Протимікробна терапія інфекцій у відділеннях інтенсивної терапії. Роль лікаря-інфекціоніста

Скорочений виклад

S. Esposito, S. Leone
International Journal of Antimicrobial Agents 2007;29:494–500

1. Вступ

Нозокоміальні інфекції (НІ) — найчастіше ускладнення серед госпіталізованих пацієнтів. Нині в 5–10% хворих, госпіталізованих у лікарні невідкладної допомоги, виникає одна або більше інфекцій; останніми десятиліттями такий ризик невпинно зростає [1, 2]. У США щорічно НІ трапляються у більш як 2 мільйонів осіб, включаючи 5–35% пацієнтів, госпіталізованих у ВІТ [3].

Більш як 60% усіх нозокоміальних інфекцій становлять три види захворювань: пневмонія (як правило, пов’язана з штучною вентиляцією легенів), інфекції сечових шляхів (ІСШ) (як правило, пов’язані з наявністю катетера) та первинна інфекція системи кровообігу (ІСК) (зазвичай пов’язана з наявністю внутрішньосудинного пристрою) [4]. Richards M. J. et al. повідомили, що у хворих з пневмонією найчастіше виявляли Staphylococcus aureus (17%), серед ідентифікованих збудників 59% становили грамнегативні бактерії; у пацієнтів з ІСШ найчастіше висівали Escherichia coli (19%); а у хворих з ІСК — коагулазо-негативні стафілококи (39%); S. aureus (12%) виявляли з такою ж частотою, як і ентерококи (11%) [4]. До 70% інфекцій були викликані мікроорганізмами, резистентними до одного або більше антибіотиків [3].

При порівнянні поширеності резистентних мікроорганізмів, виявлених у січні-грудні 2003 р. і в період між 1998–2002 рр., встановлено постійне зростання частоти випадків резистентності до антибіотиків [5]. Кількість штамів Pseudomonas aeruginosa, резистентних до цефалоспоринів третього покоління, іміпенему та хінолонів, зросла відповідно на 20, 15 і 9%. Відсоток штамів S. aureus, резистентних до метициліну (SAРМ), оксациліну або нафциліну, постійно зростав і досягнув 60%. Поширеність штамів E. coli і Klebsiella pneumoniae, резистентних до цефалоспоринів третього покоління та азтреонаму, становила відповідно 5,8 та 20,6%.

У цьому огляді висвітлено проблему клінічного значення резистентності до протимікробних препаратів та підходи до лікування НІ у ВІТ.

2. Стафілококи, резистентні до метициліну

S. aureus, резистентний до метициліну (SAРМ), уперше описано в 1961 р., а тепер ця інфекція становить проблему для системи охорони здоров’я в цілому світі [6]. Сьогодні SAРМ — найпоширеніший резистентний до антибіотиків патоген у лікарнях США, який має значний вплив на захворюваність та смертність хворих [7]. За допомогою мета-аналізу (Cosgrove S. E. et al.) 31 дослідження за участю 3963 хворих виявлено достовірне зростання рівня смертності, пов’язаної з бактеріємією, зумовленою SAРМ [8]. Нині препаратами вибору для лікування інфекцій, зумовлених SAРМ, залишаються глікопептиди, оскільки описано тільки кілька випадків розвитку резистентності стафілококів до цих антибіотиків [12, 13].

Незважаючи на високу активність in vitro глікопептидів проти стафілококів, D. Nathwani виявив, що ці антибіотики внаслідок їх фармакокінетичних та фармакодинамічних особливостей можуть бути менш ефективними для лікування інфекцій нижніх відділів дихальних шляхів (ІНВДШ) [14].

Останнім часом з’явилися нові препарати, активні проти SAРМ. Лінезолід* — перший представник структурно унікального класу антибіотиків оксазолідинонів. Цей антибіотик діє проти грампозитивних мікроорганізмів, резистентних до інших протимікробних препаратів, включаючи SAРМ [15]. Згідно з результатами багатонаціонального рандомізованого подвійно сліпого дослідження для порівняння клінічної ефективності лінезоліду і ванкоміцину для лікування госпітальної пневмонії, клінічна відповідь становила 53,4% у групі лінезоліду та 52,1% — у групі ванкоміцину. Мікробіологічний успіх також був подібний (67,9% у групі лінезоліду і 71,8% у групі ванкоміцину) [16]. Аналогічні результати отримані під час рандомізованого відкритого дослідження Stevens D. L. et al. для порівняння ефективності лінезоліду та ванкоміцину для лікування госпіталізованих хворих дорослого віку з відомою або запідозреною інфекцією, зумовленою SAРМ [17].

