КОНСУЛЬТАНТ

ФАРМАКОПРОФІЛАКТИКА МІГРЕНІ

Ю. О. Матвієнко
Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького, кафедра неврології

1. Вступ

Мігрень — хронічне неврологічне захворювання, що характеризується епізодичними приступами болю голови та асоційованими симптомами. У розвинутих країнах воно уражає до 12% дорослого населення. Інвалідизація, викликана цим станом, може бути досить важкою і є серйозним тягарем як для самого пацієнта, так і суспільства.

Фармакотерапія мігрені зазвичай поділяється на 2 категорії: превентивну, спрямовану на зменшення частоти і вираженості больових атак, і фармакотерапію гострого періоду, спрямовану на його переривання. Незважаючи на високу частоту й інвалідизацію, спричинену цією патологією, вона загалом адекватно не лікується. Так, згідно з висновками американських епідеміологів більшість хворих на мігрень (49%) у США лікують її лише безрецептурними анальгетиками, лише 20% вдаються до рецептурних препаратів. Стосовно ж превентивного лікування, то значна більшість (45,6%) таких пацієнтів не використовує його взагалі.

У цій статті ми розглянемо певні актуальні аспекти фармакопрофілактики мігрені, зокрема її допоміжних та альтернативних напрямків, проаналізуємо конкретні класи ліків і спробуємо виробити певний більш-менш сталий фармакотерапевтичний алгоритм (його попередній ескіз представлено на рис. 1).

img 1

2. Поширеність і соціальний тягар мігрені

Епідеміологія мігрені вивчалася досить комплексно. Так, наприклад, у США попередні дослідження засвідчили, що 1-річна поширеність цього стану загалом становить 12% і вона залишається стабільною за останні 15 років. Від нього страждають 18% жінок і 6% чоловіків. Мета-аналіз міжнародних епідеміологічних досліджень дозволяє припустити, що поширеність мігрені найвища в Північній та Південній Америці, середня в Європі, низька в Африці і часто найнижча в Азії.

Вона накладає великий тягар на окремого хворого, його родину та суспільство. Згідно з оцінками, наприклад, у 2005 році в США її мали 29,5 мільйона осіб віком понад 12 років, з них принаймні 25% переживали 4 важкі приступи на місяць і значний відсоток хоча б інколи потребував ліжкового режиму. На соціальному рівні витрати на мігрень дуже значні, їх розділяють на прямі (витрати на саму хворобу) та непрямі (витрати внаслідок тимчасової втрати працездатності). У 1999 році у США продали анальгетиків на суму близько 3,2 млрд. доларів, з них принаймні третина стосувалася лікування болю голови. Згідно з оцінками Steward et al. втрата працездатності через біль голови (не лише мігренозного характеру) коштує американській економіці 18 млрд. доларів на рік.

Тягар цього захворювання розподілений неоднорідно. Якщо кожен хворий із мігренозним приступом потребує невідкладного лікування, то лише щодо невеликої групи таких пацієнтів потрібна превентивна терапія.

3. Добір пацієнтів для превентивного лікування

Метою фармакопрофілактики мігрені є зменшення частоти больових атак із подальшим зниженням болю та інвалідизації. Оскільки саме захворювання в деяких осіб (зокрема тих, що мають 4 та більше пароксизмів на місяць) прогресує до хронічного щоденного болю голови (ХЩБГ), теоретичною користю від превентивної терапії є зменшення ризику мігренозної трансформації.

Згідно з директивами Американського консорціуму з болю голови превентивне лікування слід розглядати в таких аспектах:

1) 2 та більше приступів на місяць, що викликають інвалідизацію, яка триває 3 та більше дні;

2) цефальгічні приступи нечасті, але спричиняють глибоку інвалідизацію;

Відштовхуючись від кількості днів, протягом яких тривав мігренозний приступ, експертна група американських неврологів, що спеціалізуються в ділянці цефальгій, виділила 3 групи пацієнтів, враховуючи їхні потреби у фармакопрофілактиці.

  1. Превентивне лікування слід запропонувати. Хворі стверджують про наявність болів голови як мінімум протягом 6 днів на місяць, чи протягом 4 і більше днів принаймні з певним функціональним порушенням, чи протягом 3 і більше днів із вираженим порушенням, що вимагає ліжкового режиму.
  2. Превентивне лікування слід розглянути. Хворі мають 4–5 днів на місяць, що супроводжуються болями, але при нормальному функціонуванні, чи 3 такі дні, але з певним порушенням, чи 2 дні, але з вираженим порушенням.
  3. Превентивне лікування не показане. Хворі мають менше 4 днів на місяць, що супроводжуються болями, але при нормальному функціонуванні, чи пацієнти, які мають 1 день на місяць, коли наявний біль голови із функціональним розладом, незалежно від ступеня важкості останнього.

