КОНСУЛЬТАНТ
ФАРМАКОТЕРАПИЯ БОЛЕЗНИ ГАНТИНГТОНА
Введение
Болезнь Гантингтона (БГ) — наследственное нейро-дегенеративное заболевание, вызванное многократным повторением триплетов CAG (цитозин-аденин-гуанин) в одном из генов 4-й хромосомы, кодирующей белок гантингтин. Оно наследуется по аутосомно-доминантному типу, так что у ребенка, рожденного от кого-то из больных родителей, вероятность развития данной патологии составляет 50%. У большинства пациентов с БГ первые ее признаки появляются в возрасте 40–50 лет, хотя возможны и вариации. Она манифестируется триадой двигательных, когнитивных и психиатрических симптомов, постепенно прогрессирующих на протяжении многих лет до самой смерти пациента. Средняя продолжительность жизни после установления диагноза за редкими исключениями составляет 15–20 лет.
Существуют два типа двигательных нарушений, связанных с БГ, — патологические непроизвольные движения и нарушения произвольных. Первые известны под названием хореи и имеют толчкообразный характер — они являются наиболее характерным признаком данного заболевания. Несмотря на то что его часто называют “хореей Гантингтона”, нарушение именно произвольных движений четко коррелирует с функциональной инвалидизацией. Патологические движения глаз (напр., гипометрические сакады), замедление и дискоординация точных движений, дизартрия, нарушения походки и дисфагия в основном независимы от хореи и сами по себе могут ограничивать двигательные, познавательные и коммуникативные аспекты жизни больного. Хотя у врача и возникает желание сразу же начать лечить упомянутое расстройство, важно помнить, что лекарства, уменьшающие симптомы хореи, сами по себе вызывают ухудшение произвольных движений.
Пациенты с психиатрическими проявлениями БГ часто страдают от гиподиагностики и неадекватного лечения. Не следует забывать, что такие симптомы, как, например, депрессия, являются очень распространенными и стигматизирующими для таких больных, вместе с тем они хорошо отвечают на лечение. Психиатрические нарушения у данного контингента достаточно гетерогенны и значительная часть из них ограничивается большой депрессией, биполярным или навязчивым расстройством. Вместе с тем часто наблюдаются и неспецифические изменения личности и настроения, например, апатия, раздражительность или расторможенность. Считается, что большинство вышеописанных психиатрических проблем непосредственно связано с поражением центральной нервной системы при БГ.
Хорея
Многих пациентов не беспокоят симптомы хореи и они даже не знают, что она у них есть. Врач вместе с больным должны выяснить следующие моменты. Требует ли данное состояние лечения вообще? Влияет ли оно на повседневную активность? Вызывает ли падения или несчастные случаи? Является ли визуально явная хорея причиной серьезной психологической фрустрации?
Перед началом фармакотерапии следует рассмотреть целесообразность немедикаментозных подходов. Хорея подобно другим непроизвольным движениям усугубляется при тревожности или депрессии, уменьшается во время сна, ее характер часто изменяется в зависимости от позы и положения частей тела в пространстве, а поэтому для контроля данного состояния целесообразно лечить эмоциональные нарушения и тревожность, обеспечивать покой, использовать различные вспомогательные средства типа мягких раскладных кресел, кроватей, грузов на кистях и голенях.
Необходимо реально оценивать медикаментозное лечение. Лекарства не влияют на прогрессирование собственно заболевания, не улучшают речь, тонкие движения и функции глотания, не предотвращают падения. Фактически же их побочные эффекты, например, седация и ригидность, могут повышать вероятность падений и уменьшать членораздельность речи. Вместе с тем уменьшение симптоматики собственно хореи стабилизирует общий двигательный контроль и играет в определенной степени косметическую роль, улучшая внешний вид пациента.
Акатизия — это состояние крайнего беспокойства, иногда возникающего на фоне терапии БГ нейролептиками. При этом больные постоянно ходят, не могут спокойно сидеть, у них ошибочно констатируют возбуждение или тревожность с последующим повышением дозы используемых препаратов, таким образом замыкая порочный круг.
Со временем двигательные нарушения при БГ эволюционируют. У большинства пациентов хорея достигает своего пика, далее ее интенсивность уменьшается, трансформируясь в мышечную ригидность и брадикинезию. На таком этапе в лекарствах, подавляющих признаки хореи, нет необходимости, они могут только ухудшить течение заболевания. Поэтому следует регулярно оценивать необходимость в специфических средствах и делать попытки снижать дозу препарата или даже отменить лечение.
