РАНДОМИЗИРОВАННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

НАЗНАЧЕНИЕ АТОРВАСТАТИНА* В ВЫСОКИХ ДОЗАХ
ПОСЛЕ ИНСУЛЬТА И ТРАНЗИТОРНЫХ ИШЕМИЧЕСКИХ АТАК

Сокращенное изложение

Организаторы исследования SPARCL
(Профилактика инсульта путем агрессивного снижения уровня холестерина)
N Eng J Med 2006; 355:549-559

Несмотря на эффективность многих стратегий превентивной терапии, пациенты, перенесшие инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА), подвержены риску как острой церебро-васкулярной катастрофы, так и коронарных или других сердечно-сосудистых нарушений. Лечение ингибиторами 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзима А редуктазы (статинами) снижает риск инсульта у больных ишемической болезнью сердца и повышенным риском других сердечно-сосудистых заболеваний. Мета-анализ 90 000 пациентов, включенных в предыдущие исследования статинов, засвидетельствовал, что снижение риска острых церебро-васкулярных нарушений главным образом связано со снижением уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Нет данных относительно того, снижают ли статины риск инсульта у перенесших его (или ТИА) в анамнезе.

Исследование SPARCL (Stroke Prevention Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) было разработано для выяснения вопроса, уменьшит ли ежедневный прием 80 мг аторвастатина риск инсульта у больных, не страдающих ишемической болезнью сердца, однако перенесших инсульт или ТИА на протяжении последних 6 месяцев.

МЕТОДЫ

Гипотеза исследования и популяция больных

Первичной гипотезой исследования было то, снижает ли лечение аторвастатином в дозе 80 мг/сут. риск летального и нелетального инсульта у пациентов с наличием последнего (или ТИА) в анамнезе. Больными, подходящими для исследования, являлись мужчины и женщины старше 18 лет с инсультом (ишемическим или геморрагическим) или ТИА (диагностированными неврологом в пределах до 30 дней после катастрофы), имевших место за 1–6 месяцев до рандомизации. Пациенты с геморрагическим инсультом включались в исследование, если, по мнению исследователя, они находились в группе риска по поводу ишемического инсульта или ишемической болезни сердца. Диагноз инсульта устанавливался по наличию фокальных очаговых симптомов поражения центральной нервной системы сосудистого происхождения, существовавших по крайней мере 24 часа; диагноз ТИА устанавливался при нарушениях церебральных или зрительных функций в пределах до 24 часов, вероятно, вследствие атеросклероза. Больные должны были быть способными ходить и набрать не более 3 баллов по модифицированной шкале Ранкина (диапазон последней — от 0 до 6, причем более высокий балл указывает на более выраженную инвалидизацию или смерть), уровень холестерина ЛПНП должен был составлять не ниже 100 мг/дл (2,6 ммоль/л), но не более 190 мг/дл (4,9 ммоль/л). К критериям исключения относились: фибрилляция предсердий, другие сердечные причины эмболии и субарахноидальное кровоизлияние. Пациенты включались в исследование с сентября 1998 по март 2001 года.

Протокол исследования

Больные, принимавшие липидоснижающие средства, должны были прекратить их использование за 30 дней до скрининга. В интервале 30 дней после первичного скринингового визита подходящих пациентов рандомизировали на двойной слепой режим лечения в суточной дозе 80 мг аторвастатина или плацебо. На протяжении исследования всем больным советовали соблюдать диетические рекомендации Национальной образовательной программы по холестерину (шаг 1) или ее аналогов. Визиты для наблюдения в динамике были запланированы через 1, 3 и 6 месяцев после включения в исследование, а впоследствии через каждые 6 месяцев. Выжившие пациенты совершали последний визит к врачу в марте-июне 2005 года.

Показатели эффективности

Первичным показателем эффективности был промежуток времени от рандомизации до первого нелетального или летального инсульта. Также существовало семь предварительно заданных вторичных комплексных показателей: инсульт или ТИА, серьезное коронарное событие (сердечная смерть, нелетальный инфаркт миокарда или реанимационные мероприятия после остановки сердца), сердечно-сосудистая катастрофа (инсульт плюс любая коронарная катастрофа), любое неблагоприятное коронарное явление (острое нарушение коронарного кровотока плюс процедура реваскуляризации на коронарных сосудах, нестабильная стенокардия или стенокардия либо ишемия миокарда, требовавшие немедленной госпитализации), процедура реваскуляризации (на коронарных, сонных или периферических сосудах) и любое сердечно-сосудистое событие (что-либо из вышеперечисленного плюс клинически значимое заболевание периферических сосудов). Индивидуальные компоненты комплексных конечных точек и смерти от любых причин также являлись заранее определенными вторичными показателями.

