КОНСУЛЬТАНТ

СИНДРОМ НЕСПОКІЙНИХ НІГ

Скорочений огляд*

Melody Ryan, John T. Slevin
Am J Health-Syst Pharm. 2006; 63(17):1599-1612.

Для визначення того, чи пацієнти, що йдуть на леводопі-бенсеразиді, мали тривале полегшення симптомів захворювання, von Scheele and Kempi провели обстеження й огляд документації 30 пацієнтів, що вживали цей препарат принаймні протягом 2 років. 2 з них повідомляли про втрату ефекту через місяць від початку лікування, 9 — збільшили дозу для підтримки ефекту, 22 продовжували підтверджувати поліпшену тривалість сну (р < 0,001), а 17 — зниження кількості пробуджень (р < 0,001), порівняно із початковими показниками.

Поширеними побічними ефектами леводопи в цих дослідженнях були нудота, болі голови і сухість у роті. При її призначенні при СНН не розвивалися дискінезії, як при хворобі Паркінсона. Дві терапевтичні проблеми, що виникають при лікуванні названого захворювання, — рикошети (rebounds) і посилення (augmentation). Рикошет — це відновлення симптомів при припиненні дії препарату, що прямо пов’язано з його періодом півжиття. Такий феномен спостерігають у 20–35% хворих, що вживають леводопу. Період півжиття останньої — 0,75–1,5 години, тому деякі хворі мають добрий контроль над симптомами у першій половині періоду сну, але вони відновлюються через 5–6 годин. Цьому було присвячено два дослідження. Комбінацію леводопи-бенсеразиду періодичного і тривалого вивільнення вивчали у дослідженні 30 хворих із СНН, котрі на фоні лікування відзначали погіршення симптомів хвороби у другій половині ночі. Пацієнти ішли на стабільній дозі препарату періодичного вивільнення протягом двох тижнів, потім лікування перехресно доповнювали леводопою-бенсеразидом тривалого вивільнення або плацебо протягом наступних 4 тижнів терапії. Терапевтичну реакцію оцінювали з допомогою актиграфії і питальників якості життя. Пацієнти, що йшли на комбінованій терапії, відзначали зниження ПРКС (р = 0,0001) і позитивно оцінювали поліпшення якості сну (р < 0,001). Серед двох груп не відзначалося жодної різниці в якості життя. У другому дослідженні 20 хворим на СНН давали карбідопу дозою 25 мг періодичного або тривалого вивільнення з леводопою 100 мг на ніч із подальшим симптоматичним поліпшенням. Протягом середнього періоду спостереження 11 місяців 7 пацієнтів відзначали появу симптомів у часовому діапазоні 8–11 година ранку. Коли 4 хворим припинили давати препарат тривалого вивільнення, ранкові прояви хвороби зменшилися, а коли їх повторно призначили на ніч, через 15 днів симптоми появилися знову. Перехід на препарати тривалого вивільнення двічі на день у згаданих 4 хворих асоціювався із полегшенням як ранкових, так і нічних симптомів протягом середнього періоду спостереження 4,5 місяця.

Підсилення означують як зміну типології симптомів СНН після початку терапії. Це, зокрема, включає ранній розвиток проявів хвороби удень, у стані спокою, посилення їх важкості, коротший період полегшення. Деякі автори припускають, що воно розвивається у 50–85% пацієнтів, що застосовують леводопу, особливо в добовій дозі, котра перевищує 200 мг. Одне серійне дослідження 51 хворого на СНН, що їх лікували комбінацією леводопи-карбідопи, засвідчило підвищений ризик підсилення, пов’язаний із високими дозами препарату, жіночою статтю і тяжкістю захворювання; найчастіше подібне ускладнення виявляли в інтервалі 2 місяців від початку лікування. Його можна дещо знівелювати шляхом переходу на інший агент або призначенням актуального застосовуваного лікарського середника вранці.

Агоністи дофамінових рецепторів

Ці ліки масово застосовуються при СНН. Найкращі докази сьогодні існують на користь перголіду, праміпексолу і ропініролу. Названі препарати реагують як з D2-, так і з D3-рецепторами, причому праміпексол має більшу афінність до других, а також зв’язується із D4-рецепторами. Перголід, на відміну від інших двох, дещо впливає на адренергічні та серотонінергічні рецептори. При цьому захворюванні також вивчали каберголін і ротиготин.