Для лечения хореи при БГ применяются три класса препаратов: нейролептики (напр., галоперидол или флуфеназин); бензодиазепины (напр., клоназепам или диазепам) и антидофаминергические средства (напр., резерпин или тетрабеназин). Каждый из них имеет свои преимущества и недостатки, краткая информация об их применении представлена в таблице 1.
| Класс препаратов | Препарат | Стартовая доза | Максимальная доза | Побочные эффекты |
|---|---|---|---|---|
|
Нейролептики |
Галоперидол |
0,5–1 мг/сут. |
6–8 мг/сут. |
Седация, паркинсонизм, дистонии, акатизия, гипотензия, запоры, сухость во рту, прибавка массы тела |
|
Флуфеназин |
0,5–1 мг/сут. |
6–8 мг/сут. |
Аналогичные |
|
|
Рисперидон |
0,5–1 мг/сут. |
6 мг/сут. |
Менее выраженный паркинсонизм |
|
|
Тиотиксен |
1–2 мг/сут. |
10–20 мг/сут. |
Менее выраженный паркинсонизм, больше — седация и постуральная гипотензия |
|
|
Тиоридазин |
10 мг/сут. |
100 мг/сут. |
Аналогичные тиотиксену |
|
|
Бензодиазепины |
Клоназепам |
0,5 мг/сут. |
4 мг/сут. |
Седация, атаксия, апатия, судороги после отмены |
|
Диазепам |
1,25 мг/сут. |
20 мг/сут. |
Аналогичные |
|
|
Антидофаминергические препараты |
Резерпин |
0,1 мг/сут. |
3 мг/сут. |
Гипотензия, седация, депрессия |
|
Тетрабеназин |
25 мг/сут. |
100 мг/сут. |
Менее выраженная гипотензия |
Двигательная заторможенность, являющаяся побочным эффектом нейролептиков при лечении психозов, довольно желательна при лечении хореи. Поэтому популярнейшими среди них остаются мощные препараты (в частности, галоперидол и флуфеназин), которые также могут индуцировать развитие паркинсонизма. Их прием следует начинать с малых доз (0,5–1 мг раз или дважды в день), постепенно повышая до эффективных. Дозы выше 6–8 мг/сут. в целом не считаются эффективными при лечении хореи. Рисперидон относится к новым нейролептикам, не вызывающим настолько выраженного паркинсонизма по сравнению с сильнодействующими средствами, но вместе с тем он купирует симптоматику хореи и уменьшает возбуждение. Лечение данным препаратом также начинается с суточных доз 0,5–1 мг в один или два приема, хотя некоторые пациенты переносят и высокие дозы — 6–8 мг/сут.
В некоторых случаях больные с выраженными ригидностью, акатизией или дистонией на фоне лечения сильнодействующими препаратами могут получить определенную пользу от слабых нейролептиков, например, тиотиксена или тиоридазина. Целесообразно также сочетать их с холинолитиками во избежание побочных эффектов. Слабые антипсихотики вызывают более выраженную седацию, тахикардию, постуральную гипотензию, запоры и делирий. Лечение тиотиксеном начинается с дозы 1–2 мг в один-два приема, с последующим повышением до 10–20 мг/сут. Прием тиоридазина начинается с дозы 10 мг в один-два приема с дальнейшим повышением до 100 мг/сут.
Больных, начинающих принимать нейролептики, необходимо предупредить о двух редких, но потенциально серьезных побочных эффектах. Первым является поздняя дискинезия — синдром, затрагивающий непроизвольные движения в области лица и рта. Это проблемное состояние, поскольку его симптомы, как правило, постоянны и их часто важно распознать на фоне собственно БГ. Второе осложнение — злокачественный нейролептический синдром — опасное для жизни осложнение, характеризующееся острым началом делирия, ригидности и лихорадки и часто сопровождающееся лейкоцитозом и повышением креатинфосфокиназы крови.
Бензодиазепины, например, клоназепам и диазепам, также являются вспомогательными средствами в терапии хореи. Некоторые врачи отдают им преимущество по сравнению с нейролептиками, поскольку они не вызывают паркинсонизма или поздней дискинезии. Седация и повышенный риск делирия являются самыми серьезными побочными эффектами наряду с развитием толерантности, синдрома отмены и зависимости. Формы клоназепама и диазепама длительного действия применяются чаще в результате оптимизированного режима приема, большего “покрытия” симптомов на протяжении дня и меньшей вероятности развития синдрома отмены в случае пропуска дозы. Лечение клоназепамом можно начинать с дозы 0,5 мг/сут., повышая ее до 4 мг/сут. в несколько приемов. Диазепам начинают принимать с 1,25 мг/сут. и повышают до 20 мг/сут., также в несколько приемов.
Некоторые клиницисты отдают преимущество антидофаминергическим препаратам при лечении хореи. И если данные средства имеют определенные побочные эффекты, подобные нейролептикам, они мягче действуют при низких дозах и не вызывают поздней дискинезии. Данный класс включает резерпин и тетрабеназин (препараты, одобренные для применения в Европе, но не в США). Первый ранее применялся для лечения гипертензии. Побочными эффектами его приема являются снижение артериального давления (минимизируется при приеме на ночь), паркинсонизм, беспокойство, головокружение и седация. Предметом тревоги при лечении данными лекарствами является повышенный риск депрессии. Лечение резерпином начинается с дозы 0,1 мг/сут., с последующим еженедельным повышением до максимальной суточной дозы 3 мг. Тетрабеназин аналогичный по механизму действия резерпину, и некоторые врачи считают, что он лучше по эффективности и профилю безопасности. Его прием можно начинать с дозы 12,5 мг дважды или трижды в день, повышая ее на протяжении нескольких недель до максимальной — 75 или 100 мг/сут. в несколько приемов. Недостатком препарата является его высокая стоимость.