Оценка безопасности

Проводилось полное клинико-лабораторное обследование, а также электрокардиография, интерпретировавшаяся в центральной лаборатории во время скрининга, через регулярные промежутки времени на протяжении исследования и на момент завершения последнего. Безопасность препарата изучалась путем оценки типа, частоты, тяжести и продолжительности любого зафиксированного побочного эффекта, а также на основе витальных показателей, физикального обследования и лабораторных анализов.

Статистический анализ

Исследование было разработано с 90% статистической обоснованностью с целью выявления абсолютного 25% снижения первичной конечной точки в группе аторвастатина по сравнению с плацебо-группой при среднем периоде наблюдения 5 лет с двусторонним уровнем достоверности Р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Из 6670 подходящих больных, прошедших скрининг, 4731 пациент (70,9%) соответствовал критериям включения и, следовательно, был рандомизирован (рис. 1).

Средняя продолжительность периода наблюдения составляла 4,9 года (в диапазоне от 4,0 до 6,6 лет среди выживших). Также среди выживших лиц не отмечалось достоверной разности по числу пациентов в каждой группе лечения, не явившихся на контрольные визиты (Р = 0,42). Число больных, отозвавших информированное согласие после рандомизации было выше в плацебо-группе, нежели в группе (Р = 0,07), как и число прекративших прием исследуемого препарата (20,2% в противовес 15,4% периода наблюдения первичной конечной точки соответственно; Р = 0,07) и начавших открыто принимать неисследуемый препарат статинового ряда (7,5% в противовес 1,0% периода наблюдения первичной конечной точки соответственно; общая разность в применении статинов между группами составляла 78,1%).

После рандомизации больные также открыто принимали аспирин и другие антитромбоцитарные средства (94,1% лиц в плацебо-группе и 93,6% лиц в группе аторвастатина); ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (46,8% и 46,9% соответственно); производные дигидропиридина (29,6% и 27,8% соответственно); бета-адреноблокаторы (33,4% и 31,5% соответственно); антагонисты рецепторов ангиотензина-II (14,8% и 14,1% соответственно); антагонисты витамина К, включая варфарин (12,4% и 12,2% соответственно) или статины (25,4% и 11,4% соответственно). Аторвастатин чаще всего открыто применялся как неисследуемый статин в обеих группах.

Средние уровни холестерина ЛПНП в начале исследования были подобными в обеих группах. Через месяц после рандомизации уровень холестерина ЛПНП в группе аторвастатина уменьшился до 61,3 ± 0,4 мг/дл (1,58 ± 0,01 ммоль/л) (на 53%, Р < 0,001) и мало изменился в плацебо-группе — 133,5 ± 0,5 мг/дл (3,45 ± 0,01 ммоль/л) (Р = 0,65). Средние показатели липидов на протяжении исследования были следующими: холестерин ЛПНП — 72,9 ± 0,5 мг/дл (1,89 ± 0,01 ммоль/л) в группе аторвастатина в противовес 128,5 ± 0,5 мг/дл (3,32 ± 0,01 ммоль/л) в плацебо-группе; холестерин липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) — 52,1 ± 0,3 в противовес 51,0 ± 0,3 мг/дл (1,35 ± 0,01 по сравнению с 1,32 ± 0,01 ммоль/л) соответственно (Р = 0,006); общий холестерин — 147,2 ± 0,6 по сравнению с 208,4 ± 0,6 мг/дл (3,81 ± 0,02 в противовес 5,39 ± 0,02 ммоль/л) соответственно (Р < 0,001) и триглицериды — 111,5 ± 1,3 по сравнению с 145,0 ± 1,3 мг/дл (1,26 ± 0,01 в противовес 1,64 ± 0,01 ммоль/л) соответственно (Р < 0,001).

Первичной конечной точки (любой нелетальный или летальный инсульт) достигло 265 пациентов в группе аторвастатина и 311 больных в плацебо-группе (невыверенное Р = 0,05) (таблица 1).