Агоністи дофамінових рецепторів мають перевагу над леводопою в сенсі довшого періоду півжиття, що запобігає обмеженню тривалості дії протягом періоду сну. Хоча частота підсилення при призначенні названих агентів нижча порівняно з леводопою, таке ускладнення все ж інколи виникає. Загалом застосовувані дози агоністів дофамінових рецепторів при СНН є набагато нижчі порівняно із хворобою Паркінсона.

Ропінірол. Це перший препарат, що одержав схвалення FDA для лікування СНН. Перед тим було проведено 4 багатоцентрові, плацебо-контрольовані дослідження дуже подібного дизайну. Ще існують додаткові дані 3 менших плацебо-контрольованих, 1 відкрите і кількох серійних досліджень, котрі підтверджують ефективність згаданого середника при СНН.

У багатоцентрових дослідженнях хворі одержували ропінірол перорально або плацебо. З них також виключали пацієнтів із підсиленням та рикошетом кінця дози внаслідок застосування інших ліків у минулому. Стартова доза цього агента (хлористоводневої солі) становила 0,25 мг на ніч. В осіб із персистуючими симптомами дозу підвищували щотижня до максимальної (4 мг), саме лікування тривало 12 тижнів. Його ефективність оцінювали з допомогою Міжнародної шкали СНН (IRLS), Шкали загального враження від клінічного поліпшення (CGI-I) і повідомлень хворих. Дослідження, проведене Walters et al., включило 267 осіб, у яких середня доза ропініролу під кінець дорівнювала 1,5 мг/добу. Середня зміна балів IRLS була більша в основній групі (–11,2) порівняно із плацебо (–8,7) (р = 0,0197). Ті, хто одержував тестований препарат, також відзначали поліпшення за шкалою CGI-I порівняно із контролем (59,5% на противагу 39,6%, р = 0,001). Середній час настання терапевтичної реакції за CGI-I становив 14 днів, також відзначали поліпшення сну і якості життя. Побічні ефекти були поширеніші у групі ропініролу, але менш ніж 10% залучених пацієнтів вийшли з дослідження через них. Це були нудота (39,7%), болі голови (22,1%), загальна слабість (15,3%), запаморочення (15,3%), інфекції верхніх дихальних шляхів (13,7%) і блювання (12,2%); про підсилення не повідомлялося.

Друге дослідження включало 284 хворих із підтвердженим СНН, в яких кінцева середня доза препарату дорівнювала 1,9 мг/добу. Знову ж таки, середня зміна балів IRLS була вища у групі ропініролу (–11,04), ніж плацебо (–8,03; р = 0,0036). Застосовуючи шкалу CGI-I, більшість хворих основної групи (53,4%) порівняно з контрольною (40,9%; р = 0,0416) оцінювали свій стан як поліпшений. Реакція на лікування починалася через тиждень після його ініціації; стабілізовувався сон і виявляли достовірне поліпшення якості життя за Питальником якості життя при СНН (RLSQoL); про підсилення не повідомляли. Спостережувані побічні ефекти були близькі до тих, що виявляли в попередньому дослідженні, — нудота (37,7%), болі голови (19,9%) і сонливість (12,3%).

У третьому дослідженні вивчали ефективність терапії з допомогою полісомнографії і Медико-прогностичної шкали з вивчення сну (MOS) у 59 пацієнтів із СНН. Кінцева середня доза ропініролу становила 1,8 мг/добу. Кількість ПРКС за годину достовірно зменшувалася в основній групі (з 48,5 до 11,8) порівняно із плацебо (з 35,7 до 34,2; р < 0,0001). Загалом не було достовірної міжгрупової різниці за шкалами MOS і IRLS, за винятком адекватності сну, що була ліпша при прийомі досліджуваного середника (р = 0,0315). Він також асоціювався із болями голови (34,4%), нудотою (31,3%), запамороченням (18,8%) і сонливістю (15,6%). Підсилення виявляли у 12,5% хворих основної групи.

