Рандомизированное исследование влияния аторвастатина* на частоту фибрилляции предсердий после операций на сердце: результаты исследования ARMYDA-3 (Atorvastatin for Reduction Myocardial Dysrhytmia After cardiac surgery)
Сокращенное изложение
Фибрилляция предсердий (ФП) часто возникает после операции на сердце и может приводить к необходимости продления механической вентиляции легких и применения инотропов, существенному росту заболеваемости, удлинению сроков пребывания в больнице и повышению стоимости лечения. Было предложено несколько методов медикаментозного лечения и периоперационных подходов для профилактики эпизодов фибрилляции предсердий после операции на сердце, однако частота данного осложнения остается высокой — оно развивается у 10–65% пациентов. Этиопатогенез фибрилляции предсердий после операции на сердце является многофакторным и связан как с техническими аспектами операции, так и с рядом клинических моментов; недавно было выявлено, что определенную роль в данном процессе могут играть и воспалительные механизмы.
Обсервационные исследования свидетельствуют, что у пациентов, подвергающихся операции аортокоронарного шунтирования (АКШ), частота развития фибрилляции предсердий после операции ниже среди получавших лечение статином. Однако обсервационные данные не были подтверждены в рандомизированном контролированном исследовании. Поэтому исследование ARMYDA-3 (Atorvastatin for Reduction Myocardial Dysrhytmia After cardiac surgery) было первым рандомизированным контролированным исследованием статинов перед плановым хирургическим вмешательством, в котором изучалось, предотвращает ли аторвастатин в дозе 40 мг/день, прием которого начинался за 1 неделю до операции, возникновение фибрилляции предсердий после операции в противовес плацебо.
МЕТОДЫ
Популяция пациентов и дизайн исследования
Исследование ARMYDA-3 было рандомизированным, проспективным, двойным слепым, плацебо-контролированным клиническим испытанием, которое проводилось на базе биомедицинского университета в Риме. Всего в исследование было включено 323 пациента подряд, подвергавшиеся операции на сердце с применением аппарата искусственного кровообращения с марта 2003 по октябрь 2005 года. Критериями исключения являлись: ургентная операция на сердце, анамнез фибрилляции предсердий, предыдущее или настоящее лечение статином, повышение уровней печеночных ферментов, почечная недостаточность, заболевание печени и мышечной системы в анамнезе, а также наличие воспалительных заболеваний, требовавших назначения стероидов или НПВП. Из 323 пациентов 123 было исключено, таким образом, популяция исследования была представлена 200 пациентам, из которых 99 получали плацебо и 101 — аторвастатин в дозе 40 мг/день. Лечение начиналось за 7 дней до плановой операции.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), бета-блокаторы, антагонисты кальция и/или ингибиторы АПФ назначались после операции по клиническим показаниям. Всем пациентам, которым выполнялась операция АКШ, назначался аспирин (320 мг через 24 часа после операции, а затем — по 160 мг ежедневно).
Уровни С-реактивного протеина (СРП) определялись у всех пациентов до операции и через каждые 24 часа после операции вплоть до выписки. Все пациенты, у которых в больнице возникла фибрилляция предсердий, получали внутривенно амиодарон (болюс 5 мг/кг, после чего назначалась инфузия 15 мг/кг/24 ч), а после выписки им рекомендовался прием амиодарона внутрь как минимум на срок 30 дней. На протяжении первого месяца пациенты еженедельно посещали амбулаторную клинику, где проводилась регистрация ЭКГ в 12 отведениях.
Конечные точки исследования
Первичной конечной точкой исследования была частота возникновения фибрилляции предсердий после операции в госпитальном периоде в 2 ветвях исследования. Под фибрилляцией предсердий подразумевались эпизоды фибрилляции предсердий продолжительностью более 5 мин., зарегистрированные либо системой мониторинга или электрокардиографически, а также любой эпизод ФП, требовавший вмешательства по поводу стенокардии или гемодинамической нестабильности. В данном исследовании аритмическая нагрузка количественно рассчитывалась на основании числа эпизодов фибрилляции предсердий на пациента, реакции желудочков, сроков возникновения после операции и общей продолжительности эпизодов.