Квінупристин/дальфопристин (К/Д) in vitro високоактивний проти SAРМ. Доведено, що К/Д аналогічний ванкоміцину для лікування нозокоміальної пневмонії, зумовленої грампозитивними мікроорганізмами. Клінічний успіх серед мікробіологічно обстежених пацієнтів, інфікованих SAРМ, між двома групами лікування не відрізнявся [18].

На ринку з’явилися нові протимікробні препарати — тигециклін та даптоміцин, проте немає клінічних даних щодо лікування ними інфекцій ВІТ. Тигециклін на більшість патогенів діє бактеріостатично, проте характеризується широким спектром протимікробної активності і підвищеною пенетрацією в багато тканин.

Даптоміцин — антибіотик класу ліпопептидів, який характеризується швидкою бактерицидною дією проти S. aureus. Він ефективний для лікування інфекцій системи кровообігу, зумовлених S. aureus, але інактивується сурфактантом легенів, тому не ефективний для лікування пневмонії.

3. Ентерококи, резистентні до ванкоміцину

Ентерококи, резистентні до ванкоміцину (ЕРВ), сьогодні відіграють роль важливих збудників нозокоміальних інфекцій. ЕРВ вперше описано в 1987 р. в Європі, протягом 10 років ці мікроорганізми стали найгрізнішими патогенами в лікарнях США. Доведено, що більшість хворих з ЕРВ лікувалися у ВІТ [22].

Diaz Granados et al. провели систематичний огляд 9 досліджень з включенням 1612 випадків для вивчення впливу резистентності до ванкоміцину на смертність від бактеріємії, зумовленої ЕРВ. Встановлено, що хворі з бактеріємією, викликаною ЕРВ, мали більше шансів померти, ніж пацієнти з бактеріємією, зумовленою ентерококами, чутливими до ванкоміцину [25].

Ентерококи резистентні до багатьох протимікробних засобів, тому вибір препаратів для їх лікування обмежений: фосфоміцин, фурадонін, фторхінолони, доксициклін та левоміцетин. Тейкопланін in vitro активний проти ентерококів з генотипом VanB та VanC [26]. Для специфічного лікування інфекцій, зумовлених ЕРВ, схвалено два класи антибіотиків: стрептограміни та оксазолідинони. Доведено ефективність квінупристину/дальфопристину (К/Д) для лікування інфекцій ЕРВ, зумовлених Enterococcus faecium, тоді як Enterococcus faecalis резистентний до цього антибіотика. Клінічна відповідь на лікування К/Д серед хворих із бактеріємією досягала 60–70% [27]. Лінезолід характеризується практично незмінною активністю проти ентерококів. Згідно з результатами дослідження [28], МІК лінезоліду для 180 зразків різних ентерококів становила 1–4 мкг/мл незалежно від їх чутливості до ванкоміцину. Клінічними дослідженнями доведено, що ефективність лінезоліду як мінімум не нижча, ніж К/Д, тоді як кількість побічних проявів менша [29].

Для лікування інфекцій, зумовлених ЕРВ, розроблено нові антибіотики: даптоміцин та тигециклін. Згідно з результатами дослідження [30], даптоміцин активний проти всіх штамів ентерококів, резистентних до ванкоміцину, а тигециклін — проти всіх штамів ентерококів.

4. Грамнегативні мікроорганізми, які синтезують β-лактамазу розширеного спектра дії

Уперше β-лактамазу розширеного спектра дії (βЛРСД) у грамнегативних бактерій виявили в Європі і невдовзі в США, тепер цей вид резистентності до протимікробних препаратів ідентифікований у всьому світі. Наявність ентеробактерій, які синтезують βЛРСД, ускладнює проведення лікування, оскільки ці мікроорганізми часто полірезистентні до антибіотиків.

Нині для лікування інфекцій, зумовлених βЛРСД-синтезуючими мікроорганізмами, у США схвалені такі антибіотики: карбапенеми, цефепім, аміноглікозиди та фторхінолони. Незважаючи на активність in vitro, у США комбінації β-лактамів з інгібіторами β-лактамази не схвалені для лікування таких інфекцій. Найбільш надійними антибіотиками вважають карбапенеми. Paterson D. L. et al. встановили, що лікування карбапенемами (в основному іміпенемом) було пов’язане із значно нижчим рівнем 14-денної смертності, ніж при застосуванні інших антибіотиків, які in vitro були активні проти бактерій, синтезуючих βЛРСД (4,8% на противагу 27,6%) [37]. Kang C. I. et al. на основі аналізу 133 випадків бактеріємії, зумовленої синтезуючими βЛРСД штамами E. coli і K. pneumoniae, встановили, що 30-денна смертність досягала 25,6%. Смертність була нижчою у групах пацієнтів, яких лікували карбапенемом і ципрофлоксацином, хоч отримані результати не були статистично достовірними [38].