Таблица 1. Величины соотношения риска
для первичных и вторичных показателей эффективности

Прогностические величины*	Аторвастатин (N = 2365)	Плацебо (N = 2366)	Невыве­ренная величина Р	Заранее выверенная модель†
	количество (%)			СР (ДИ 95%)	Величина Р
Первичные прогностические величины
Нелетальный или летальный инсульт‡	265 (11,2)	311 (13,1)	0,05	0,84 (0,71–0,99)	0,03
Нелетальный инсульт	247 (10,4)	280 (11,8)	0,14	0,87 (0,73–1,03)	0,11
Летальный инсульт	24 (1,0)	41 (1,7)	0,04	0,57 (0,35–0,95)	0,03
Вторичные прогностические величины
Инсульт или ТИА	375 (15,9)	476 (20,1)	<0,001	0,77 (0,67–0,88)	<0,001
ТИА	153 (6,5)	208 (8,8)	0,004	0,74 (0,60–0,91)	0,004
Коронарная катастрофа‡	81 (3,4)	120 (5,1)	0,006	0,65 (0,49–0,87)	0,003
Сердечная смерть	40 (1,7)	39 (1,6)	0,90	1,00 (0,64–1,56)	1,00
Нелетальный инфаркт миокарда	43 (1,8)	82 (3,5)	0,001	0,51 (0,35–0,74)	<0,001
Реанимационные мероприятия после остановки сердца	1 (<0,1)	1 (<0,1)	–	–	–
Серьезное сердечно-сосудистое событие	334 (14,1)	407 (17,2)	0,005	0,80 (0,69–0,92)	0,002
Острое коронарное событие	101 (4,3)	151 (6,4)	0,001	0,65 (0,50–0,84)	0,001
Любое коронарное событие	123 (5,2)	204 (8,6)	<0,001	0,58 (0,46–0,73)	<0,001
Реваскуляризация§	94 (4,0)	163 (6,9)	<0,001	0,55 (0,43–0,72)	<0,001
Любое сердечно-сосудистое событие	530 (22,4)	687 (29,0)	<0,001	0,74 (0,66–0,83)	<0,001
Смерть	216 (9,1)	211 (8,9)	0,77	1,00 (0,82–1,21)	0,98
Смерть в результате сердечно-сосудистого заболевания	78 (3,3)	98 (4,1)	0,14	0,78 (0,58–1,06)	0,11
Смерть в результате рака	57 (2,4)	53 (2,2)	0,67	1,05 (0,72–1,53)	0,80
Смерть в результате инфекционного заболевания	26 (1,1)	20 (0,8)	–	–	–
Случайная или насильственная смерть	11 (0,5)	6 (0,3)	–	–	–
Смерть в результате других причин	23 (1,0)	15 (0,6)	–	–	–
Неклассифицированные случаи смерти	21 (0,9)	19 (0,8)	–	–	–

*Принималось во внимание только первое событие у каждого пациента. ^†Соотношение риска (СР) лечения и величины Р рассчитывались на основе регрессионной модели, выверенной с учетом географического региона, события, по поводу которого больной включался в исследование, промежутка времени от этого события, пола и возраста, в начале исследования. ДИ — доверительный интервал. ^‡Количество пациентов в прогностических подгруппах не равняется количеству больных в группе общего прогноза, поскольку у некоторых привлеченных лиц произошло несколько событий или прогноз невозможно было подвергнуть субсистематизации. ^§Реваскуляризация включала процедуры реваскуляризации коронарных, сонных и периферических сосудов.

---

Абсолютная разность уровней Каплана-Мейера за пять лет составляла 2,2% (95% доверительный интервал 0,2–4,2). В целом 136 пациентов в плацебо-группе и 154 больных в группе аторвастатина умерло от неинсультных причин до того, как у них возник нелетальный инсульт. После заранее определенной выверки относительно исходных характеристик аторвастатин ассоциировался с 16,0% относительным снижением риска нелетального или летального инсульта (соотношение риска 0,84; 95% доверительный интервал 0,71–0,99; Р = 0,03) (таблица 1 и рисунок 2).

---

Предварительный анализ 4162 пациентов согласно протоколу засвидетельствовал 18,0% относительное снижение риска инсульта в группе аторвастатинаю по сравнению с плацебо-группой (соотношение риска 0,82; 95% доверительный интервал 0,69–0,98; Р = 0,03).

