КОНСУЛЬТАНТ
ФАРМАКОПРОФИЛАКТИКА МИГРЕНИ
1. Введение
Мигрень — хроническое неврологическое заболевание, характеризующееся эпизодическими приступами головной боли и ассоциированными симптомами. В развитых странах данной патологией страдает до 12% взрослого населения. Инвалидизация, вызванная указанным состоянием, может быть достаточно тяжелой, что серьезно обременяет как самого пациента, так и общество.
Фармакотерапия мигрени, как правило, разделяется на 2 категории: профилактическая, т. е. направленная на снижение частоты и интенсивности болевых атак, и терапия острого периода, направленная на его прерывание. Несмотря на высокую заболеваемость и инвалидизацию, вызванную данной патологией, адекватных методов лечения, в целом, не существует. Так, согласно выводам американских эпидемиологов, большинство больных мигренью (49%) в США принимает исключительно безрецептурные анальгетики и только 20% прибегают к рецептурным препаратам. Что касается профилактики, то подавляющее большинство (45,6%) таких пациентов не используют ее вообще.
В данной статье мы рассмотрим определенные актуальные аспекты фармакопрофилактики мигрени, в частности ее вспомогательных и альтернативных направлений, проанализируем конкретные классы лекарственных средств и попробуем разработать определенный, более-менее постоянный алгоритм фармакотерапии (его предварительный эскиз представлен на рис. 1).
2. Распространенность и социальное бремя мигрени
Эпидемиология мигрени изучалась достаточно подробно. Так, например, в США предварительные исследования засвидетельствовали, что частота данного состояния составляет 12% в год, оставаясь стабильной последние 15 лет. От него страдают 18% женщин и 6% мужчин. Мета-анализ международных эпидемиологических исследований позволяет предполагать, что распространенность мигрени максимальна в Северной и Южной Америке, средняя в Европе, низкая в Африке и, как правило, минимальна в Азии.
Данная патология представляет собой тяжелое бремя как для отдельного больного, так и для его семьи и общества. Согласно оценкам, например, в 2005 году в США мигренью страдало 29,5 миллиона лиц старше 12 лет, и, как минимум, у 25% наблюдалось 4 тяжелых приступа в месяц и значительный процент хотя бы иногда нуждался в постельном режиме. На социальном уровне затраты на мигрень достаточно значительны, они разделяются на прямые (расходы на лечение болезни как таковой) и непрямые (финансовые потери вследствие временной утраты трудоспособности). В 1999 году в США было продано анальгетиков на сумму около 3,2 млрд. долларов, из них как минимум треть препаратов покупалась с целью купирования головной боли. По оценкам Steward et al. утрата трудоспособности по причине головной боли (не только мигренозного характера) стоит американской экономике 18 млрд. долларов в год.
Бремя данного заболевания распределено неоднородно. Если каждому больному с мигренозным приступом требуется неотложное лечение, то в профилактике нуждается лишь относительно немногочисленная группа таких пациентов.
3. Отбор пациентов для профилактики
Целью фармакопрофилактики мигрени является уменьшение частоты болевых атак с последующим снижением интенсивности боли и инвалидизации. Поскольку собственно заболевание у некоторых лиц (в частности с 4 и более пароксизмами в месяц) прогрессирует до хронической ежедневной головной боли (ХЕГБ), теоретическая польза профилактических мероприятий заключается в снижении риска мигренозной трансформации.
Согласно директивам Американского консорциума по головной боли профилактическое лечение должно назначаться в следующих случаях:
- Рецидивы мигрени заметно влияют на повседневную жизнь пациента, несмотря на лечение приступа как такового, например:
1) 2 и более приступов в месяц, вызывающих утрату трудоспособности, продолжающихся 3 дня и дольше;
2) цефальгические приступы нечастые, однако вызывают временную утрату трудоспособности;
- Безуспешное применение, наличие противопоказаний или серьезных побочных эффектов от лекарств, применяемых в остром периоде;
- Злоупотребление медикаментами в остром периоде;
- Особые обстоятельства, например, гемиплегическая или базиллярная мигрень или цефальгические пароксизмы с риском развития стойкого неврологического дефицита;
- Очень частые головные боли (более 2 приступов в неделю) или учащение их со временем, что сопряжено с риском злоупотребления медикаментами;
- Предпочтения больного, например желание минимизировать число болевых атак.
