МЕДИЦИНА, ЯКА БАЗУЄТЬСЯ НА ДОКАЗАХ

БЕЗПЕЧНІСТЬ ТА ЕФЕКТИВНІСТЬ ІНГІБІТОРІВ ЦИКЛООКСИГЕНАЗИ-2 ПАРЕКОКСИБУ І ВАЛЬДЕКОКСИБУ ПІСЛЯ ЗАГАЛЬНОХІРУРГІЧНИХ* ВТРУЧАНЬ

Скорочений виклад

N.A. Nussmeier, A.A. Whelton, M.T. Brown et al.
Safety and efficacy of the Cyclooxygenase-2 inhibitors parecoxib and valdecoxib after noncardac surgery.
Anesthesiology 2006; 104: 518-26

Парентеральне введення нестероїдних протизапальних препаратів (НСПЗП) є рутинним методом фармакологічного зменшення болю після хірургічних втручань. Однак у багатьох пацієнтів їх застосування обмежене потенційними побічними ефектами, такими як виразки шлунка і кровотечі. Виникнення таких ефектів є маловірогідним при застосуванні селективних інгібіторів циклооксигенази-2 (ЦОГ-2).

Короткотермінові дослідження вальдекоксибу і парекоксибу у хворих після несерцевих операцій (стоматологічних, гінекологічних, ортопедичних тощо) не виявили серйозних ускладнень, можливо, через недостатню статистичну силу досліджень (обсяг вибірки). Тому для з’ясування безпечності парекоксибу і вальдекоксибу для несерцевих хірургічних пацієнтів та підтвердження їх анальгетичної ефективності було проведено це дослідження.

МАТЕРІАЛ І МЕТОДИ

Дослідження виконували у 113 центрах 14 країн з вересня 2002 року по лютий 2003 р., воно було рандомізованим, подвійно сліпим, плацебо-контрольованим дослідженням з паралельними групами і багатьма дозами, що передбачало 10 днів лікування і 30 днів подальшого спостереження після закінчення лікування. Для усіх пацієнтів протягом лікування було доступна стандартна терапія опіатами.

У дослідження включали чоловіків та жінок, яким виконували великі ортопедичні, абдомінальні, гінекологічні та несерцеві торакальні втручання, де передбачалося застосування опіатів у післяопераційному періоді. Не включали хворих, яким планувалися втручання на магістральних судинах, внутрішньочерепні операції, трансплантація органів та резекція печінки. Індекс маси тіла не перевищував 40 кг/м2, а стан за шкалою Американського товариства анестезіологів відповідав I–III класам.

Критеріями виключення були ургентні втручання, тромбоемболічні події (інфаркт міокарда, інсульт, тромбоз глибоких вен і емболія легеневої артерії) в межах 3 місяців і шлунково-кишкові кровотечі в межах 2 місяців перед включенням у дослідження, суттєві порушення функції нирок. Після операції перед рандомізацією критеріями виключення були тривалість втручання більше 4 годин, неможливість екстубації раніше 4 годин після операції, дані за інфаркт міокарда, порушення ментального статусу і нововиниклі неврологічні порушення, рівень гемоглобіну < 80 г/л і діурез < 30 мл/год.

Група парекоксибу/вальдекоксибу отримувала початкову парентеральну дозу 40 мг парекоксибу в день операції, тоді по 20 мг парекоксибу кожні 12 годин протягом 3 днів, після чого перорально 20 мг вальдекоксибу кожні 12 годин до 10 дня включно. Група плацебо отримувала його за такою ж схемою упродовж 10 днів. Якщо пацієнти не могли приймати препарати per os, їх продовжували вводили внутрішньовенно. Інші лікарські засоби, які призначали рутинно, були спрямовані на профілактику тромбозу глибоких вен, призначали також седативні антигістамінні засоби, антиеметики, опіоїди інтратекально або епідурально, а також місцеві анальгетики (в ділянці післяопераційної рани). Дозволяли продовжувати прийом аспірину, якщо пацієнти вже приймали його раніше (у дозі до 325 мг включно).