Анализ вторичных конечных точек засвидетельствовал снижение комбинированного риска инсульта и ТИА. Риск сердечно-сосудистых катастроф, включая серьезные коронарные эпизоды и процедуры реваскуляризации, существенно снижался (таблица 1). Не отмечалось достоверной разности между группами лечения в показателях общей смертности (включая и связанную с раком). Величины Каплана-Мейера для подобранных компонентов вторичных конечных точек представлены на рисунке 3.

---

Отдаленный анализ засвидетельствовал достоверную разность в эффекте лечения (соотношение риска) с учетом типа инсульта, случившегося во время исследования (ишемический, геморрагический или неклассифицированный), тогда как другие типы церебро-васкулярных катастроф считались ограничивающими событиями (Р = 0,01 по критериям соотношения риска). Специфические относительно причины выверенные соотношения риска в группе аторвастатина по сравнению с плацебо-группой составляли 0,78 (95% доверительный интервал 0,66–0,94) для ишемического, 1,66 (95% доверительный интервал 1,08–2,55) для геморрагического и 0,55 (95% доверительный интервал 0,21–1,40) для неклассифицированного инсульта. Из 492 пациентов, перенесших хотя бы один ишемический инсульт, 218 относилось к группе аторвастатина и 274 — к плацебо-группе; из 88 больных, перенесших хотя бы один геморрагический инсульт, 55 относилось к группе аторвастатина, а 33 — к плацебо-группе, а из 19 лиц, перенесших хотя бы один неклассифицированный инсульт, 7 входило в группу аторвастатина, а 12 — в плацебо-группу. Частота летального геморрагического инсульта достоверно не отличалась между группами (17 случаев в группе аторвастатина и 18 — в плацебо-группе).

При оценке безопасности не было зафиксировано достоверной разности между группами по частоте серьезных побочных эффектов (таблица 2).

Таблица 2. Частота побочных эффектов и измененных лабораторных показателей

Величины	Аторвастатин (N = 2365)	Плацебо (N = 2366)
	Количество (%)
Побочное явление
Любое побочное явление	2199 (93,0)	2156 (91,1)
Любое серьезное побочное явление	988 (41,8)	975 (41,2)
Любое серьезное побочное явление, имевшее следствием отмену рандомизированного лечения	415 (17,5)	342 (14,5)
Побочные явления со стороны мышечно-скелетной системы
Миальгия	129 (5,5)	141 (6,0)
Миопатия	7 (0,3)	7 (0,3)
Рабдомиолиз	2 (0,1)	3 (0,1)
Побочные эффекты с частотой свыше 10% в каждой группе
Случайная травма	487 (20,6)	447 (18,9)
Инфекция	414 (17,5)	439 (18,6)
Гипертензия	395 (16,7)	443 (18,7)
Боль	357 (15,1)	388 (16,4)
Депрессия	296 (12,5)	298 (12,6)
Головная боль	272 (11,5)	271 (11,5)
Боль в спине	266 (11,2)	241 (10,2)
Понос	238 (10,1)	187 (7,9)
Лабораторные показатели
Показатели АЛТ или АСТ, в 3 и более раз превышающие ВГН по результатам двух анализов подряд	51 (2,2)	11 (0,5)
Уровень креатинкиназы, более чем в 10 раз превышающий ВГН по результатам двух анализов подряд	2 (0,1)	0
АЛТ — аланинаминотрансфераза, АСТ — аспартатаминотрансфераза, ВГН — верхняя граница нормы.

Имело место пять случаев рабдомиолиза (два в группе аторвастатина и три — в плацебо-группе). Стойкое повышение аланин- и аспартатаминотрансферазы (более чем в 3 раза превышающее верхнюю границу нормы по результатам двух анализов подряд) чаще наблюдалось в группе аторвастатина (51 больной или 2,2%), нежели в плацебо-группе (11 пациентов или 0,5%; Р < 0,001 по критерию хі-квадрат). Случаев печеночной недостаточности зарегистрировано не было.

ОБСУЖДЕНИЕ

Данное проспективное, рандомизированное, плацебо-контролированное исследование засвидетельствовало, что лечение аторвастатином в суточной дозе 80 мг снижало риск повторного инсульта у больных, недавно перенесших инсульт или ТИА без ишемической болезни сердца с уровнем холестерина ЛПНП в пределах 100–190 мг/дл. В исследовании не ставилась цель оценить влияние лечения на риск смерти от любой причины или отдельно на летальный или нелетальный инсульты, тем не менее риск летального инсульта достоверно снижался. Снижение риска нелетального инсульта соотносилось с терапевтическим эффектом, но не было достоверным.