Вторичные конечные точки исследования:
1) сравнение сроков пребывания в стационаре после операции в ветви лечения и ветви плацебо; 2) частота серьезных сердечных и цереброваскулярных явлений/катастроф (смерть, инсульт, инфаркт миокарда или необходимость коронарной реваскуляризации) с момента операции и в течение 30 дней после операции; 3) взаимосвязь послеоперационного пика уровней СРП и частоты фибрилляции предсердий в ветвях лечения и плацебо и 4) идентификация предикторов ФП.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Популяция исследования
Демографические, клинические и периоперационные параметры были подобны в группах аторвастатина и плацебо. Превышение верхней границы нормы уровней печеночных ферментов наблюдалось у одного пациента из группы аторвастатина за день до операции; в данном случае прием препарата был отменен.
Первичная конечная точка
Фибрилляция предсердий после операции возникла у 35 (35%) из 101 пациента в группе аторвастатина в противовес 56 (57%) из 99 пациентов группы плацебо (Р = 0,003). Средняя частота сокращений желудочков составляла 115 ± 12 уд./мин. в группе аторвастатина и 118 ± 15 уд./мин. в группе плацебо (Р = 0,12). Фибрилляция предсердий возникала в среднем через 51 ± 15 часов после операции в группе аторвастатина и 50 ± 17 часов после операции в группе плацебо (Р = 0,59), а общая продолжительность эпизодов фибрилляции предсердий была подобной (24 ± 4 в противовес 24 ± 5 часов, Р = 0,88). Внутривенная инфузия амиодарона возобновила нормальный синусовый ритм у всех пациентов. Ни у одного из пациентов не наблюдалось рецидивов аритмии после первого эпизода. Кривые Каплана-Мейера подтверждают, что выживаемость при отсутствии фибрилляции предсердий на 30 день существенно выше (рисунок 1).
Рис. 1. Актуариальные кривые выживаемости при отсутствии фибрилляции предсердий в двух ветвях лечения на 30 день.
Вторичные конечные точки
Средние сроки пребывания в стационаре после операции оказались существенно короче в группе аторвастатина по сравнению с группой плацебо (6,3 ± 1,2 в противовес 6,9 ± 1,4 дня, Р = 0,001). Частота серьезных сердечных и цереброваскулярных событий была следующей: 4 пациента (2 в группе аторвастатина и 2 в группе плацебо) умерло после операции. Частота возникновения инфаркта миокарда после операции составляла 3% в группе аторвастатина и 3% в группе плацебо. На протяжении 30 дней наблюдения в динамике не было зарегистрировано дополнительных случаев сердечных или цереброваскулярных катастроф; таким образом, частота совокупной вторичной конечной точки через 1 месяц после операции достигла 5% в обеих группах, а все нежелательные явления возникали во время пребывания в стационаре.
Исходные уровни СРП до операции не отличались (2,8 ± 2,4 мг/л в группе статина в противовес 4,5 ± 10 мг/л в группе плацебо, Р = 0,40), не отличались также пиковые уровни СРП после операции (164 ± 37 в противовес 166 ± 51 мг/л, Р = 0,75). Уровни СРП были существенно ниже у пациентов без фибрилляции предсердий в противовес перенесшим фибрилляцию (Р = 0,01, рисунок 2). У пациентов с фибрилляцией предсердий прослеживались максимальные пиковые уровни СРП после операции, независимо от группы лечения (аторвастатин 186 ± 39 мг/л, плацебо 187 ± 45 мг/л).
Рис. 2. Послеоперационные пиковые уровни СРП. ФП — фибрилляция предсердий. Аторв. — аторвастатин.
