КРАТКИЕ СООБЩЕНИЯ
Токсическое влияние розувастатина на печень
Сокращенное изложение
Токсическое влияние на печень является общепризнанным побочным эффектом, возникающим на фоне терапии статинами. Однако в домаркетинговых исследованиях выдвигалась гипотеза, что риск токсического влияния розувастатина на печень ниже, чем у других статинов.
В данной статье описывается случай клинически значимых токсических эффектов на печень после короткого курса лечения розувастатином.
Клинический случай
Мужчина 64 лет обратился в больницу по поводу недомогания, анорексии, дискомфорта в верхней части живота и желтухи, беспокоивших его на протяжении 7 дней. Четыре месяца назад пациент перенес острый инфаркт миокарда, пролеченный с помощью ангиопластики и стентирования правой коронарной артерии, в области окклюзии. Печеночные пробы были в норме и пациент был выписан с рекомендациями по приему клопидогреля, аспирина, метопролола, рамиприла и аторвастатина (40 мг/день). Через неделю вместо аторвастатина был назначен розувастатин (10 мг/день), поскольку пациент пожаловался на кожную сыпь, сопровождающуюся зудом, появившуюся после приема второй таблетки аторвастатина. На тот момент времени уровни АСТ и АЛТ составляли соответственно 55 Ед/л и 45 Ед/л (нормальные границы для каждого 10–36 Ед/л), билирубин, гамма-глютамилтрансфераза (ГГТ) и щелочная фосфатаза были в пределах нормы.
На момент обращения в больницу пациент был в полном сознании, хорошо ориентировался, с нормальной температурой тела, однако наблюдалась умеренная желтизна кожи и склер, тремор или признаки хронического заболевания печени отсутствовали; другие показатели физикального обследования были в норме. Данные лабораторных исследований: АСТ 880 Ед/л, АЛТ 775 Ед/л, общий билирубин 2,6 мг/дл (нормальные границы 0,2–1) и конъюгированный билирубин 0,8 мг/дл; ГГТ, щелочная фосфатаза, мочевина, альфа-фетопротеин, электролиты, гематологические параметры и факторы коагуляции, а также функция почек были в норме. Серологический скрининг на предмет вирусного гепатита (вирус гепатита А, В, С, Е и G; цитомегаловирус; herpes simplex и вирус Эпштейна-Барра) был отрицательным, в периферической крови антигенов HBV-DNA и HCV-RNA обнаружено не было. Признаков аутоиммунного поражения печени (антиядерные антитела, антитела против гладких мышц и антимитохондриальные антитела) также не найдено, как и повышения концентраций железа, меди и альфа-1-антитрипсина.
При ультрасонографии и усиленной контрастом компьютерной томографии визуализировалась нормальная печень, без признаков расширения желчных протоков и патологии желчного пузыря. Не отмечалось также тромбоза нижней полой вены или воротной вены, а также интраперитонеальной жидкости вокруг печени или вокруг селезенки. Данные эхокардиографии также оказались в пределах нормы, поражения клапанов не выявлено, жидкости в перикарде не обнаружено, также как и признаков легочной гипертензии или систолической дисфункции левого желудочка.
В анамнезе пациента острых и хронических заболеваний печени нет. Больной отрицал употребление токсических веществ, алкоголя или других, кроме прописанных, медикаментов, включая безрецептурные лекарства и травы.
Прием розувастатина был отменен и на 3-й день уровни АСТ и АЛТ заметно снизились (до 216 Ед/л и 198 Ед/л), как и содержание билирубина (до 1,8 мг/дл). В дальнейшем симптомы постепенно исчезали параллельно со снижением уровней печеночных ферментов и билирубина; не было признаков тремора и симптомов печеночной недостаточности или энцефалопатии. Пациент был выписан на 6-й день. На момент выписки уровни АСТ и АЛТ составляли соответственно 40 и 32 Ед/л; билирубин, мочевина и показатели свертываемости были в пределах нормы. Пациенту повторно выполнили лабораторные исследования через 2 недели, их результаты оказались в пределах нормы.
Обсуждение
По данным литературы у 2–3% пациентов, получающих лечение статинами, наблюдается повышение уровней печеночных ферментов в сыворотке, однако домаркетинговые исследования засвидетельствовали, что при приеме розувастатина частота повышения печеночных ферментов в сыворотке в 20–30 раз ниже. В данной статье описан случай клинически значимого токсического влияния на печень после краткого курса лечения розувастатином — первым статином, одобренным для применения после снятия с продаж церивастатина. Перед началом лечения статином у данного пациента печеночные пробы были в норме и мы не нашли любой другой достоверной альтернативной причины, чтобы объяснить возникновение такого тяжелого гепатита. Прослеживалась четкая временная взаимосвязь между началом терапии розувастатином и повышением уровней печеночных ферментов, а после прекращения терапии розувастатином наступила полная клиническая и биохимическая ремиссия.
Эпизод крапивницы, сопровождавшийся умеренным повышением печеночных ферментов после назначения аторвастатина (впервые — данному пациенту), позволяет заподозрить перекрестную идиосинкразию или реакцию гиперчувствительности на аторвастатин и розувастатин, которая может являться механизмом повреждения печени во время лечения розувастатином. Мы можем предположить, что развитию гепатита могла способствовать аллергическая перекрестная реакция между двумя статинами. Однако у данного пациента количество эозинофилов было нормальным и повышения температуры тела не отмечалось. И все же перечисленные признаки не позволяют исключить аллергический или иммунно-опосредованный механизм повреждения печени.
Пациент получал и другие препараты в комбинации с розувастатином. Однако наш поиск через Medline позволил обнаружить всего лишь несколько неубедительных сообщений о гепатите на фоне лечения клопидогрелем или рамиприлом и ни одного случая токсического влияния на печень, связанного с метопрололом. Был описан гепатит, связанный с аспирином, однако только на фоне высоких доз данного препарата при воспалительных явлениях. Следует отметить, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоэнзимов системы цитохром Р450, он выступает плохим субстратом для данных изоэнзимов. Из этого следует, что при применении розувастатина, по сравнению с другими статинами, лекарственные взаимодействия, опосредованные через цитохром Р450, встречаются реже. На сегодня нет доказательств клинически значимых фармакокинетических взаимодействий у субъектов, одновременно принимающих розувастатин и клопидогрель, рамиприл, метопролол или аспирин.
Сопровождается ли прием розувастатина повышенным риском поражения печени, по сравнению с другими статинами, неизвестно; не изучены также механизмы такого повреждения. Результаты недавнего мета-анализа засвидетельствовали, что лечение статинами как классом не ассоциируется с высоким риском дисфункции печени и гепатита, однако исследования розувастатина не были включены в данный мета-анализ. Постмаркетинговый анализ засвидетельствовал, что применение розувастатина чаще ассоциировалось с совокупной конечной точкой побочных эффектов, включая рабдомиолиз, протеинурию, нефропатию и почечную недостаточность, нежели лечение аторвастатином, правастатином и симвастатином, к тому же прослеживалась четкая тенденция к усугублению токсического влияния на печень на фоне приема розувастатина, по сравнению с другими статинами. Кроме того, розувастатин захватывается гепатоцитами более селективно и активнее, чем другие статины, что может являться важным отличием, связанным с гепатотоксическим потенциалом розувастатина.
Вышеописанный случай поддерживает мнение, что необходимо учитывать клинически значимый риск токсического влияния на печень, даже при назначении розувастатина в обычных дозах.