Хотя на момент включения в исследование пациенты не страдали ишемической болезнью сердца, риск сердечно-сосудистых событий, включая серьезные коронарные эпизоды и процедуры реваскуляризации, также существенно уменьшался. На основании полученных данных можно утверждать, что на протяжении 5 лет следует пролечить 46 пациентов (95% доверительный интервал 24–243) для предотвращения одного инсульта, 29 (95% доверительный интервал 18–75) — для предотвращения одной сердечно-сосудистой катастрофы и 32 (95% доверительный интервал 22–59) — чтобы избежать одной процедуры реваскуляризации. Подобные преимущества были явными, даже несмотря на повышенное открытое применение неисследуемых статинов во время исследования, что свидетельствует об обоснованности терапевтического эффекта.

Как и предполагалось, благоприятное влияние статинов на риск рецидивирующего инсульта объясняется уменьшением риска инфаркта мозга — сам механизм в значительной степени связан со снижением уровня холестерина ЛПНП. Более низкий средний уровень холестерина ЛПНП, достигнутый на фоне лечения аторвастатином по сравнению с плацебо-группой, подтверждает данную гипотезу. Другие вероятные механизмы включают ряд возможных плейотропных эффектов.

Наши выводы несколько противоречат результатам Исследования защиты сердца (HPS), во время которого не прослеживалось снижения риска инсульта среди больных с церебро-васкулярными заболеваниями (у 10,4% больных в группе, принимавшей статины, возник рецидив инсульта, в плацебо-группе данный показатель составлял 10,5%). Возможным объяснением таких результатов является то, что пациенты в исследование HPS включались в среднем 4,3 года спустя после соответствующего события, тогда как риск рецидива максимален в первые 5 лет после инсульта. Другим объяснением может стать более выраженное снижение холестерина ЛПНП в нашем исследовании по сравнению с HPS (56 мг/дл [1,4 ммоль/л] в противовес 39 мг/дл [1,0 ммоль/л]).

Несмотря на то что больные с ишемической болезнью сердца исключались еще в начале исследования, 9,2% (434 больных) перенесли коронарный эпизод или процедуру некоронарной реваскуляризации за период участия в нем. Применение аторвастатина снижало риск упомянутых событий. Наши наблюдения дополняют выводы предыдущих исследований, в которые вовлекались пациенты с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний и согласно которым терапия статинами снижает частоту атеросклеротических осложнений. Наши результаты подтверждают концепцию, что с точки зрения использования упомянутых препаратов инсульт или ТИА должны рассматриваться как риск-эквиваленты ишемической болезни сердца.

В нашем исследовании общие преимущества с точки зрения уменьшения риска инсульта были достоверны, несмотря на возрастание частоты геморрагического инсульта в группе аторвастатина. Во влиянии аторвастатина на ишемический и геморрагический инсульты прослеживалась статистическая гетерогенность. Повышение частоты внутричерепного кровоизлияния у больных, принимавших 40 мг симвастатина, отмечалось еще в исследовании HPS. Эпидемиологический анализ позволяет предполагать существование взаимосвязи между низким уровнем холестерина и внутримозговым кровоизлиянием. Исследования статинов, проведенные в основном среди пациентов без церебро-васкулярных заболеваний, засвидетельствовали снижение уровня холестерина ЛПНП до 70 мг/дл (1,8 ммоль/л) и ниже без возрастания частоты геморрагического инсульта.

Малочисленность популяции больных с внутримозговым кровоизлиянием в начале нашего исследования не позволяет сделать какой-то четкий вывод в плане относительных рисков и преимуществ терапии статинами в данной популяции. Потенциальный риск рецидивирующего кровоизлияния следует принимать во внимание при принятии решения о назначении статинов больным, перенесшим геморрагический инсульт.

Следовательно, можно утверждать, что у больных с недавним инсультом или ТИА прием аторвастатина в суточной дозе 80 мг обеспечивал снижение риска острых церебро-васкулярных катастроф, серьезных коронарных событий и процедур реваскуляризации. Такие результаты поддерживают выводы о целесообразности начала терапии данным препаратом сразу после инсульта или ТИА.

Подготовил Юрий Матвиенко

• * Препарат зарегистрирован в Украине компанией «Файзер» под названием ЛИПРИМАР.