У четвертому дослідженні, проведеному Bogan et al., було залучено 380 осіб із СНН. У них використовували середні кінцеві дози препарату 2,1 мг/добу. Середній бал шкали IRLS зменшувався більше у групі ропініролу (–13,6), порівняно із плацебо (–9,7; р < 0,001). Більшість хворих, що приймали тестований середник, відзначали вираженіше поліпшення за шкалою CGI-I (73,3%), ніж у групі контролю (56,5%; р < 0,001); середній час його настання був 7 днів. Також автори відзначали поліпшення порівняно з плацебо показників питальника RLSQoL серед тих, кому призначили досліджуваний агоніст (р = 0,003), там же відзначали підвищену частоту нудоти, сонливості, запаморочення і блювання.

Перголід. Перголід для перорального використання успішно призначали для терапії СНН. Чотири плацебо-контрольовані й одне порівняльне (із леводопою) дослідження підтверджують його позитивний ефект. Лише у двох з них включали понад 20 хворих. У дослідженні Trenkwalder et al. 100 пацієнтам давали препарат або плацебо протягом 6 тижнів. Оцінку досліджуваних осіб здійснювали за допомогою полісомнографії, шкал IRLS і CGI-I. 66% учасників з основної групи відреагували на лікування. Кінцева середня доза медикаменту (у вигляді мезилату) становила 0,40 мг/добу. Індекс збудження ПРКС знижувався при призначенні перголіду (у середньому 15,2 на початку дослідження на противагу 2,6 після 6 тижнів лікування; р = 0,004 порівняно з початковими показниками, р < 0,001 порівняно з плацебо), також у цій популяції хворих спостерігали підвищення індексу IRLS (р < 0,001) і поліпшення балів шкали CGI-I (р < 0,001). Нудоту і блювання частіше відзначали у пацієнтів, що вживали лікарський середник. Усі учасники дослідження мали можливість брати участь у відкритому 1-річному дослідженні терапії перголідом. Його позитивні ефекти утримувалися протягом 1 року при середній дозі 0,52 мг/добу за відсутності феноменів підсилення.

Перехресне дослідження названого агента і плацебо провели у 28 хворих на СНН. Їх оцінювали з допомогою полісомнографії, Стандартизованого питальника сну (SF-A), питальника якості життя і щоденників сну. Слід зазначити, що пацієнти також приймали домперидон перорально в дозі 20 мг тричі на день протягом 12 тижнів самого дослідження і ще 1 року відкритого спостереження для запобігання нудоті. Кінцева середня доза перголіду становила 0,51 мг/добу. Він асоціювався із статистичним поліпшенням параметрів ПРКС (р < 0,0001), загального часу сну (р = 0,0001), якості сну (р = 0,0001) і задоволення від життя (р < 0,0001). Після закінчення подвійно сліпої фази за досліджуваними особами протягом року відкрито спостерігали, вони перебували на середній кінцевій дозі препарату 0,37 мг/добу, з них 6 вийшли з дослідження. У 6 хворих розвинулося підсилення, проте ніхто з них не потребував збільшення дози.

Побічні ефекти перголіду при СНН включають нудоту, болі голови і риніт. Про підсилення повідомляють 15–27% пацієнтів, що його вживали. Використання цього середника дуже обмежилося після повідомлень у літературі щодо розвитку захворювань серцевих клапанів на фоні терапії ним хвороби Паркінсона. Також існують одиничні повідомлення про випадки фібротичних реакцій з боку плеври і легень при лікуванні СНН цим препаратом.

