновит и обогатит грядущие поколения?