Первинною кінцевою точкою вважали частоту наперед визначених небажаних подій, які сталися після рандомізації, що належали до чотирьох клінічно важливих категорій: серцево-судинні події, ниркові події, ускладнення з боку післяопераційної рани і травного каналу. До серцево-судинних подій входили серцеві, цереброваскулярні і периферичні судинні події. До серцевих подій включали інфаркт міокарда, важку ішемію міокарда, раптову серцеву смерть та смерть неясного генезу за відсутності ідентифікованих несерцевих причин у межах 60 хв. від початку симптоматики. До цереброваскулярних подій зараховували нові ішемічні або геморагічні інсульти, які тривали 24 години і довше, та транзиторні ішемічні атаки тривалістю менш ніж 24 год., діагностовані за клінічними критеріями та підтверджені діагностичними дослідженнями. До периферичних судинних подій зараховували тромбоз глибоких вен та емболію легеневих артерій.

До ниркових подій включали ниркову недостатність, що потребувала гемодіалізу або перитонеального діалізу, важку дисфункцію нирок. Гастродуоденальні ускладнення включали виразки, які призводили до кровотеч, перфорацій або стенозу. Ускладнення з боку ран включали інфекцію поверхневих або глибоких шарів рани, оперованих органів і порожнин та неспроможність швів рани (розходження країв, евентерація).

У процесі первинного аналізу безпечності визначали частоту цих наперед визначених небажаних ефектів (кожного зокрема або хоча б одного з усіх вказаних). Вторинною кінцевою точкою була частота усіх небажаних подій, які не обов’язково мали причинний зв’язок із досліджуваним лікуванням, та серйозних подій, які призводили до смерті, були загрозливі для життя і працездатності та продовжували термін госпіталізації. Аналізували також дані електрокардіограми, вітальних ознак та результати лабораторних досліджень.

Вторинною кінцевою точкою була також оцінка ефективності лікування, включно — додаткове застосування пацієнтами опіатів у морфіновому еквіваленті. У дні з 1 по 10 пацієнти оцінювали біль за 4-бальною шкалою (0 — немає болю, 1 — легкий біль, 2 — середньої важкості, 3 — важкий) через 2, 4, 8, 12 і 24 години після введення першої добової дози. Відтак сумарний бал інтенсивності болю обчислювали за такою формулою: (бал через 2 години × 2) + (бал через 4 години × 2) + (бал через 8 годин × 4) + (бал через 12 годин × 4) + (бал через 24 години × 12). Потенційно цей сумарний бал міг коливатися у межах від 0 до 72. Крім того, один раз на добу з допомогою 4-бальної шкали пацієнти оцінювали опіоїд-залежні побічні ефекти у плані їх частоти (рідко, періодично, часто, майже постійно), важкості (легкі, середні, важкі, дуже важкі) та сукупного ступеня обох попередніх характеристик (дуже незначно, трохи, досить виражено, дуже сильно). Симптоми включали втому, сонливість, нездатність зосередитися, запаморочення, закрепи, свербіння шкіри, труднощі сечовипускання, нудоту і блювання.

РЕЗУЛЬТАТИ

Усього для дослідження було рандомізовано 1062 пацієнти: 533 у групу парекоксибу і вальдекоксибу і 529 — у групу плацебо. Отримували лікування по 525 пацієнтів, а завершили дослідження по 467 хворих в обох групах. Дослідження було припинено з причин небажаних ефектів у 21 хворого у групі плацебо і 28 — у групі парекоксибу/вальдекоксибу, з причини порушення протоколу — у 7 випадках в обох групах, відмови від лікування — відповідно у 21 і 16 випадках, вибуття з-під нагляду — у 2 і 5 випадках, неефективності — в 5 і 1 випадку, за рішенням спонсора — у 2 і 1 випадку. Групи не мали значущих відмінностей за передопераційними характеристиками, співвідношенням різних типів оперативних втручань та їх тривалістю (табл. 1 і 2).