В зависимости от продолжительности мигренозного приступа, экспертная группа американских неврологов, специализирующаяся в области цефальгий, выделила 3 группы пациентов с учетом необходимости в фармакопрофилактике.
1. Превентивное лечение следует предложить. Больные жалуются на головную боль как минимум на протяжении 6 дней в месяц, или на протяжении 4 и более дней, сопровождающуюся функциональными нарушениями определенной степени, или же на протяжении 3 и более дней с выраженными нарушениями, требующими постельного режима.
2. Целесообразность профилактики следует рассмотреть. Больные жалуются на боли на протяжении 4–5 дней в месяц, однако без нарушений функций, или же боли сохраняются в течение 3 дней, сопровождаясь определенными функциональными нарушениями, или 2 дня с выраженными нарушениями.
3. Превентивное лечение не показано. Боли продолжаются не более 4 дней в месяц, не сопровождаются функциональными нарушениями, либо боль тревожит пациента всего 1 день в месяц, сопровождаясь функциональными нарушениями различной степени тяжести.
|
Теоретическая польза профилактических мероприятий заключается в снижении риска мигренозной трансформации. |
|---|
4. Принципы медикаментозной профилактики
После принятия решения о начале медикаментозной профилактики мигрени следует учесть несколько общих принципов:
- Начинать превентивное лечение необходимо с минимальных доз и в случае необходимости повышать их на протяжении недель или месяцев. При отсутствии побочных эффектов или желаемого терапевтического эффекта, а также когда не достигнута максимальная доза препарата, ее необходимо наращивать.
- Правильно объясняйте больному возможную степень клинического облегчения и скорость наступления эффекта. У большого количества лекарств, использующихся в превентивном лечении, как правило, первичный терапевтический эффект проявляется только через 3–4 недели, а чтобы он стал клинически значимым, зачастую нужно подождать 6 недель и дольше.
- Профилактика не излечивает мигрень, а лишь уменьшает частоту и тяжесть приступов. Нестерпимые боли при этом неизбежны и их следует контролировать с помощью препаратов, эффективных в остром периоде.
- Разъясняйте пациенту побочные эффекты каждого конкретного препарата и вовлекайте его в процесс принятия решений, касающихся лечения.
- Разработайте всесторонний план лечения мигрени, включающий долгосрочные цели, рассмотрение ситуаций, требующих изменения терапии, график регулярных посещений врача, информацию о специфических побочных эффектах, которые могут оправдать радикальный пересмотр терапевтической схемы или даже ургентную госпитализацию в клинику.
- Принятие решения об отмене фармакопрофилактики должно основываться на выраженном клиническом улучшении (значимом для пациента и не обязательно полном) на протяжении хотя бы нескольких месяцев (как правило, трех).
- В случае отмены лечения делайте это постепенно. Если в подобных случаях наблюдается клиническое ухудшение, снижение дозы необходимо приостановить на определенное время.
5. Подбор стандартных препаратов для профилактики
Самые мощные доказательства эффективности профилактического применения конкретных лекарств при мигрени получены относительно бета-адреноблокаторов, антидепрессантов, блокаторов кальциевых каналов, антиконвульсантов и, в определенной степени, нестероидных противовоспалительных препаратов (НСПВП). Большинство данных эффектов были обнаружены случайно при применении перечисленных препаратов по совершенно иным показаниям. Вместе с тем, большинство указанных лекарственных средств обеспечивает эффективность в половине случаев более чем у 50% больных.