Теоретичним підґрунтям фармакопрофілактики мігрені є зниження ризику і рівня її трансформації.

4. Принципи фармакопрофілактики

Після прийняття рішення щодо початку превентивного медикаментозного лікування можуть стати помічними кілька загальних принципів:

5. Стандартний вибір препаратів для превентивної терапії

Докази щодо профілактичного застосування конкретних ліків при мігрені найкращі щодо бета-адреноблокаторів, антидепресантів, блокаторів кальцієвих каналів, антиконвульсантів і певною мірою нестероїдних протизапальних препаратів (НСПЗП). Більшість цих ефектів були відкриті випадково при застосуванні названих середників зовсім за іншими показаннями. Разом з тим основна кількість цих медикаментів асоціюється більш ніж із 50% ефективністю у більш ніж 50% хворих осіб.

Основна маса базисних препаратів, що застосовуються для запобігання мігрені, асоціюється більш ніж із 50% ефективністю у більш ніж 50% пацієнтів.

5.1. Бета-адреноблокатори (таблиця 1)

Американський консорціум з болю голови проаналізував 74 контрольовані дослідження бета-адреноблокаторів у запобіганні мігрені і засвідчив ефект пропранололу, надололу, атенололу, метопрололу і тимололу. В одному з мета-аналізів засвідчено, що пропранолол спричиняв у середньому 44% зниження мігренозної активності порівняно із 14% при використанні плацебо, разом з тим кожен шостий пацієнт припинив вживання названого середника. Уже виявлено, що бета-адреноблокатори, що є частковими агоністами і мають симпатикоміметичну активність, не запобігають мігрені. Оскільки відносну ефективність різних препаратів цього класу чітко не встановлено, їх вибір ґрунтується на β-селективності, зручності дозування, профілі побічних ефектів та індивідуальних реакціях хворого. Оскільки бета-адреноблокатори спричиняють психічні порушення, наприклад, запаморочення, загальну слабість, сонливість, порушення сну, нічні кошмари, пригнічення настрою, розлади пам’яті і галюцинації, тому їх слід уникати в пацієнтів із депресією. Знижена толерантність до фізичних вправ обмежує застосування цих середників атлетами. Менш поширеними побічними ефектами залишаються імпотенція, ортостатична гіпотензія, виражена брадикардія і загострення хронічних м’язових захворювань. Особливо корисні бета-адреноблокатори у мігренозних хворих із коморбідними стенокардією або гіпертензією, відносно протипоказані при застійній серцевій недостатності, астмі, хворобі Рейно та інсулінозалежному діабеті.

Таблиця 1. Бета-адреноблокатори й антидепресанти у превентивній терапії мігрені
Агент Денна доза Коментар
БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРИ
Атенолол 50–200 мг Застосовують щоденно. Менше побічних ефектів порівняно з пропранололом
Метопролол 100–200 мг Застосовують у короткодіючій формі 4 рази на день і довготривалій формі двічі на день
Надолол 20–160 мг Застосовують щоденно. Менше побічних ефектів порівняно з пропранололом
Пропранолол 40–400 мг Застосовують у короткотривалій формі 2–3 рази на день і довготривалій формі 2 рази на день щоденно. Дозування для дітей — 1–2 мг/кг
Тимолол 20–60 мг Застосовують двічі на день. Короткий період напіввиведення
АНТИДЕПРЕСАНТИ
Третинні аміни
Амітриптилін 10–400 мг Починають із дози 10 мг на ніч
Доксепін 10–300 мг Починають із дози 10 мг на ніч
Вторинні аміни
Нортриптилін 10–150 мг Починають із дози 10–25 мг на ніч. У разі наявності безсоння препарат починають приймати вранці
Протриптилін 5–60 мг Починають із дози 10–25 мг на ніч
Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну
Флуоксетин 10–80 мг Докази ефективності при мігрені суперечливі
Сертралін 25–100 мг У деяких пацієнтів препарат може погіршувати больовий патерн при мігрені
Пароксетин 10–30 мг Можна застосовувати як ад’ювантний засіб при лікуванні мігрені в поєднанні з важкою депресією
Інгібітори зворотного захоплення серотоніну і норадреналіну
Венлафаксин 37,5–225 мг
Норадренергічні і специфічні серотонінергічні антидепресанти
Мітразапін 15–45 мг
Інгібітори моноаміноксидази
Фенелзин 30–90 мг Розглядають досить жорсткі обмеження дієти

5.2. Антидепресанти (таблиця 1)

Сьогодні доступні антидепресанти включають багато класів препаратів із різними механізмами дії. Трициклічні антидепресанти (ТЦА), що найчастіше застосовуються у профілактиці мігрені, — амітриптилін, нортриптилін, доксепін і протриптилін. Перший з них є фактично єдиним агентом, котрий має відносно постійне підтвердження ефективності у запобіганні вищеназваному стану. Інші середники дуже ґрунтовно не вивчалися і їх використання базується переважно на клінічному досвіді і неконтрольованих повідомленнях. Більшість неврологів, що спеціалізуються в ділянці болів голови, віддають перевагу нортриптиліну над амітриптиліном через більш сприятливий профіль побічних ефектів.