Таблиця 1. Передопераційні характеристики рандомізованих пацієнтів

Характеристики Плацебо (n = 529) Парекоксиб/вальдекоксиб (n = 533)

Вік, років (M ± σ)

52,9 ± 14,3

53,8 ± 14,4

Вік ≥ 65 років, %

122 (42,2)

140 (26,3)

Чоловіків, %

223 (42,2)

216 (40,5)

Індекс маси тіла (M ± σ)

27,6 ± 4,8

27,3 ± 4,8

Наявність в анамнезі, %

Стенокардія

 

25 (4,7)

 

23 (4,3)

Артеріальна гіпертензія

181 (34,2)

175 (32,8)

Застійна серцева недостатність

6 (1,1)

7 (1,3)

Атеросклероз коронарних артерій

26 (4,9)

37 (6,9)

Інфаркт міокарда

13 (2,5)

13 (2,4)

Гіперліпідемія

181 (34,2)

175 (32,8)

Астма

35 (6,6)

27 (5,1)

Цукровий діабет

44 (8,3)

44 (8,3)

Анемія

48 (9,1)

46 (8,6)

Таблиця 2. Особливості хірургічних втручань у рандомізованих пацієнтів

Характеристики Плацебо (n = 529) Парекоксиб/вальдекоксиб (n = 533)

Типи оперативних втручань, %

Ортопедичні

 

140 (26,5)

 

144 (27,0)

Гастроінтестинальні

202 (38,2)

191 (35,8)

Гінекологічні

103 (19,5)

103 (19,3)

Торакальні

12 (2,3)

11 (2,1)

Інші

94 (17,8)

107 (20,1)

Тривалість втручань, хв. (M ± σ)

98,7 ± 45,0

100,3 ± 46,9

Час від закінчення втручання до початку досліджуваного лікування (M ± σ)

220,2 ± 173,3

239,0 ± 192,4

Серед пацієнтів, які приймали парекоксиб і вальдекоксиб, не виявлено відмінності за первинною кінцевою точкою: частотою наперед визначених подій жодної з чотирьох категорій, а також відсотка пацієнтів, в яких відзначено хоча б один небажаний ефект (табл. 3). Частота серцево-судинних подій була ідентичною в групі, яка отримувала парекоксиб і вальдекоксиб, та у групі плацебо (рис. 1). Аналіз часу до виникнення події засвідчив, що серцево-судинні події траплялися як протягом 10-денного терміну призначеного лікування, так і після нього в обох групах (лог-ранк тест p = 0,99). Частота ускладнень з боку післяопераційної рани була також подібною в обох групах.

Таблиця 3. Частота і відносний ризик наперед визначених небажаних ефектів і смерті серед хворих, які отримували оцінюване лікування*

Небажані ефекти Плацебо (n = 529) Парекоксиб/ вальдекоксиб (n = 533) Відносний ризик (95% ДІ) Значення р

≥ 1 підтверджена подія, %

17 (3,2)

14 (2,7)

0,8 (0,4-1,7)

0,58

Серцево-судинні події, %

5 (1,0)

5 (1,0)

1,0 (0,3-3,5)

1,00

Інфаркт міокарда

0

2 (0,4)

Зупинка серця або раптова серцева смерть

1 (0,2)

1 (0,2)

Кардіоемболічний інсульт

0

0

Гострий ішемічний інсульт

1 (0,2)

0

Транзиторна ішемічна атака

0

0

Судинний тромбоз або ТГВ

2 (0,4)

1 (0,2)

Емболія легеневої артерії

1 (0,2)

1 (0,2)

Ниркова недостатність або дисфункція, %

0

1 (0,2)

Події з боку верхніх відділів травного каналу, %

1 (0,2)

1 (0,2)

1 (0,1-16,0)

1,00

Шлункові або дуоденальні виразки + блювання кров’ю

1 (0,2)