Праміпексол. З ним при СНН було проведено набагато менше досліджень порівняно з іншими препаратами цього класу, і лише одне з них було подвійно сліпим, плацебо-контрольованим і перехресним, хоч і з залученням лише 10 пацієнтів. Він асоціюється із 98% зниженням ПРКС (р = 0,01), разом з тим при цьому 90% хворих повідомляли про побічні гастроентерологічні ефекти (нудоту, блювання або втрату апетиту). За 7 з цих пацієнтів проводили спостереження протягом в середньому 7,8 місяця і не знайшли ознак підсилення. 6 осіб приймали медикамент у дозі 1,5 мг/добу, 4 — 0,75 мг/добу. 60 пацієнтам із СНН прописали праміпексол і потім їх ретроспективно обстежували — 67% із них визнали препарат цілком ефективним, 27% — частково ефективним і 7% — не відзначили жодного полегшення. Про побічні ефекти повідомляли 40% хворих, головним чином це були безсоння (13%) і нудота чи диспепсія (12%). 18% залучених осіб перестали приймати тестований середник в інтервалі до 4 місяців від ініціації терапії, за рештою (49 пацієнтів), котрі приймали в середньому 0,63 мг/добу, спостерігали в середньому протягом 27,2 місяця. Підсилення розвивалося у третини хворих, які вживали праміпексол протягом 2 років.

Пролонгована терапія. Існує повідомлення про серію пацієнтів, що приймали різні агоністи дофамінових рецепторів протягом тривалого періоду. Ретроспективний аналіз засвідчив, що праміпексол (n = 52), ропінірол (n = 19) або перголід (n = 12) зберігали свою ефективність протягом принаймні 6 місяців. Однак легке підсилення, що потребувало раннього початку лікування, спостерігали в 48,2% хворих, виражене — у 21,7%. Довготермінові ефекти агоністів дофамінових рецепторів також аналізували ретроспективно в тих 83 осіб, що приймали їх протягом принаймні 6 місяців. Про побічні ефекти повідомляли 56,7% пацієнтів, зокрема це були денна сонливість (26%), нудота (13%), периферичні набряки (13%), запаморочення (5%), гастроентерологічні розлади (4%), включаючи закрепи (3%), болі голови (3%), свербіж (2%) і шкірний висип (2%). Додаткові ліки були потрібні 19,3% хворим, а підсилення спостерігали в 71% учасників.

Інші агоністи дофамінових рецепторів. Ефективність каберголіну оцінювали за шкалою RLS — 6 (Restless Legs Syndrome — 6) у межах рандомізованого, подвійно сліпого, плацебо-контрольованого, багатоцентрового дозозалежного дослідження 98 пацієнтів із СНН. Поліпшення відзначали у всіх дозових діапазонах (0,5 мг, 1 мг і 2 мг перорально) порівняно із плацебо, причому найкращий ефект було зафіксовано у групі тих, хто приймав 2 мг/добу (р = 0,0026). Найпоширенішим побічним ефектом в основних групах залишалася нудота. У 6 (9,1%) хворих розвинулося підсилення протягом 47 тижнів.

Ротиготин — це агоніст дофамінових рецепторів у вигляді трансдермальної форми, що тільки недавно був схвалений FDA. У пілотному дослідженні тривалістю лише 1 тиждень три дози препарату (1,125 мг/добу, 2,25 мг/добу і 4,5 мг/добу) порівнювали із плацебо в 63 осіб із помірно важким СНН. Його ефективність оцінювали з допомогою шкал IRLS, RLS — 6 і CGI-I. Відзначали зниження за шкалою IRLS на 15,7 бала у групі тих, що приймали 4,5 мг/добу, порівняно з 8 балами у групі плацебо (р = 0,0095). Згідно зі шкалою CGI-I 89,5% учасників, які приймали дозу 4,5 мг, констатували більш-менш чітке поліпшення свого стану на противагу 42,9% осіб у групі плацебо (р = 0,0119). Побічними ефектами медикаменту були місцеві шкірні реакції (26,5%), болі голови (22,4%), свербіж (22,4%) і нудота (6,2%).

Хоч агоністи дофамінових рецепторів чітко демонструють свою здатність ефективно лікувати СНН, є потреба і в інших ліках. При використанні дофамінергічних середників (як леводопи, так і агоністів) у багатьох пацієнтів виникає нудота, крім того, серйозною проблемою при їх призначенні є феномени підсилення.

Антиконвульсанти

Кілька антиконвульсантів уже використовували у терапії СНН. Трьома препаратами цього класу із доказами плацебо-контрольованих досліджень є габапентин, карбамазепін і вальпроєва кислота. Усі названі агенти потенціюють гамма-аміномасляну кислоту (ГАМК), що, у свою чергу, ймовірно, блокує імпульсну передачу на спінальному рівні. Крім того, ГАМК може мати певну роль у вивільненні дофаміну і серотоніну, що впливає на СНН через посередництво поки що не зрозумілих механізмів.