За последние 10 лет исследования нейротоксичности позволяют предполагать, что дегенеративные изменения при БГ вызваны относительным избытком возбуждающих нейротрансмиттеров, в частности глутамата. Недавно было засвидетельствовано, что амантадин (400 мг/сут.) уменьшает симптоматику хореи, в частности конечностей. Тяжесть паркинсонического синдрома за время данного исследования не усугубилась, аналогично можно сказать и о когнитивном профиле; переносимость препарата была хорошей. Еще одним интересным препаратом в данном смысле является антагонист NMDA–рецепторов рилузол. Считается, что он подавляет высвобождение глутамата и обладает нейропротекторными свойствами, оказывая симптоматический эффект. Он апробировался в двух небольших открытых исследованиях с последующим 1-летним наблюдением. Их результаты позволяют предполагать, что препарат обладает кратковременным противохореическим эффектом, стабилизирует психомоторные и поведенческие паттерны. В настоящее время проводится двойное слепое, плацебо-контролированное исследование с целью оценки его терапевтических эффектов. Другие антагонисты NMDA-рецепторов типа кетамина, ремацемида и милацемида приводили к отрицательным результатам. Более того, данные препараты (в частности, кетамин) вызывали ухудшение памяти и плавности речи.
Поскольку уровень тормозного нейромедиатора гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) при БГ уменьшается как в головном мозге, так и спинномозговой жидкости, было проведено изучение трех главных групп агентов, улучшающих ГАМК-эргическую трансмиссию при данном заболевании. Это предшественники ГАМК (напр., глутамат), ГАМК-миметики (напр., мусцимол, баклофен) и ингибиторы ГАМК-трансаминазы (напр., изониазид). Последний значительно повышает уровень как свободной, так и конъюгированной ГАМК в ликворе, однако его клинический эффект при БГ не был засвидетельствован в нескольких контролированных исследованиях. Аналогичные данные получены также относительно L-ацетил-карнитина, аминооксиуксусной кислоты и мусцимола. Баклофен проявил определенные анитихореические эффекты в небольших исследованиях, но в контролированных это не подтвердилось. Более того, вальпроевая кислота, вещество, повышающее концентрацию ГАМК в головном мозге, не оказывала благоприятного воздействия на произвольные движения у больных с БГ. Для усиления ГАМК-опосредованной нейротрансмиссии им назначался L-глутамат и пиридоксин как кофактор, но без положительных сдвигов.
По результатам нескольких двойных слепых исследований сегодня сделан вывод, что антидофаминергические средства (например, бромокриптин) не являются вспомогательными при БГ, и даже спорадически положительный апоморфиновый тест не может изменить данного факта. Исключением является вариант Вестфаля и акинетико-ригидная форма болезни с началом во взрослом возрасте, когда согласно последним публикациям определенный успех проявлялся при назначении леводопы и прамипексола.
Отрицательные результаты были получены в небольших контролированных исследованиях с антисоматостатиновым препаратом цистамином, флуоксетином, канабинолом и аналогами метионина-энкефалина. Пирацетам же даже усугублял симптомы хореи. Холин, литий и преднизолон также не принесли клинического эффекта согласно выводам открытых исследований.
Ригидность, спастичность и дистония
Ригидность и спастичность имеют тенденцию появляться на поздних стадиях БГ, за исключением случаев начала в детском возрасте, при которых данные симптомы часто являются манифестными. Они нарушают походку, приводят к падениям и приковывают пациента к инвалидной коляске. Дистония включает выкручивание, шатание и повороты шеи (кривошею), непроизвольное выгибание спины (опистотонус), часто вовлекает стопы. Она может быть как проявлением БГ, так и следствием терапии нейролептиками.
Для лечения упомянутых нарушений использовались многие препараты, причем с очень незначительным успехом. Бензодиазепины, например, клоназепам или баклофен, в стартовых дозах 10 мг/сут., оттитрованных до 60 мг/сут., уменьшают мышечную ригидность, однако усугубляют брадикинезию. Тизанидин, препарат, подобный клофелину, иногда вспомогательный при спастичности, если его прием начать с дозы 2 мг вечером и повышать каждые 4–7 дней до максимальной — 12–24 мг/сут. в несколько приемов. Противопаркинсонические средства типа амантадина (50–200 мг/сут.), леводопы/карбидопы (25/100 мг дважды-трижды в день), бромокриптина (стартовые дозы 1,25 мг дважды в день с повышением раз в несколько недель) или тригексифенидила (2–5 мг дважды-трижды в день) занимают свое место при лечении брадикинезии или ригидности. Все они могут повлечь за собой делирий и их эффект нивелируется через несколько месяцев. Консультации физиотерапевта и нейрореабилитолога с целью разработки программы мобилизации пациента и профилактики развития контрактур являются важным компонентом в контроле над ригидностью и спастичностью. Инъекции ботулотоксина используются редко, но могут приносить определенную пользу, если выраженная ригидность мелких мышц или мышечных групп нарушает специфические двигательные функции.
