КОРОТКІ ПОВІДОМЛЕННЯ

Токсичний вплив на печінку
при терапії розувастатином

Скорочений виклад

G. Famularo, L. Miele, G. Minisola, A. Grieco
World J Gastroenterol 2007; 13 (8): 1286-1288

Токсичний вплив на печінку є загальновизнаним побічним ефектом, який може виникати при терапії статинами. Однак у домаркетингових дослідженнях робили припущення, що розувастатин може мати менший потенціал викликати токсичний вплив на печінку порівняно з іншими статинами.

У цій статті ми повідомляємо про випадок клінічно значущого токсичного впливу на печінку після короткого курсу лікування розувастатином.

Клінічний випадок

Чоловік віком 64 роки звернувся до лікарні з приводу нездужання, анорексії, дискомфорту у верхньому відділі живота і жовтяниці, які непокоїли його протягом 7 днів. Чотири місяці тому пацієнт переніс гострий інфаркт міокарда, який лікували за допомогою ангіопластики і стентування в ділянці правої коронарної артерії, де виникла оклюзія. Печінкові проби були в нормі і пацієнта виписали з рекомендаціями щодо застосування клопідогрелю, аспірину, метопрололу, раміприлу й аторвастатину (40 мг/день). Через тиждень замість аторвастатину призначили розувастатин (10 мг/день), оскільки пацієнт поскаржився на висипку на шкірі, яка супроводжувалася свербежом і виникла після того, як він прийняв другу таблетку аторвастатину. На той момент рівні АСТ і АЛТ були відповідно 55 Од/л і 45 Од/л (нормальні межі для кожного 10–36 Од/л), білірубін, гамма-глютамілтрансфераза (ГГТ) і лужна фосфатаза були в межах норми.

На момент звернення до лікарні пацієнт був у повній свідомості, добре орієнтувався, з нормальною температурою тіла, мав помірну жовтяницю шкіри і склер і не мав тремору або стигмат хронічного захворювання печінки; інші показники фізикального дослідження були в нормі. При лабораторному дослідженні виявили: АСТ 880 Од/л, АЛТ 775 Од/л, загальний білірубін 2,6 мг/дл (нормальні межі 0,2–1) і кон’югований білірубін 0,8 мг/дл; ГГТ, лужна фосфатаза, аміак, альфа-фетопротеїн, електроліти, гематологічні параметри і параметри коагуляції, а також функція нирок були в нормі. Серологічний скринінг щодо вірусного гепатиту (вірус гепатиту А, В, С, Е і G; цитомегаловірус; herpes simplex і вірус Епштейна-Барра) був негативним, а в периферичній крові не виявили антигенів HBV-DNA і HCV-RNA. Результат пошуку автоімунних захворювань печінки (антиядерні антитіла, антитіла проти гладких м’язів і антимітохондріальні антитіла) був також негативним, не виявлено і підвищення концентрацій заліза, міді і альфа-1-антитрипсину.

При ультрасонографії і підсиленій контрастом комп’ютерній томографії виявили нормальну печінку, не було розширення жовчних проток чи патології жовчного міхура. Не виявили також тромбозу нижньої порожнистої вени чи ворітної вени, а також інтраперитонеальної рідини навколо печінки чи навколо селезінки. Дані ехокардіографії також були в нормі, не було виявлено ураження клапанів, рідини в перикарді, легеневої гіпертензії чи систолічної дисфункції лівого шлуночка.

В анамнезі в пацієнта не було гострих чи хронічних захворювань печінки. Він заперечував вживання токсичних речовин, надміру алкоголю чи інших, ніж прописані, медикаментів, включаючи безрецептурні ліки і трави.

Розувастатин було відмінено і на 3-й день рівні АСТ і АЛТ знизились відповідно до 216 Од/л і 198 Од/л, а білірубін до 1,8 мг/дл. Надалі симптоми поступово зникли, що відбувалось одночасно зі зниженням рівнів печінкових ферментів і білірубіну; не було виявлено тремору чи інших ознак або симптомів печінкової недостатності чи енцефалопатії. Пацієнта виписали на 6-й день. На момент виписки рівні АСТ і АЛТ були відповідно 40 і 32 Од/л; білірубін, аміак і параметри коагуляції були в межах норми. Пацієнту повторили лабораторні дослідження через 2 тижні, вони були в нормі.