Із габапентином провели чотири невеликі, рандомізовані, подвійно сліпі дослідження. З них ми розглянемо лише одне, у яке залучили понад 20 хворих. Це плацебо-контрольоване, перехресне 6-тижневе дослідження включило 24 пацієнтів із СНН, у яких клінічне поліпшення вивчали за допомогою шкал IRLS, CGI-I і Піттсбурзького індексу якості сну. Особи, що приймали препарат, відзначали поліпшення за шкалами IRLS (р < 0,0005) та CGI-I (р < 0,0001) порівняно з плацебо, але не згідно з індексом якості сну. Кінцева середня доза тестованого агента становила 1855 мг/день. Побічні ефекти, що були більш ніж в одного досліджуваного, стосувалися загальної слабості і сонливості, підсилення при цьому не спостерігали.

Можливості карбамазепіну при СНН оцінювали у 3 дослідженнях. У найбільшому з них 174 пацієнтам давали цей середник (середня кінцева доза 236 мг/день) або плацебо. Візуально-аналогові шкали використовували для оцінки важкості симптомів і терапевтичного ефекту. Кількість епізодів хвороби зменшувалася в основній групі, що було зафіксовано у щоденниках учасників (р = 0,03). Лікувальний ефект був достовірно чіткий серед тих, хто приймав препарат (р < 0,01), серед них же зменшувалася вираженість симптомів (р < 0,01) порівняно із плацебо.

20 хворих з СНН включили в подвійно сліпе, перехресне, плацебо-контрольоване дослідження вальпроєвої кислоти тривалого вивільнення в дозі 600 мг перорально і бенсеразиду повільного вивільнення в дозі 50 мг плюс леводопа в дозі 200 мг перорально. Залучені особи фіксували частоту, тривалість і важкість своїх симптомів та ефект від терапії. Вальпроєва кислота зменшувала інтенсивність і тривалість проявів захворювання порівняно з леводопою, причому це поліпшення відзначали головним чином між 12 годиною ночі і 8 годиною ранку. Ефект леводопи було зафіксовано між 12 і 4 годинами ночі, але пацієнти констатували недостовірне наростання симптоматики між полуднем і північчю.

Серед антиконвульсантів завдяки дослідженню Telstad et al. найкращі докази по ефективності є для карбамазепіну. Перспективний і габапентин, зокрема беручи до уваги той факт, що його застосування при епілепсії асоціюється із набагато нижчим рівнем побічних ефектів і міжмедикаментозних взаємодій порівняно з карбамазепіном і вальпроатами. Немає достатніх даних щодо порівняння профілю побічних ефектів названих агентів при СНН. Хоча габапентин і карбамазепін мають короткий період півжиття, при їх призначенні не повідомляли про розвиток феноменів підсилення.

Опіоїди

Ці середники часто використовують при СНН, але докази на користь такого підходу неповні. У малих контрольованих дослідженнях оцінювали лише пропоксифен і оксикодон. Обидва препарати зменшували рівень ПРКС, пов’язаних зі збудженням. У відкритому дослідженні також вивчали трамадол, і хворі оцінили його ліпше, ніж попередні ліки. Побічні ефекти і можливість залежності також обмежують застосування опіоїдів для терапії СНН.

Бензодіазепіни

Серед бензодіазепінів при СНН найчастіше вивчали клоназепам. Його порівнювали із плацебо у трьох невеликих дослідженнях і з темазепамом — в одному. Найбільше з них включало 10 пацієнтів із СНН і 16 — з ПРКС, воно було одинично дозовим, одинично сліпим, плацебо-контрольованим, перехресним та присвячене вивченню клоназепаму в дозі 1 мг перорально. Хворих оцінювали з допомогою полісомнографії і Шкали самооцінки сну та якості пробудження. Суб’єктивне відчуття сну поліпшувалося в основній групі порівняно із контролем (р < 0,025), те ж саме стосувалося зниження епізодів пробудження.