Нарушения походки и брадикинезия
Нарушения походки при БГ существенно ухудшают качество жизни и степень независимости пациента. Локомоция при этом приобретает патологические формы по причине сочетания гипокинезии, нарушения ритма шага и повышенной вариабельности скорости походки. Последняя достоверно повышается при БГ (приблизительно в 3 раза по сравнению с контролем) и коррелирует со степенью тяжести, в отличие, скажем, от скорости, средней продолжительности цикла походки и временных интервалов ее подфаз.
Фармакотерапии подобных нарушений при данном заболевании до настоящего времени уделялось мало внимания. Применение галоперидола уменьшало явления хореи, однако не влияло на локомоторные паттерны походки. Вместе с тем небольшое и короткое исследование высоких доз оланзапина засвидетельствовало 35% улучшение по баллам подшкалы походки UHDRS (Унифицированной шкалы оценки БГ). Другие холинолитики в таком аспекте пока еще не исследовались.
Миоклонии, тики и судороги
Миоклонии, внезапные быстрые сокращения отдельных мышечных групп, больше распространены при БГ с началом в подростковом возрасте, при этом их часто путают с судорогами. Подобно хорее, они могут быть инвалидизирующими и дистрессорными, но в то же время реагируют на лечение клоназепамом или дивальпроексом натрия. Тики — это быстрые, прерывистые стереотипные движения типа мигания, шмыганья носом или, например, кивания головой, а если при этом вовлечены дыхательные мышцы и голосовой аппарат, то сопровождаются определенными звуками. Пациенты иногда не осознают собственных вокальных тиков, однако для окружающих последние могут быть достаточно неприятными. В целом такие состояния не требуют лечения, хотя и могут купироваться нейролептиками, бензодиазепинами или селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС).
В целом судороги редко наблюдаются у взрослых с БГ, но по литературным данным развиваются у 30% больных с заболеванием, начавшемся в подростковом возрасте. Впервые возникшие судороги при БГ не следует одновременно приписывать последней без тщательного обследования, они могут указывать на дополнительные неврологические проблемы, например, субдуральную гематому вследствие падения. Диагностический алгоритм при этом должен включать комплексное общемедицинское обследование, в том числе и лабораторное, для исключения нейроинфекций или метаболических нарушений, ЭЭГ и нейровизуализацию. Лечение судорог при БГ зависит от их природы. При миоклонус-эпилепсии или других формах генерализованных судорог препаратом первого выбора остается дивальпроекс натрия. Хотя купировать судороги при данном заболевании, как правило, несложно, у некоторых пациентов иногда это все же проблематично, поэтому следует прибегать к комбинированной фармакотерапии.
Депрессия
Пациенты с депрессией на фоне БГ, как правило, лечатся теми же препаратами, что и другие больные данной категории. В последнее время появилось много новых препаратов, и трициклические антидепрессанты (ТЦА), оставаясь эффективными средствами, уже не являются препаратами первого выбора. Вместо них следует рассматривать целесообразность интенсивного применения СИОЗС типа сертралина, пароксетина, флуоксетина и флувоксамина. Их преимущества — низкий профиль побочных эффектов (даже при передозировке) и удобный режим приема (один раз в день). Среди вышеупомянутых средств флуоксетин имеет наиболее длительный период полураспада. Если у пациента развиваются нежелательные побочные эффекты, они разрешаются достаточно долго. С другой стороны, это может стать хорошим выбором для больных, иногда забывающих принять прописанный препарат. Ключевые моменты лечения депрессии представлены в таблице 2.
|
Большинство СИОЗС обладает стимулирующим действием, поэтому их следует принимать утром, а не на ночь. В начале лечения могут развиваться гастроэнтерологические нарушения, тревожность или бессонница (хотя, если последние являются элементом депрессии, они, в конечном итоге, отреагируют на терапию).
Бессонница, вызванная СИОЗС, может купироваться приемом 25–50 мг тразодона вечером. У небольшого числа больных при применении данных средств могут возникать сексуальные проблемы типа аноргазмии или замедленной эякуляции. Данные симптомы достаточно дозозависимы. По мнению некоторых ученых у нейро-психиатрических пациентов СИОЗС, в частности флуоксетин, может провоцировать насильственные и суицидальные действия. Нет эпидемиологических доказательств, которые бы подтвердили это.
У пациентов с БГ очень часто наблюдаются побочные эффекты при приеме психотропных средств. Прием любого нового препарата следует начинать осторожно, постепенно повышая дозу. Стартовые дозы сертралина, пароксетина или флуоксетина составляют соответственно 25–50, 10 и 10 мг. При их хорошей переносимости через несколько дней или недель можно повысить дозу до 50–100 мг для сертралина, 20 мг для пароксетина или флуоксетина. Большинство пациентов хорошо реагировали на последние, хотя иногда возникает необходимость и в более высоких дозах препарата. СИОЗС, в частности, могут быть эффективными при некоторых неспецифических психиатрических симптомах, наблюдающихся при БГ, например, раздражительности, апатии или навязчивых состояниях.