Обговорення

За даними літератури у 2–3% пацієнтів, які отримують лікування статинами, виявляють підвищення рівнів печінкових ферментів у сироватці, однак домаркетингові дослідження засвідчили, що при застосуванні розувастатину частота підвищення печінкових ферментів у сироватці у 20–30 разів нижча. У цій статті ми повідомляємо про випадок клінічно значущого токсичного впливу на печінку після короткого курсу лікування розувастатином, який є першим статином, схваленим для застосування після вилучення з ринку церивастатину. Перед початком лікування статином у цього пацієнта печінкові проби були в нормі і ми не знайшли будь-якої іншої вірогідної альтернативної причини, щоб пояснити виникнення такого важкого гепатиту. Ми виявили чіткий часовий взаємозв’язок між початком терапії розувастатином і підвищенням печінкових ферментів, а після припинення терапії розувастатином виникла повна клінічна і біохімічна ремісія.

img 1

Епізод уртикарії, що супроводжувався помірним підвищенням печінкових ферментів після призначення аторвастатину, який був першим статином у цього пацієнта, дає змогу припустити перехресну ідіосинкратичну реакцію чи реакцію гіперчутливості між аторвастатином і розувастатином, яка може бути механізмом виникнення пошкодження печінки при лікуванні розувастатином. Ми можемо зробити припущення, що виникненню гепатиту могла сприяти алергічна перехресна реакція між двома статинами. Проте в цього пацієнта була нормальна кількість еозинофілів і не було підвищення температури. Однак усі ці ознаки не дають змоги заперечити алергічний чи імунно-опосередкований механізм пошкодження печінки.

Пацієнт отримував й інші медикаменти в комбінації з розувастатином. Однак наш пошук через Medline виявив лише кілька непереконливих повідомлень про гепатит в асоціації з клопідогрелем чи раміприлом і жодного факту про токсичний вплив на печінку, пов’язаний з метопрололом. Було описано гепатит, пов’язаний з аспірином, але це стосувалось повних протизапальних доз цього препарату. Треба зазначити, що розувастатин не є ні інгібітором, ні індуктором ізоензимів системи цитохром Р450, він поганий субстрат для цих ізоензимів. З цього можна зробити припущення, що при застосуванні розувастатину порівняно з іншими статинами можна очікувати менше медикаментозних взаємодій, викликаних метаболізмом, опосередкованим через цитохром Р450. На нинішній день немає доказів клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії в суб’єктів, які одночасно приймають розувастатин і клопідогрель, раміприл, метопролол чи аспірин.

Чи має розувастатин більший потенціал, порівняно з іншими статинами, пошкоджувати печінку, невідомо, невідомими є також механізми такого пошкодження. Результати недавнього мета-аналізу засвідчили, що лікування статинами як класом не асоціюється з суттєвим ризиком виникнення дисфункції печінки і гепатиту, однак дослідження розувастатину не були включені в цей мета-аналіз. Післямаркетинговий аналіз засвідчив, що застосування розувастатину зі значно більшою ймовірністю, ніж застосування аторвастатину, правастатину чи симвастатину, асоціювалось із сукупною кінцевою точкою побічних ефектів, включаючи рабдоміоліз, протеїнурію, нефропатію і ниркову недостатність, і було виявлено суттєву тенденцію щодо зростання токсичного впливу на печінку при застосуванні розувастатину порівняно з іншими статинами. Крім того, розувастатин захоплюється гепатоцитами більш селективно і більш ефективно, ніж інші статини, і це може бути важливою відмінністю, яка асоціюється з гепатотоксичним потенціалом розувастатину.

Наше повідомлення підтримує думку, що потрібно зважати на клінічно значущий ризик токсичного впливу на печінку, навіть коли розувастатин призначають у звичайних дозах.

Підготував Володимир Павлюк