|
Большинство лекарственных средств, применяющихся для профилактики мигрени, обеспечивает эффективность в половине случаев более чем у 50% пациентов. |
|---|
5.1. Бета-адреноблокаторы (таблица 1)
Американский консорциум по головной боли проанализировал 74 контролированных исследования бета-адреноблокаторов в профилактике мигрени и засвидетельствовал эффективность пропранолола, надолола, атенолола, метопролола и тимолола. В одном из мета-анализов было доказано, что пропранолол обеспечивал в среднем 44% снижение мигренозной активности в противовес 14% на фоне плацебо, вместе с тем каждый шестой пациент прекратил прием указанного препарата. Уже известно, что бета-адреноблокаторы, являющиеся частичными агонистами и обладающие симпатикомиметической активностью, не предотвращают мигрень. Поскольку относительная эффективность разных представителей данного класса четко не установлена, выбор бета-адреноблокатора основывается на β-селективности, удобстве дозирования, профиле побочных эффектов и индивидуальных реакциях больного. Поскольку бета-адреноблокаторы могут вызывать психические нарушения, например головокружение, общую слабость, сонливость, нарушения сна, ночные кошмары, угнетение эмоционального фона, расстройства памяти и галлюцинации, их назначения следует избегать у пациентов с депрессией. Сниженная толерантность к физическим нагрузкам ограничивает применение данных препаратов спортсменами. Менее распространенными побочными эффектами являются: импотенция, ортостатическая гипотензия, выраженная брадикардия и обострение хронических мышечных заболеваний. Особенно уместно назначение бета-адреноблокаторов пациентам с мигренью и сопутствующей стенокардией или гипертензией, данные средства относительно противопоказаны при застойной сердечной недостаточности, астме, болезни Рейно и инсулинозависимом диабете.
| Препарат | Суточная доза | Комментарий |
|---|---|---|
| БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ | ||
| Атенолол | 50–200 мг | Для ежедневного приема. Побочные эффекты встречаются реже, чем при лечении пропранололом |
| Метопролол | 100–200 мг | Применяется форма короткого действия 4 раза в день, а также пролонгированного действия — дважды в день |
| Надолол | 20–160 мг | Для ежедневного приема. Побочные эффекты встречаются реже, чем при лечении пропранололом |
| Пропранолол | 40–400 мг | Применяется форма короткого действия 4 раза в день, а также пролонгированного действия — дважды в день ежедневно. Дозы для детей: 1–2 мг/кг |
| Тимолол | 20–60 мг | Для приема 2 раза в день. Короткий период полувыведения |
| АНТИДЕПРЕССАНТЫ | ||
| Третичные амины | ||
| Амитриптилин | 10–400 мг | Стартовая доза: 10 мг на ночь |
| Доксепин | 10–300 мг | Стартовая доза: 10 мг на ночь |
| Вторичные амины | ||
| Нортриптилин | 10–150 мг | Стартовая доза: 10–25 мг на ночь. В случае бессонницы препарат начинают принимать утром |
| Протриптилин | 5–60 мг | Стартовая доза: 10–25 мг на ночь |
| Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина | ||
| Флуоксетин | 10–80 мг | Доказательства эффективности при мигрени противоречивы |
| Сертралин | 25–100 мг | У некоторых пациентов препарат может усугублять мигренозную боль |
| Пароксетин | 10–30 мг | Можно применять как адъювантное средство для лечения мигрени в сочетании с тяжелой депрессией |
| Ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина | ||
| Венлафаксин | 37,5–225 мг | |
| Норадренергические и специфические серотонинергические антидепрессанты | ||
| Митразапин | 15–45 мг | |
| Ингибиторы моноаминоксидазы | ||
| Фенелзин | 30–90 мг | Предполагается достаточно строгая диета |
5.2. Антидепрессанты (таблица 1)
Доступные сегодня антидепрессанты включают целый ряд классов препаратов, обладающих различными механизмами действия. Трициклические антидепрессанты (ТЦА), чаще всего применяющиеся для профилактики мигрени, — амитриптилин, нортриптилин, доксепин и протриптилин. Первый является фактически единственным средством, эффективность которого в профилактике вышеуказанного состояния подтверждается практически постоянно. Другие средства глубоко не изучались, их применение базируется преимущественно на клиническом опыте и единичных сообщениях. Большинство неврологов, специализирующихся на лечении головных болей, предпочитают нортриптилин амитриптилину в связи с более благоприятным профилем побочных эффектов.
ТЦА лучше назначать больным, страдающим сопутствующими нарушениями сна или депрессией. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина типа флуоксетина, пароксетина и сертралина также можно применять при сопутствующей депрессии благодаря низкой частоте побочных эффектов, однако эффективность указанных препаратов в профилактике мигрени еще не доказана. Побочные эффекты на фоне ТЦА довольно распространены, наиболее частые из них антимускаринергические — сухость во рту и седация. Данные средства также способствуют повышению аппетита и, соответственно, увеличению массы тела, иногда наблюдаются кардиотоксичность и ортостатическая гипотензия. Вследствие выраженных побочных эффектов и необходимости строгих диетических ограничений ингибиторы моноаминоксидазы при мигрени используются редко.