При БГ успешно используются другие, новые антидепрессанты, в частности, бупропион, венлафаксин и нефазодон. При этом предусматривается прием несколько раз в день. Новая форма венлафаксина (эфексор XR) может назначаться только один раз в день, а нефазодона (несмотря на короткий период полувыведения) иногда прописывается на ночь. Таких сложных режимов часто сложно придерживаться депрессивным пациентам, особенно с параллельными когнитивными нарушениями. Поэтому вышеуказанные препараты не являются оптимальными средствами первого выбора при отсутствии внешнего контроля со стороны члена семьи или лица, обеспечивающего уход.
ТЦА типа нортриптилина, имипрамина или амитриптилина остаются важным классом средств для лечения депрессии на фоне БГ. Как правило, они принимаются раз в день (обычно на ночь по причине седативного эффекта). Частыми побочными эффектами ТЦА являются запоры, сухость во рту, тахикардия и ортостатическая гипотензия. В настоящее время наблюдается тенденция к предпочтению нортриптилина по сравнению с другими средствами, что объясняется низкой частотой побочных эффектов и хорошо изученным диапазоном концентрации в крови, связанным с эффективностью препарата. Не обязательно достигать стабильных уровней препарата в крови, если пациент отреагировал на более низкие дозы, но оценка данных параметров является полезным показателем комплайентности и гарантии того, что принимаемая доза лекарственного средства является оптимальной. Поскольку ТЦА могут вызывать нарушения сердечной проводимости, перед началом и во время их применения следует производить ЭКГ-контроль.
Информация об основных антидепрессантах, применяющихся для лечения депрессии при БГ, представлена в таблице 3.
| Класс лекарств | Препарат | Стартовая доза | Максимальная доза | Побочные эффекты |
|---|---|---|---|---|
|
СИОЗС |
Флуоксетин |
10–20 мг |
60–80 мг |
Бессонница, понос, диспесия, тревожность, снижение массы тела |
|
Сертралин |
25–50 мг |
200 мг |
Аналогичные |
|
|
Пароксетин |
10–20 мг |
40–60 мг |
Аналогичные, с более выраженной седацией |
|
|
Трициклические антидепрессанты |
Нортриптилин |
10–25 мг |
150–200 мг |
Сухость во рту, ухудшение зрения, запоры, гипотензия, тахикардия, седация |
|
Другие |
Нефазодон |
50–100 мг |
450–600 мг |
Седация, тошнота, сухость во рту, головокружение, запоры |
|
Бупропион |
100–200 мг |
300–450 мг |
Судороги, возбуждение, сухость во рту, бессонница, тошнота |
|
|
Венлафаксин |
25–37,5 мг |
225 мг |
Гипертензия, тошнота, головные боли, запоры |
Если у больного депрессия сопровождается бредом, галлюцинациями или выраженным возбуждением, к лечению целесообразно добавить нейролептик, но в невысоких дозах с целью минимизации риска седации и паркинсонизма. Если подобное средство используется сугубо для психиатрических целей, а не для контроля двигательных симптомов, можно назначить более новые препараты того же ряда типа рисперидона, оланзапина или кветиапина. Они реже вызывают побочные эффекты и не уступают по эффективности более старым лекарствам. Среди последних сильнодействующие средства типа галоперидола или флуфеназина оказывают менее выраженный седативный эффект, но связаны с более высокой частотой паркинсонизма; более слабые препараты, например, тиоридазин, эффективно купируют возбуждение и бессонницу, однако часто вызывают запоры и ортостатическую гипотензию.
Информация об основных нейролептиках, применяющихся при БГ, представлена в таблице 4.
| Препарат | Стартовая доза | Максимальная доза | Побочные эффекты |
|---|---|---|---|
|
Флуфеназин |
0,5–2,5 мг |
20–30 мг |
Седация, паркинсонизм, дистонии, акатизия, гипотензия, запоры, сухость во рту, прибавка массы тела |
|
Галоперидол |
0,5–2,5 мг |
20–30 мг |
Аналогичные |
|
Рисперидон |
0,5–1 мг |
4–6 мг |
Менее выраженные паркинсонизм и дистонии |
|
Оланзапин |
2,5–5 мг |
15–20 мг |
Менее выраженные паркинсонизм и дистонии |
|
Кветиапин |
25–50 мг |
500–750 мг |
Менее выраженные паркинсонизм и дистонии |
Бензодиазепины короткого действия типа лоразепама могут быть еще одним неплохим выбором для непродолжительного лечения возбуждения. В любом случае их, а также нейролептики следует исключить из схемы лечения при стабилизации клинической картины.
Электросудорожная терапия (ЭСТ) также засвидетельствовала свой эффект у больных с депрессией на фоне БГ. Ее целесообразность рассматривается в случае, если пациент не реагирует на привычные режимы лечения или при необходимости неотложного вмешательства, например, когда такой больной отказывается принимать пищу или активно пытается реализовать суицидальные идеи. Особенно эффективной ЭСТ может быть в лечении бредовой депрессии.