0

Шлункові або дуоденальні виразки + мелена

0

0

Шлункові або дуоденальні виразки

0

0

Перфорації

0

0

Ускладнення з боку післяопераційних ран, %

11 (2,1)

9 (1,7)

0,8 (0,3-2,0)

0,65

Поверхнева ІПР

7(1,3)

5 (1,0)

Глибока ІПР

1 (0,2)

0

ІПР у ділянці оперованого органа/порожнини

3 (0,6)

3 (0,6)

Ускладнення у плані загоєння рани

0

2 (0,4)

Смертей, %

4 (0,8)

3 (0,6)

0,75 (0,2-3,4)

0,70

* Деякі хворі могли мати більш ніж одну небажану подію. ДІ — довірчий інтервал, ТГВ — тромбоз глибоких вен, ІПР — інфекція післяопераційної рани.

img 1

Усього небажані ефекти відзначено у 285 з 525 пацієнтів (54,3%), які приймали парекоксиб і вальдекоксиб, і у 302 з 525 пацієнтів групи плацебо (57,5%) за весь період дослідження (p = 0,29). Частота трьох з чотирьох найчастіших побічних ефектів була майже ідентичною в обох групах: нудоту відзначено у 96 пацієнтів (18,3%), які приймали парекоксиб і вальдекоксиб, і у 100 пацієнтів групи плацебо (19%), блювання відповідно у 54 (10,3%) і 50 (9,5%) і закрепи у 64 (12,2%) і 63 (12%). Однак тільки 13 (2,5%) пацієнтів, які приймали парекоксиб і вальдекоксиб, відзначали гарячку, натомість у групі плацебо її мали 65 (12,4%) хворих (p < 0,001). Шістдесят дев’ять серйозних небажаних ефектів трапилися у 56 пацієнтів: 39 у 27 хворих, які приймали парекоксиб і вальдекоксиб (5,1%), і 30 у 29 хворих групи плацебо (5,5%) (p = 0,77).

Протягом дослідження померли сім пацієнтів (табл. 3). Випадки смерті у групі, що приймала парекоксиб і вальдекоксиб, були зумовлені інфарктом міокарда, емболією легеневої артерії і шлунково-кишковою кровотечею. У групі плацебо причинами смерті були зупинка серця, серцева недостатність, тромбоз мезентеріальних судин і карцинома. Летальність не мала суттєвих відмінностей між групами (p = 0,70).

Відхилення у результатах лабораторних досліджень були частими в обох групах. Середні значення лабораторних показників змінювалися мало, між групами не відзначено суттєвої різниці у частоті екстремальних змін будь-яких лабораторних показників. Вітальні ознаки не зазнавали клінічно значущих змін унаслідок лікування парекоксибом і вальдекоксибом.

Середнє значення кумулятивного споживання морфіну протягом усього дослідження було суттєво більшим у групі плацебо (66,2 ± 92,4 мг), ніж у групі, лікованій парекоксибом і вальдекоксибом (43,2 ± 65,7 мг) (p < 0,001). У групі плацебо був також суттєво вищим сумарний бал за шкалою інтенсивності болю кожного дня з 2 по 10 день дослідження (p < 0,01, рис. 1). Крім того, загальний комплексний бал опіоїд-залежних побічних явищ, усереднений для всіх симптомів, засвідчив суттєво менший дистрес серед пацієнтів, які приймали парекоксиб і вальдекоксиб, ніж у групі плацебо на 2–6 дні (p < 0,01, рис. 2).