5.3. Блокаторы кальциевых каналов (таблица 2)
Управление по научным исследованиям и качеству в системе здравоохранения США идентифицировало 45 контролированных исследований блокаторов кальциевых каналов при мигрени. Совокупный мета-анализ подтвердил клинические преимущества флунаризина, нимодипин засвидетельствовал противоречивые результаты в плацебо-контролированных исследованиях, доказательства в пользу нифедипина сложно интерпретировать, а верапамил оказался эффективнее плацебо в 2 из 3 исследований, но с высокой частотой отказа участников. Среди блокаторов кальциевых каналов, доступных на мировом рынке, чаще всего применяется верапамил. Данный препарат особенно полезен при сопутствующей гипертензии или в случае противопоказаний для применения бета-адреноблокаторов, например, у больных астмой или болезнью Рейно. Описанный класс препаратов также эффективен при мигрени с пролонгированной аурой. Самым распространенным побочным эффектом верапамила остаются запоры.
| Препарат | Суточная доза | Комментарий |
|---|---|---|
| БЛОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ | ||
| Верапамил | 120–640 мг | Стартовая доза: 80 мг 2–3 раза в день. Формы замедленного высвобождения можно назначать 2 раза в день ежедневно |
| Флунаризин | 5–10 мг | Для ежедневного приема перед сном. Наиболее распространенным побочным эффектом является увеличение массы тела |
| АНТИКОНВУЛЬСАНТЫ | ||
| Карбамазепин | 600–1200 мг | Для приема трижды в день |
| Габапентин | 600–1200 мг | Максимальная суточная доза может достигать 3000 мг |
| Топирамат | 100 мг |
Стартовая доза: 15–25 мг перед сном с последующим повышением из расчета 15–25 мг/нед. Желательно достичь 50–100 мг/сут., при необходимости доза повышается далее. На фоне лечения наблюдается снижение (а не увеличение) массы тела |
| Вальпроат/ дивальпроэкс | 500–1500 мг |
Стартовая доза: 250–500 мг в сутки. Проводится контроль уровня препарата в крови при проблемах с комплайентностью. Максимальная суточная доза — 60 мг/кг |
5.4. Антиконвульсанты (таблица 2)
Противоэпилептические препараты (ПЭП) все чаще рекомендуются для профилактики мигрени, поскольку актуальные плацебо-контролированные, двойные слепые исследования уже длительное время подтвеждают их эффект. Особенно это касается вальпроатов, топирамата и габапентина.
Многие больные отмечают положительные эффекты вальпроатов при приеме относительно низких доз (500–1000 мг/сут.). К побочным эффектам относятся: седация, выпадение волос, тремор, когнитивные расстройства. Случаются также тошнота, рвота и нарушения пищеварения, при этом указанные явления разрешаются спонтанно. Серьезным осложнением является гепатотоксичность, однако необратимое нарушение функции печени развивается крайне редко. В литературе были сообщения о панкреатите. Перед началом терапии следует провести печеночные пробы, однако в рамках рутинных визитов пациентов (необходимых для оптимизации режима приема препаратов и контроля побочных эффектов) этого, скорее всего, делать не нужно у взрослых лиц, находящихся на монотерапии.
Габапентин (1800–2400 мг/сут.) превзошел плацебо в плане уменьшения частоты мигренозных приступов в контролированном, двойном слепом исследовании, что подтвердило выводы предыдущих открытых исследований. Частота терапевтического ответа достигла 36% в основной когорте и 14% в плацебо-группе. Наиболее распространенным побочным эффектом данного препарата являлось головокружение. В некоторых исследованиях сообщалось об относительно высокой частоте отказов пациентов от дальнейшего участия в исследовании по причине нежелательных реакций на препарат.