У депрессивных больных обязательно следует все выяснить о возможном наличии зависимостей. В частности, употребление алкоголя (которое является как причиной, так и следствием депрессии) крайне осложняет процесс лечения и повышает риск суицида.
Мании
В то время как депрессия остается распространенной психиатрической проблемой при БГ, мании у данной категории пациентов наблюдаются реже, проявляясь в виде повышенного или нестабильного настроения, сниженной потребности во сне и импульсивности. У некоторых подобные эмоциональные колебания приобретают признаки биполярного расстройства, которое обычно лечится нормотимическими средствами.
Литий в настоящее время, возможно, остается самым популярным нормотимиком среди лиц с идиопатическим биполярным расстройством, хотя он эффективен (неизвестно почему) и при БГ. Данный препарат имеет узкий терапевтический диапазон, в частности, у больных с нерегулярным приемом пищи, кроме того, есть другие аспекты эмоциональных нарушений при БГ, в результате чего такие пациенты плохо на него реагируют.
Рекомендуется начинать лечение маний на фоне БГ с низких доз (125–250 мг) антиконвульсантов дивальпроекса натрия или вальпроевой кислоты перорально дважды в день с постепенным повышением дозы применяемого препарата, до достижения уровня последнего в крови 50–150 мкг/мл. Довольно часто назначается доза 500 мг перорально дважды в день, хотя для достижения эффекта некоторым пациентам необходимо принимать по несколько грамм препарата.
Другой антиконвульсант — карбамазепин является также эффективным нормотимическим средством. Лечение начинается с дозы 100–200 мг/сут. с постепенным повышением на 100 мг/сут. до достижения эффективного терапевтического уровня в крови 5–12 мкг/мл (при суточной дозе 800–1200 мг). Терапевтический диапазон данных лекарств установлен на основании их противосудорожных свойств, поэтому следует помнить, что психиатрические симптомы пациента могут купироваться и на фоне “субтерапевтических” доз.
Оба препарата сопряжены с определенным риском гепатотоксичности (особенно дивальпроекс натрия) и патологическими изменениями со стороны крови (в частности, карбамазепин), поэтому при их назначении регулярно (раз в несколько месяцев) следует контролировать уровень печеночных ферментов и общий анализ крови. Вальпроевая кислота может вызывать тромбоцитопению и ассоциируется с развитием дефектов нервной трубки при использовании во время беременности.
Больные БГ с маниями, страдающие бредом и галлюцинациями, нуждаются в лечении нейролептиками, а для купирования возбуждения рекомендуется назначать комбинации нейролептиков и бензодиазепинов в качестве скорой помощи. В настоящее время наблюдается тенденция к применению более новых препаратов данного класса типа рисперидона или оланзапина. В случаях крайнего возбуждения существует необходимость в инъекционном введении препарата быстрого действия, например, дроперидола или лоразепама. Наконец, известно, что ЭСТ достаточно эффективна при идиопатических маниях и может рассматриваться в случае безуспешности других методов терапии.
Информация о препаратах, применяющихся для лечения маний на фоне БГ, представлена в таблице 5.
| Препарат | Стартовая доза | Максимальная доза | Побочные эффекты |
|---|---|---|---|
|
Нейролептики (см. таблицу 4) |
(см. таблицу 4) |
(см. таблицу 4) |
(см. таблицу 4) |
|
Дивальпроекс натрия |
250 мг |
500–2000 мг |
Диспепсия, седация, тремор, гепатотоксичность, тромбоцитопения |
|
Карбамазепин |
100–200 мг |
1200–1600 мг |
Седация, головокружение, атаксия, кожная сыпь, миелотоксичность |
Обсессивно-компульсивные расстройства
Обсессии — это рецидивирующие, навязчивые и бессодержательные мысли, тогда как компульсии — серийные стереотипные движения, часто возникающие как реакция на обсессии. Обсессии, как правило, являются источником тревожности и больной должен прилагать усилия, чтобы их контролировать, компульсии же тревожность уменьшают.
Настоящее обсесионно-компульсионное расстройство является редкостью при БГ, хотя у таких больных возможны определенные его подварианты. Пациенты могут зацикливаться на том, что они якобы где-то загрязнились или постоянно проверяют, закрыли ли они двери на замок. Иногда они фиксируются на отрицательном эпизоде из прошлого (увольнение с работы, развод) и постоянно его вспоминают.
СИОЗС применяются в лечении обсессивно-компульсивного расстройства и облегчают симптомы последнего при БГ, не соответствующие критериям развернутого синдрома. Использование трициклического антидепрессанта кломипрамина в основном заменилось новыми серотонинергическими антидепрессантами типа флуоксетина, сертралина, пароксетина и флувоксамина, профиль безопасности которых лучше, а уровень летальности при передозировании ниже. Такие больные нуждаются в более высоких дозах по сравнению с депрессивными пациентами, например, 40–60 мг флуоксетина. Если такое состояние навязчивости не купируется упомянутыми средствами, следует рассматривать целесообразность терапии нейролептиками, как правило, атипичными.