img 2
img 3

ОБГОВОРЕННЯ

Це дослідження є найбільшим рандомізованим дослідженням, у якому оцінювалася безпечність анальгетиків у загальній хірургії. Ми не виявили вищої частоти серцево-судинних тромбоемболічних або будь-яких інших небажаних ефектів серед пацієнтів, які приймали парекоксиб і вальдекоксиб протягом 10 днів, порівняно з групою, яка отримувала плацебо. Натомість наше недавнє дослідження засвідчило, що в пацієнтів з АКШ прийом парекоксибу і вальдекоксибу супроводжувався суттєво більшою частотою тромбоемболічних подій порівняно з плацебо. Ми припустили, що в цих пацієнтів підвищений ризик тромбоемболічних подій зумовлений атеросклеротичним ураженням судин і штучним кровообігом. Дані останнього дослідження підтверджують ці міркування, оскільки в ньому в більшості пацієнтів був низький ризик атеросклеротичного ураження судин, а штучний кровообіг у них не застосовували. Проте третина хворих мала гіпертонічну хворобу, і третина — гіперліпідемію.

У більш давньому дослідженні в пацієнтів з АКШ, які отримували 80 мг парекоксибу або вальдекоксибу 14 днів, була суттєво більша частота раневої інфекції грудини та проблем із загоєнням порівняно з групою плацебо. У пізнішому дослідженні пацієнти з АКШ отримували 40 мг парекоксибу або вальдекоксибу на добу 10 днів, у них відзначено кількісно більшу частоту раневої інфекції грудини та проблем із загоєнням порівняно з групою плацебо. Ми вважаємо, що інгібування ЦОГ-2 пригнічує репаративну запальну відповідь і підвищує вразливість до раневої інфекції, або, з іншого боку, анальгетичний і антипіретичний ефекти парекоксибу і вальдекоксибу можуть зумовлювати запізнілу діагностику інфекції, яка розвивається. Однак у цьому дослідженні несерцевих операцій прийом парекоксибу і вальдекоксибу протягом 10 днів не супроводжувався підвищенням ризику ускладнень з боку рани, аналогічно до всіх попередніх досліджень у несерцевій хірургії. Можливо, при АКШ грудина особливо вразлива до порушень загоєння внаслідок інгібування ЦОГ-2. Інші клінічно важливі небажані ефекти з боку нирок або верхніх відділів травного каналу не були пов’язані з прийомом парекоксибу або вальдекоксибу як у цьому, так і в попередніх дослідженнях.

Обмеженням цього дослідження є об’єднана кінцева точка наперед визначених небажаних явищ, що належать до чотирьох не пов’язаних між собою діагностичних категорій. Іншим обмежуючим чинником є обсяг вибірки. Хоча нині це найбільше дослідження НСПЗП у загальнохірургічних хворих, частота небажаних подій мала, і вибірка може бути недостатньо чисельною для виявлення відмінностей між групами, особливо за серцево-судинними ускладненнями. Однак, популяція достатньо репрезентативна щодо більшості великих хірургічних втручань.

Це дослідження засвідчило, що парекоксиб і вальдекоксиб забезпечують ефективну анальгезію в дозі 40 мг/добу. Інші дослідники також засвідчили зниження застосування опіатів і поліпшення бала за шкалою оцінки болю при післяопераційному введенні 40 мг парекоксибу на добу (Daniels S.E. et al., 2001, Malan T.P. et al., 2003, Joshi G.P. et al., 2004). Зменшення застосування опіатів супроводжувалося поліпшенням спроможності пацієнта до денної активності та зменшенням частоти і важкості симптомів непереносимості опіатів. Ефективність може бути найвищою при введенні першої дози перед операцією або під час неї. Застосування двох засобів з різним механізмом дії може бути рекомендоване при гострому болеві, це забезпечує максимальну ефективність при мінімальних побічних явищах.

Таким чином, це дослідження засвідчує позитивний ефект і доцільність застосування парекоксибу і вальдекоксибу на доповнення до опіатів у несерцевих хірургічних хворих у добовій дозі 40 мг (40 мг початкова доза і надалі по 20 мг кожні 12 годин) упродовж короткого терміну (до 10 днів). Однак нині є потреба докладнішого вивчення їх безпеки у хворих з атеросклеротичним ураженням судин, тому ці засоби слід застосовувати в пацієнтів з низьким ризиком тромбоемболічних ускладнень.

Підготував Ігор Тумак