Более подробно в фармакопрофилактике мигрени исследовался топирамат. Его эффективность подтвердилась в двух уже завершенных крупномасштабных клинических исследованиях, результаты которых засвидетельствовали, что лечение данным препаратом следует начинать с суточной дозы 100 мг, положительный эффект появляется уже через 2 недели, нарастая со временем (на протяжении следующих нескольких месяцев). При постоянном лечении топираматом наблюдается уменьшение массы тела, его стартовая доза составляет 15–25 мг/сут. перед сном, а режим титрации составляет 100–200 мг/сут. (в несколько приемов) еженедельно. Среди побочных эффектов препарата следует отметить парестезии и когнитивные расстройства, он с осторожностью назначается пациентам с наличием в анамнезе мочекаменной болезни.
ПЭП особенно полезны при сочетании мигрени с эпилепсией, тревожным расстройством, маниакально-депрессивными состояниями. Данные средства без опасений можно назначать пациентам с депрессией, болезнью Рейно, астмой и диабетом — состояниями, которые являются противопоказаниями для использования бета-адреноблокаторов. За исключением вальпроевой кислоты и фенобарбитала, большинство ПЭП влияет на действие пероральных контрацептивов, поэтому у женщин, принимающих последние, противосудорожные средства следует использовать очень осторожно.
5.5. Нестероидные противовоспалительные препараты
Актуальные доказательства поддерживают целесообразность применения напроксена с целью профилактики мигренозных пароксизмов. Менструальную мигрень можно предотвратить с помощью короткого курса НСПВП, начав его за несколько дней перед критическими днями и закончив через несколько дней после них. Данные средства особенно эффективны у пациентов с сопутствующим остеоартритом.
Однако при длительном приеме НСПВП следует соблюдать осторожность в связи с возможным развитием побочных гастроэнтерологических эффектов (3–45% в различных исследованиях) и нарушением функции почек. Доказательств в поддержку применения высоких доз аспирина недостаточно.
|
Полная оценка терапевтической реакции при профилактическом лечении мигрени может продолжаться от двух до шести месяцев. |
|---|
6. Вспомогательные и альтернативные средства (таблица 3)
| Препарат | Дозы | Комментарии |
|---|---|---|
| Рибофлавин (витамин В2) | 25–400 мг/сут., дважды в день | Побочные эффекты развиваются очень редко, о возможном взаимодействии с другими лекарствами неизвестно |
| Магний | 300–600 мг/сут., дважды в день | При клинически эффективных дозах может быть понос. Более эффективен при мигрени с аурой и менструальной мигрени |
| Пиретрум девичий | 10–100 мг/сут., дважды в день | Легкие обратимые побочные эффекты разного происхождения; отмена препарата может повлечь за собой усугубление головной боли |
| Коэнзим Q10 | 25–300 мг/сут., трижды в день | Побочных эффектов не отмечается |
| Белокопытник (корень Petasites hybridus) | 50–150 мг/сут., дважды в день | Эффективность в дозах 25–50 мг при сравнении с плацебо не достоверна. Побочные эффекты: легкие преходящие диспепсические симптомы и отрыжка; следует применять только коммерческие средства. Растение само по себе является канцерогенным |
6.1. Рибофлавин (витамин В2)
Активность митохондриального фосфорилирования снижается на 25–30% в головном мозге (а также мышцах) больных мигренью (как с аурой, так и без нее). Рибофлавин является предшественником флавина мононуклеотида и флавина адениндинуклеотида, необходимых для реализации функции электронного транспорта флавоэнзимами, данный витамин потенциально повышает эффективность энергетического обмена в митохондриях.
В контролированном клиническом исследовании эффективность рибофлавина в дозе 400 мг/сут. достоверно превосходила плацебо в плане снижения частоты болевых приступов и продолжительности головной боли. При этом наблюдались незначительные побочные эффекты, сопоставимые с контрольной группой. Вместе с тем, в самом последнем клиническом исследовании сравнивалось сочетание 400 мг рибофлавина, 100 мг пиретрума девичьего и 300 мг магния с 25 мг рибофлавина в качестве плацебо. Оказалось, что эффект 25 мг данного витамина был сопоставим с комбинацией препаратов. Остается неясным, собственно рибофлавин выступал активным компонентом или плацебо, а возможно, он неадекватно взаимодействовал с пиретрумом. Подобные результаты невозможно однозначно интерпретировать, следовательно, прежде чем рекомендовать указанный препарат для профилактики мигрени, необходимо провести исследования эффективности и дозового режима, тем не менее, по мнению некоторых исследователей, он может занять свое место в лечении данного заболевания.
Окончание в следующем номере журнала