Апатия
Апатия часто встречается при БГ и, вероятно, связана с дисфункцией лобных долей. Такие больные утрачивают мотивацию к своим действиям и интерес к окружающему миру. У них исчезают увлечения и спонтанность. Выполнение бытовых и профессиональных обязанностей замедляется. Симптомы апатии представляют собой большую проблему для окружающих, особенно родственников и лиц, обеспечивающих уход за больными, ведь было известно, что больной физически способен к проявлению разного рода активности, но не проявляет ее.
Пациентов с апатией на фоне депрессии следует активно лечить по поводу последней. Зачастую довольно сложно отличить депрессию от первичной апатии, однако больные с последней иногда реагируют на психостимуляторы типа метилфенидата, пемолина или декстроамфетамина. Упомянутые препараты часто вызывают зависимость, усугубляют симптомы раздражительности, поэтому назначать их следует очень осторожно.
Оптимальным подходом может быть назначение неседативного антидепрессанта, например, из группы СИОЗС, даже когда больной не соответствует критериям депрессии, поскольку иногда данные препараты оказывают положительное влияние на симптомы апатии.
Тревожность
Пациенты с БГ очень чувствительны к тревожности как в связи с жизненными обстоятельствами, так и вследствие изменений в головном мозге. У них может развиться социофобия, связанная с неудобствами, обусловленными визуальными проявлениями хореи. При снижении гибкости умственных процессов больные становятся тревожными при минимальных отклонениях от привычной жизненной рутины, например, они целыми днями волнуются по поводу того, что одеть, собираясь в оперный театр или парикмахерскую.
Паническое расстройство, довольно редко наблюдающееся при БГ, хорошо поддается лечению. Оно характеризуется острым началом выраженной тревоги и страха, сопровождающихся вегетативными проявлениями типа тахикардии, потливости, гипервентиляции, головокружения или парестезий. Панические атаки, как правило, продолжаются до 15–20 минут, могут возникать во сне и иногда обусловливают синкопальные состояния. Их привычным лечением является использование СИОЗС, которые иногда замещают бензодиазепинами. Серотонинергические антидепрессанты оказывают, как правило, стимулирующий эффект и поэтому лечение следует начинать с более низких доз, чем при терапии депрессии.
При тревожности на фоне БГ бензодиазепины следует использовать с осторожностью по причине повышенной чувствительности таких больных к делирию и частым падениям, повышенного риска зависимости, особенно при когнитивных нарушениях. Некоторые пациенты реагируют на небензодиазепиновый анксиолитик буспирон, лечение которым начинается с дозы 5 мг 2–3 раза в день, с последующим повышением до суточной дозы 20–30 мг в несколько приемов.
Расстройства сна
Нарушения сна являются распространенной проблемой при БГ и сами по себе имеют много причин. Жалобы на бессонницу часто могут возникать в результате эмоциональных расстройств, к примеру, депрессии, реже — мании. В таких случаях адекватное лечение последних должно стабилизировать сон.
У некоторых пациентов возникает необходимость в медикаментозном лечении бессонницы. Следует настороженно относиться к длительному использованию гипнотиков из групп бензодиазепинов или барбитуратов в связи с риском развития толерантности, зависимости и делирия; в настоящее время, как правило, отдается преимущество низким дозам седативных антидепрессантов, например, тразодона (стартовая суточная доза 25–50 мг с последующим повышением до 200 мг). Седативные трициклические антидепрессанты типа доксепина или амитриптилина также можно назначать, но помня о риске, связанном с передозировкой.
Утверждение, что хорея исчезает во сне, не является абсолютно верным. Сомнологические исследования, проведенные у больных с рефрактерной бессонницей, позволяют предполагать, что у некоторых пациентов с БГ наблюдается беспокойный сон по причине непроизвольных движений ночью. Они обычно их не осознают, но о подобных локомоторных феноменах часто сообщают родственники или лица, ухаживающие за больным. Невысокие дозы флуфеназина, галоперидола (0,5–2 мг) или клоназепама (0,5–1 мг) на ночь достаточно их подавляют, чтобы поспособствовать хорошему сну. В некоторых тяжелых случаях таким пациентам нужна полисомнография или консультация в сомнологическом центре. Болезненные судороги в ногах, вызванные дистонией или спастичностью, могут также нарушать сон — такие проблемы полностью поддаются терапии миорелаксантами (баклофеном).
Потенциальные стратегии нейропротекции
В целом проблемы возможной нейропротекции при БГ лишены развернутых доказательных обоснований, хотя и включают несколько перспективных препаратов. Пути нейродегенерации при полиглутаминовых болезнях достаточно контроверсионные. Предложенные механизмы включают активацию каспаз и других триггеров апоптоза, митохондриальную и метаболическую токсичность, а также нарушения на уровне генной транскрипции. Последние исследования с изучением трансгенных моделей многое прояснили в данном направлении.
Было проведено пять исследований при участии достаточного количества пациентов, где изучался нейропротекторный потенциал коэнзима Q, ремацемида, ламотриджина, идебенона, альфа-токоферола и баклофена. Их результаты свидетельствуют, что только первый препарат из данного списка может быть несколько эффективен в замедлении прогрессирования БГ.