ТЕРАПЕВТИЧНИЙ ВИБІР І ДИРЕКТИВИ

У таблиці 3 представлено стартові і кінцеві дози найпоширеніших препаратів, що використовуються при СНН. Для лікування останнього було розроблено кілька директив. Американська академія сомнології видала дві рекомендації щодо дофамінергічної терапії СНН і ПРКС. Найостанніші з них опублікували в 2004 році перед оприлюдненням результатів досліджень ропініролу і його схваленням FDA. Цей документ рекомендує призначення леводопи з інгібітором ДОФА-декарбоксилази або перголіду як підходи, що мають найкращі докази на свою користь. Праміпексол розглядають як препарат другого вибору, а ропінірол та інші агоністи дофамінових рецепторів трактують як терапевтичний вибір після цього. У названих рекомендаціях сказано про феномен підсилення на фоні терапії СНН леводопою, але нічого не зазначено про фібротичні реакції, що ускладнюють лікування перголідом.

Таблиця 3.
Дозування препаратів, що використовуються в лікуванні СНН

Препарат Стартова доза (мг/добу) Кінцева доза (мг/добу)
Замісна терапія залізома

Сульфат заліза

975

Не застосовується

Глюконат заліза

1950

Не застосовується

Фумарат заліза

600

Не застосовується

Дофамінергічні препарати

Карбідопа/леводопа чи бенсеразид/леводопа

25/100

50/200

Ропініролb

0,25

1,5–2

Перголідс

0,05

0,35–0,5

Праміпексолу дигідрохлорид

0,375

0,5–1,50

Антиконвульсанти

Габапентин

100–300

200–900

Карбамазепін

200

200–400

Бензодіазепіни

Клоназепам

1

1

а Названі солі забезпечують приблизно 200 мг елементарного заліза на день.
b У вигляді хлористоводневої солі. с У вигляді мезилату.

Алгоритм, опублікований медико-консультаційною радою Фундації з вивчення СНН, радить лікарям застосовувати різні підходи в терапії переміжного і щоденного варіантів синдрому. Деякі з цих рекомендацій не відштовхуються від клінічних даних, але ґрунтуються на аналогічних препаратах, що мають доведений ефект при захворюванні.

Оскільки ризик феномену підсилення при лікуванні переміжного СНН є нижчим, автори в такому випадку рекомендують карбідопу-леводопу і нефармакологічні підходи. Іншими бажаними агентами при цьому варіанті хвороби є кодеїн, пропоксифен, темазепам, трамадол, тріазолам, залептон і золпідем. Також рекомендують агоністи дофамінових рецепторів, але, беручи до уваги поступовий розвиток їх терапевтичного ефекту, вони не вважаються найкращими для періодичного застосування.

При щоденному СНН також рекомендують почати терапію з нефармакологічних методів. Коли вони недостатні, то препаратами першого вибору залишаються агоністи дофамінових рецепторів, зокрема праміпексол і ропінірол. Це пояснюється сприятливою терапевтичною реакцією, нижчим ризиком підсилення, зручнішим дозуванням (раз на день). Альтернативами залишаються кодеїн, габапентин, пропоксифен і трамадол, особливо якщо СНН супроводжується нейропатією чи іншими больовими станами.

Окрім симптоматичного контролю, лікування захворювання слід індивідуалізувати в контексті віку, паралельної поліпрагмазії, коморбідних станів і наявності феноменів підсилення або рикошетів в анамнезі. Базисний алгоритм запропоновано на рисунку 1. Препарати зазвичай приймають за 1–3 години перед сном. Якщо у хворого відзначаються рикошети, то переходять на карбідопу-леводопу тривалого вивільнення або доповнюють терапевтичну схему іншими агентами. При феноменах підсилення слід або перейти на інший медикамент, або доповнити лікування іншими ліками протягом дня.

img 1

ВИСНОВОК

СНН є поширеним розладом, що залучає аномалії метаболізму заліза і дофамінергічні системи головного мозку. Для таких хворих слід запропонувати немедикаментозні підходи, але при їх неефективності буде потрібна фармакотерапія, і в цьому сенсі найкращі докази є на користь леводопи й агоністів дофамінових рецепторів.

Підготував Юрій Матвієнко


* Закінчення. Початок див. у попередньому числі журналу.