ТЦА найкраще призначати хворим, які страждають на коморбідні порушення сну або депресію. Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну типу флуоксетину, пароксетину і сертраліну також можна застосовувати при супутній депресії, виходячи з їх сприятливого профілю побічних ефектів, хоч ефективність названих препаратів у профілактиці мігрені не встановлено. Побічні ефекти ТЦА залишаються дуже поширеними, найчастіші з них антимускаринергічні — сухість у роті і седація. Ці ліки також підвищують апетит і масу тіла, інколи виникають кардіотоксичність і ортостатична гіпотензія. Унаслідок виражених побічних ефектів і необхідності дієтичних обмежень інгібітори моноаміноксидази при мігрені використовують рідко.

5.3. Блокатори кальцієвих каналів (таблиця 2)

Агентство з наукових досліджень і якості в системі охорони здоров’я США ідентифікувало 45 контрольованих досліджень блокаторів кальцієвих каналів при мігрені. Узагальнений мета-аналіз підтвердив клінічні переваги флунаризину, німодипін дав суперечливі результати у плацебо-контрольованих дослідженнях, докази на користь ніфедипіну важко інтерпретувати, а верапаміл виявився ефективнішим від плацебо у 2 із 3 досліджень, але з високим рівнем відмови учасників. Із блокаторів кальцієвих каналів, доступних на світовому ринку, найчастіше застосовують верапаміл. Цей препарат особливо корисний при коморбідній гіпертензії чи при наявності протипоказань для застосування бета-адреноблокаторів, наприклад, у хворих з астмою чи хворобою Рейно. Названий клас ліків також ефективний при мігрені з пролонгованою аурою. Найпоширенішим побічним ефектом верапамілу залишаються закрепи.

Таблиця 2. Деякі блокатори кальцієвих каналів і антиконвульсанти,
що використовуються у превентивній терапії мігрені
Агент Денна доза Коментар
БЛОКАТОРИ КАЛЬЦІЄВИХ КАНАЛІВ
Верапаміл 120–640 мг Починають з дози 80 мг 2–3 рази на день. Форми тривалого вивільнення можна призначати 2 рази на день щоденно
Флунаризин 5–10 мг Застосовують щоденно перед сном. Найпоширенішим побічним ефектом є збільшення маси тіла
АНТИКОНВУЛЬСАНТИ
Карбамазепін 600–1200 мг Приймають тричі на день
Габапентин 600–1200 мг Максимальна денна доза може сягати 3000 мг
Топірамат 100 мг Починають із дози 15–25 мг перед сном і збільшують її з розрахунку 15–25 мг/тиждень.
Прагнуть досягнути денної дози 50–100 мг, у разі потреби її нарощують і далі.
Препарат асоціюється із зниженням (а не збільшенням) маси тіла
Вальпроат/дивальпроекс 500–1500 мг Починають із дози 250–500 мг на добу.
Проводять моніторинг вмісту препарату при проблемах із комплаєнтністю.
Максимальна денна доза — 60 мг/кг

5.4. Антиконвульсанти (таблиця 2)

Протиепілептичні препарати (ПЕП) все частіше рекомендують для запобігання мігрені, оскільки актуальні плацебо-контрольовані, подвійно сліпі дослідження тривалий час демонструють їх ефект. Особливо це стосується вальпроатів, топірамату і габапентину.

Багато хворих виявляють позитивні впливи перших із них при відносно низьких дозах (500–1000 мг/добу). До побічних ефектів належать седація, втрата волосся, тремор, когнітивні розлади. Трапляються також нудота, блювання і порушення травлення, хоча ці побічні ускладнення спонтанно минають. Серйозним ускладненням є гепатотоксичність, проте незворотні розлади печінкових функцій є великою рідкістю. У літературі були повідомлення про панкреатит. Перед ініціацією терапії слід провести дослідження печінкових функцій, але при рутинних спостереженнях (необхідних для оптимізації дозування та моніторингу побічних ефектів) цього скоріш за все робити не потрібно в дорослих пацієнтів на монотерапії.

Габапентин (1800–2400 мг/добу) був ліпший від плацебо у зменшенні частоти мігренозних приступів у контрольованому, подвійно сліпому дослідженні, що підтвердило висновки попередніх відкритих досліджень. Рівень осіб із терапевтичною реакцією становив 36% в основній когорті і 14% у плацебо-групі. Найпоширенішим побічним ефектом цього середника було запаморочення. У деяких дослідженнях повідомляли про відносно високий рівень відмов від подальшої участі з боку учасників через несприятливу реакцію на препарат.