Полиненасыщенные жирные кислоты также имеют определенные шансы для использования. Недавно в двух небольших исследованиях начали оценивать их способности модифицировать течение БГ на почве мембраностабилизирующих эффектов, что может влиять на склонность клетки к апоптозу и потенциально замедлять нейрональную смерть в стриатуме. Число вовлеченных больных очень немногочисленное, поэтому будущие результаты следует трактовать крайне осторожно.
Было продемонстрировано, что внутрижелудочковое введение ингибитора каспаз миноциклина замедляло прогрессирование болезни и снижало смертность на трансгенных моделях мышей. Первое открытое исследование с данным препаратом при БГ засвидетельствовало положительные результаты: через 6 месяцев лечения отмечалось улучшение как двигательных, так и когнитивных функций. Вместе с тем такие выводы не подтвердились в других центрах.
Для оценки влияния креатинина при БГ было проведено 1-летнее, плацебо-контролированное исследование у 41 такого пациента. Тестируемое средство не повлияло на показатели большинства подшкал UHDRS, за исключением познавательных процессов, координации движений верхних конечностей и общих двигательных функций. Интерпретация таких результатов пока что затруднена.
Выводы
В целом существует заметный дефицит доказательств, на основе которых реально принимать решение о лечении (в частности, медикаментозном) БГ. Из анализа всех двойных слепых, плацебо-контролированных исследований практически невозможно извлечь рекомендации клинической значимости. Положительные результаты применения амантадина и тиаприда несколько противоречивы в свете дополнительных анализов. Наиболее крупномасштабные исследования нейропротекции (n>40) не засвидетельствовали положительных результатов, хотя в будущем к коэнзиму Q и миноциклину, вероятно, возникнет определенный интерес. Небольшие исследования с количеством привлеченных лиц (до 10) вряд ли будут полезны как основа для структурированных фармакотерапевтических протоколов.
Вместе с тем определенные предложения могут помочь практикующему врачу. В большинстве клиник рекомендуется рилузол, амантадин и атипичные антипсихотики (напр., оланзапин) для лечения двигательных расстройств, сопряженных с БГ, СИОЗС и атипичные антидепрессанты (напр., венлафаксин или митразапин) — в терапии сопутствующей депрессии и атипичные нейролептики — при психозе или поведенческих нарушениях. Для оптимального лечения в него необходимо сбалансировано включать адъювантную психотерапию, физиотерапию и логопедию.
Литература
- Anderson KE. Huntington’s disease and related disorders // Psychiatr Clin North Am. 2005 Mar;28(1):275-90.
- Bhidayasiri R, Truong DD. Chorea and related disorders // Postgrad Med J. 2004 Sep;80(947):527-34.
- Bonelli RM, Wenning GK, Kapfhammer HP. Huntington’s disease: present treatments and future therapeutic modalities // Int Clin Psychopharmacol. 2004 Mar;19(2):51-62.
- Di Prospero NA, Fischbeck KH. Therapeutics development for triplet repeat expansion diseases // Nat Rev Genet. 2005 Oct;6(10):756-65.
- Gardian G, Vecsei L. Huntington’s disease: pathomechanism and therapeutic perspectives // J Neural Transm. 2004 Oct;111(10-11):1485-94.
- Hague SM, Klaffke S, Bandmann O. Neurodegenerative disorders: Parkinson’s disease and Huntington’s disease // J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2005 Aug;76(8):1058-63.
- Handley OJ, Naji JJ, Dunnett SB, Rosser AE. Pharmaceutical, cellular and genetic therapies for Huntington’s disease // Clin Sci (Lond). 2006 Jan;110(1):73-88.
- Higgins DS. Huntington’s Disease // Curr Treat Options Neurol. 2006 May;8(3):236-244.
- Kent A. Huntington’s disease // Nurs Stand. 2004 Apr 21-27;18(32):45-51; quiz 52-3.
- Kulisevsky J, Pagonabarraga J. [New treatments in movement disorders] // Neurologia. 2004 Dec;19 Suppl 2:40-63.
- Leegwater-Kim J, Cha JH. The paradigm of Huntington’s disease: therapeutic opportunities in neurodegeneration // NeuroRx. 2004 Jan;1(1):128-38.
- Melone MA, Jori FP, Peluso G. Huntington’s disease: new frontiers for molecular and cell therapy // Curr Drug Targets. 2005 Feb;6(1):43-56.
- Qin ZH, Wang J, Gu ZL. Development of novel therapies for Huntington’s disease: hope and challenge // Acta Pharmacol Sin. 2005 Feb;26(2):129-42.
- Rego AC, de Almeida LP. Molecular targets and therapeutic strategies in Huntington’s disease // Curr Drug Targets CNS Neurol Disord. 2005 Aug;4(4):361-81.
- Ryu H, Ferrante RJ. Emerging chemotherapeutic strategies for Huntington’s disease // Expert Opin Emerg Drugs. 2005 May;10(2):345-63.
- Slaughter JR, Martens MP, Slaughter KA. Depression and Huntington’s disease: prevalence, clinical manifestations, etiology, and treatment // CNS Spectr. 2001 Apr;6(4):306-26.