Многофакторный анализ
Многофакторный анализ показал, что лечение аторвастатином было сопряжено со снижением риска фибрилляции предсердий после операции на сердце на 61% (СШ 0,39, 95% ДИ 0,18 до 0,85, Р = 0,017), а послеоперационные пиковые уровни СРП, превышавшие средние (166 мг/л), сопровождались высоким риском (СШ 2,0, 95% ДИ 1,2 до 7,0, Р = 0,01). Возраст старше 65 лет, системная гипертензия и атеросклероз аорты также являлись предикторами возрастания риска, тогда как применение бета-блокаторов оказывало протективный эффект (СШ 0,19, 95% ДИ 0,08 до 0,44, Р = 0,0001). У пациентов, рандомизированных в группу аторвастатина и принимающих бета-блокаторы, было засвидетельствовано снижение риска фибрилляции предсердий после операции на 90% (СШ 0,10, 95% ДИ 0,02 до 0,25, Р < 0,0001). Подгрупповой анализ засвидетельствовал, что лечение аторвастатином сопровождалось снижением риска фибрилляции предсердий у пациентов независимо от возраста (> 65 и ≤ 65 лет), пола, наличия диабета, гипертензии и ХОЗЛ. Эффект лечения был более заметен у пациентов, подвергавшихся АКШ, и у больных с нормальным размером левого предсердия, тогда как данный эффект отсутствовал после некоронарных хирургических вмешательств у пациентов с увеличением левого предсердия.
ОБСУЖДЕНИЕ
ARMYDA-3 является первым рандомизированным контролированным исследованием, которое засвидетельствовало, что лечение аторвастатином существенно снижает частоту фибрилляции предсердий и сокращает сроки пребывания в стационаре пациентов, перенесших операцию на сердце с использованием аппарата искусственного кровообращения. Положительное влияние статинов на частоту фибрилляции предсердий было описано во многих сообщениях. В ретроспективном исследовании статины снижали частоту рецидива после успешной кардиоверсии по поводу фибрилляции предсердий; в проспективном анализе статины снижали риск фибрилляции предсердий у больных стабильной ИБС. Недавно появились сообщения о том, что статины обеспечивают 3-кратное снижение риска фибрилляции предсердий после несердечного торакального хирургического вмешательства. На сегодняшний день доступны только обсервационные данные, подтверждающие, что у пациентов, получающих статины, частота фибрилляции предсердий или других сердечных аритмий после операции АКШ ниже. Притом что данные пациенты получали различные статины в разных дозах, а продолжительность лечения была неизвестной, наше исследование свидетельствует о снижении риска данного явления при применении конкретного статина в известной дозе, назначавшегося проспективно на определенный период времени в рамках протокола рандомизированного контролированного клинического исследования.
Несколько факторов могут способствовать возникновению фибрилляции предсердий после операции на сердце из-за изменения рефрактерного периода предсердий и/или локального механизма re-entry: операционная травма, повышение давления в предсердии в результате “оглушения” желудочков после операции, перерастяжение предсердий в результате перегрузки жидкостью, химическая стимуляция во время инфузии инотропных средств, рефлекторная симпатическая активация, а также осложнения со стороны перикарда или легких. Кроме того, общеизвестными факторами риска фибрилляции предсердий являются пожилой возраст и операции на клапанах сердца. Данный тип аритмии сопровождается высокой частотой ранних осложнений, а именно застойной сердечной недостаточности, цереброваскулярных катастроф, нарушений функции почек, инфекций и нейрокогнитивных нарушений; следует отметить, что были сообщения о 3-кратном повышении риска инсульта. Возникновение после операции фибрилляции предсердий продлевает сроки пребывания в стационаре и повышает стоимость лечения; в одном из исследований рассчитанные дополнительные расходы на 1 пациента составляли 6356 долларов США. Поэтому разработка профилактических подходов, снижающих частоту фибрилляции предсердий после вмешательства на сердце, может иметь клиническое и экономическое значение и является объектом активных исследований.