Більш інтенсивно у фармакопрофілактиці мігрені оцінювали топірамат. Його ефективність підтверджена двома вже завершеними великими клінічними дослідженнями, у яких дійшли висновків, що застосування цього середника слід починати з добової дози 100 мг, він починає справляти позитивний вплив уже через 2 тижні і ці ефекти з часом (протягом наступних кількох місяців) лише зростають. При хронічному застосуванні топірамат асоціюється із зниженням маси тіла, його стартова доза становить 15–25 мг/добу перед сном, а режим дозового нарощування щотижня становить 100–200 мг/добу на розділений прийом. Серед побічних ефектів препарату слід відзначити парестезії та когнітивні розлади, його обережно призначають пацієнтам із наявністю в анамнезі сечокам’яної хвороби.

ПЕП особливо корисні, коли мігрень комбінується з епілепсією, тривожним розладом, маніакально-депресивними станами. Їх упевнено можна призначати пацієнтам із депресією, хворобою Рейно, астмою та діабетом — станами, що є протипоказаннями для використання бета-адреноблокаторів. За винятком вальпроєвої кислоти і фенобарбіталу, більшість ПЕП впливають на дію пероральних контрацептивів — у таких жінок ці середники слід використовувати дуже обережно.

5.5. Нестероїдні протизапальні препарати

Актуальні докази підтримують застосування напроксену для профілактики мігренозних пароксизмів. Менструальній мігрені можна запобігти за допомогою короткого курсу НСПЗП, почавши його за кілька днів перед критичними днями і закінчивши через кілька днів після них. Ці середники особливо ефективні в пацієнтів із коморбідним остеоартритом.

Однак тривалий час застосовувати НСПЗП слід із великим застереженням через можливість розвитку побічних гастроентерологічних ефектів (3–45% у різних дослідженнях) і розладів ниркових функцій. Немає достатніх доказів для підтримання застосування високих доз аспірину.

Повна оцінка терапевтичної реакції при профілактичному лікуванні мігрені може тривати від двох до шести місяців.

6. Допоміжні та альтернативні препарати (таблиця 3)

Таблиця 3. Допоміжні та альтернативні препарати
у превентивній терапії мігрені
Препарат Дози Коментарі
Рибофлавін (вітамін В2) 25–400 мг/добу, двічі на день Побічні ефекти дуже рідкісні, невідомо про взаємодію із іншими ліками
Магній 300–600 мг/добу, двічі на день При клінічно ефективних дозах може бути пронос. Більш помічний при мігрені з аурою і менструальній мігрені
Піретрум дівочий 10–100 мг/добу, двічі на день Гетерогенні, легкі, зворотні побічні ефекти; відміна препарату може асоціюватися із посиленням болів голови
Коензим Q10 25–300 мг/добу, тричі на день Побічних ефектів не відзначено
Білокопитник (корінь Petasites hybridus) 50–150 мг/добу, двічі на день Дози 25–50 мг достовірно не ліпші від плацебо. Побічні ефекти: легкі скороминущі диспепсичні симптоми і відрижка; слід застосовувати лише комерційні середники. Сама рослина є канцерогенною

6.1. Рибофлавін (вітамін В2)

Потенціал мітохондріального фосфорилювання зменшується на 25–30% у головному мозку (а також м’язах) хворих на мігрень (як із аурою, так і без неї). Рибофлавін є попередником флавіну мононуклеотиду і флавіну аденіндинуклеотиду, необхідних для функціонування флавоензимів в електронному транспорті, і потенційно підвищує ефективність енергетичного метаболізму мітохондрій.

У контрольованому клінічному дослідженні рибофлавін у дозі 400 мг/добу був достовірно ліпший від плацебо у зниженні частоти больових приступів та кількості днів із болем голови. При цьому спостерігали незначні побічні ефекти, співмірні із контрольною групою. Разом з тим у найостаннішому клінічному дослідженні порівнювали поєднання 400 мг рибофлавіну, 100 мг піретруму дівочого і 300 мг магнію з 25 мг рибофлавіну як плацебо. Виявили, що 25 мг названого вітаміну за ефектом були співмірні з комбінацією препаратів. Залишається незрозумілим, чи сам рибофлавін був активним компонентом, чи плацебо, а можливо, він неадекватно взаємодіяв із піретрумом. Подібні результати неможливо чітко інтерпретувати, є потреба в дослідженнях ефективності і дозового реагування на цей препарат, перш ніж рекомендувати його для превентивного лікування мігрені, хоча, на думку деяких дослідників, він може посісти своє місце у терапії названого захворювання.

Закінчення в наступному числі журналу