С целью снижения частоты фибрилляции предсердий после операции на сердце были предложены различные методы лечения; в рандомизированных исследованиях профилактическое лечение бета-блокаторами и недавно амиодароном ассоциировалось со снижением риска, тогда как исследования антагонистов кальция, антиаритмических препаратов первого класса, магнезии, дигоксина и поляризирующей смеси дали противоречивые результаты. В недавних обсервационных исследованиях было сделано предположение о возможной защитной роли ингибиторов АПФ, препаратов калия и НПВП, но данных рандомизированных исследований указанных препаратов нет. Поэтому ни одно медикаментозное лечение (за исключением бета-блокаторов) не изменило подходов общепринятой клинической практики и, несмотря на усовершенствование хирургической техники, частота развития фибрилляции предсердий после операции продолжает возрастать, вероятно, вследствие увеличения числа пожилых пациентов.
Протокол, проверявшийся в исследовании ARMYDA-3, в котором пациенты без предсердных аритмий в анамнезе получали аторвастатин независимо от исходных уровней холестерина, засвидетельствовал существенную клиническую пользу — снижение риска послеоперационной фибрилляции предсердий на 61% и существенное сокращение сроков пребывания в стационаре. Величина данных результатов соответствует таковой вследствие применения антиаритмических препаратов или электростимуляции. Сокращение сроков пребывания в стационаре на 0,6 дня может иметь важное клиническое и экономическое значение, причем при отсутствии риска побочных эффектов, связанных с антиаритмическими препаратами, способных продлить сроки пребывания в стационаре. По результатам данного исследования для предотвращения 1 эпизода фибрилляции предсердий следует пролечить 4,5 пациента, а во избежание продления госпитализации на 7 дней и более — 8 пациентов. В данном исследовании эффект возникал независимо от возраста, пола, наличия диабета или ХОЗЛ, но, как и предполагалось, аторвастатин не приносил пользу пациентам с увеличением левого предсердия и при клапанных вмешательствах. Кроме того, данное исследование подтвердило, что пожилой возраст, системная гипертензия и атеросклероз аорты сопряжены с повышенным риском, тогда как бета-блокаторы (в качестве монотерапии или в комбинации с аторвастатином) ассоциировались со значительным снижением риска.
В недавних клинических исследованиях также изучалась возможная роль воспалительных механизмов в патогенезе фибрилляции предсердий после операции на сердце. Данные, полученные в нашем центре ранее, засвидетельствовали, что такие процессы, как высвобождение цитокинов, факторов адгезии лейкоцитов к эндотелию и уровни циркулирующих молекул адгезии после операций на сердце с применением аппарата искусственного кровообращения, подавляются у пациентов, получающих статин. В нашем исследовании послеоперационные пиковые уровни СРП оказались максимальными у пациентов, у которых возникла фибрилляция предсердий в любой ветви исследования, а при многофакторном анализе уровни СРП, превышавшие средние, ассоциировались с повышением риска. Это подтверждает, что активное воспаление является важным фактором риска послеоперационной фибрилляции предсердий. Положительному эффекту аторвастатина могут способствовать и другие механизмы, а именно антиоксидантные эффекты, непосредственные антиаритмические эффекты благодаря стабилизации ионных каналов в клеточной мембране или непосредственное протективное влияние на ишемизированный миокард.
В исследование ARMYDA-3 включались только пациенты среднего риска, без фибрилляции предсердий в анамнезе, не получавшие статины и подвергавшиеся плановым оперативным вмешательствам. Вероятно, что преимущества лечения аторвастатином будут даже более заметны у пациентов группы высокого риска.
Итак, наше исследование доказывает, что лечение аторвастатином в дозе 40 мг/день, начатое за одну неделю до планового хирургического вмешательства на сердце с применением аппарата искусственного кровообращения и продолжавшееся в послеоперационном периоде, существенно снижает частоту фибрилляции предсердий после операции на сердце и сокращает сроки стационарного лечения. Таким образом, низкая стоимость и низкий риск такого лечения свидетельствуют в пользу раннего рутинного назначения лечения аторвастатином данным пациентам. Результаты исследования ARMYDA-3 могут повлиять на общепринятую клиническую практику дооперационного медикаментозного лечения пациентов, которым выполняются плановые операции на сердце.
- *Препарат зарегистрирован в Украине компанией “Пфайзер” под названием ЛИПРИМАР.