5. Грамнегативні мікроорганізми, які синтезують метало-β-лактамазу

З 1991 р., коли в Японії вперше було виявлено штам P. aeruginosa, який синтезував метало-β-лактамазу (МβЛ), такі мікроорганізми було ідентифіковано в усьому світі [39, 40]. Вибір антибіотиків для лікування таких інфекцій значно обмежений і включає залежно від результатів антибіотикограми фторхінолони, тетрацикліни, аміноглікозиди, азтреонам і колістин. Сьогодні для емпіричної терапії МβЛ-синтезуючих патогенів віддають перевагу колістину. Останнім часом з’явилося чимало повідомлень про ефективність лікування колістином інфекцій, зумовлених МβЛ-мікроорганізмами. Karabinis A. et al. описали клінічний випадок септичного шоку, викликаного K. pneumoniae, резистентною до всіх існуючих антибіотиків, включаючи карбапенеми, при якому лікування колістином виявилося успішним [41]. Garnacho-Montero J. et al. повідомили, що колістин був безпечною та ефективною (вилікування в 57% випадків) альтернативою іміпенему при лікуванні пневмонії, пов’язаної із штучною вентиляцією легенів, зумовленої резистентними до карбапенемів штамами Acinetobacter baumannii [42]. Під час дослідження in vitro [43] встановлено, що тигециклін активний проти грамнегативних патогенів, які синтезують МβЛ.

6. Адекватна та неадекватна протимікробна терапія

Ризик смерті значно зростає, якщо початкова емпірична терапія виявилася неадекватною і виникла потреба в зміні лікувальної тактики. F. Alvarez-Lerma виявив, що серед 490 випадків пневмонії, яка виникла у ВІТ, у 214 (43,7%) випадках була потреба в зміні вже призначеного антибіотика внаслідок виявлення резистентності (62,1%) або відсутності клінічної реакції на лікування (36,0%). Смертність від пневмонії, пов’язаної з штучною вентиляцією легенів, була значно нижчою в пацієнтів, які з самого початку отримували адекватну протибактеріальну терапію, ніж у хворих, у яких довелося замінити антибіотик (16,2% на противагу 24,7%) [44]. Leibovici L. et al. довели, що смертність, пов’язана з сепсисом, була значно вищою в пацієнтів, які отримували неадекватну терапію, порівняно з хворими, яких лікували адекватними антибіотиками (20% на противагу 34%) [45]. Luna C. M. et al. встановили достовірну різницю в рівні смертності серед пацієнтів з нозокоміальною пневмонією, які отримували адекватну або неадекватну терапію (37,5% на противагу 91,2%) [46].

Під час дослідження MacArthur R. D. et al. в популяції з 2634 пацієнтів з підозрою на сепсис виявлено достовірну різницю в рівні смертності між пацієнтами, які отримували адекватне або неадекватне лікування (P < 0,001) [49]; про подібні результати щодо смертності від сепсису (16% на противагу 28%, P < 0,001) повідомили також Behrendt G. et al. [50]. Згідно з результатами дослідження [51], смертність при інфекціях, викликаних SAРМ, досягала 21%, а при S. aureus, чутливим до метициліну (SAЧМ), — 8%. Ibrahim E. H. et al. [52] встановили потенційні фактори ризику неадекватного лікування сепсису: кандидозні інфекції, попереднє застосування антибіотиків під час перебування в лікарні, наявність катетера в центральній вені і низька концентрація альбуміну при госпіталізації у ВІТ. Автори виявили, що при інфекціях, зумовлених резистентними до антибіотиків бактеріями, лікування частіше виявлялося неадекватним. У таких випадках запропоновано декілька сценаріїв для поліпшення успішності лікування та мінімізації розвитку резистентності, включаючи консультацію лікаря-інфекціоніста.

7. Роль лікаря-інфекціоніста

Під час дослідження, проведеного нами в Італії методом інтерв’ю з 200 лікарів, які працювали у відділеннях гематології, хірургії, ВІТ, внутрішніх хвороб та інфекційних хвороб (40 інтерв’ю в кожному відділенні), щодо лікування хворих з важкими бактеріальними інфекціями, виявилося, що у 29,2% випадків завдяки консультації інфекціоніста вдалося знизити кількість випадків неадекватної антибіотикотерапії. Вплив лікаря-інфекціоніста чітко продемонструвало дослідження Byl B. et al. на підставі аналізу 428 випадків бактеріємії. Емпірична терапія виявилася ефективною в 63% випадків, але якщо їх розділити на випадки, які лікували або не лікували інфекціоністи, то ефективність була значно вищою в пацієнтів, яких лікували інфекціоністи (78% на противагу 54%). Після отримання результату посіву крові відсоток випадків адекватної терапії підвищився до 94%, зокрема 97% у пацієнтів лікарів-інфекціоністів і 89% — в інших хворих. Інфекціоністи частіше переводили хворих з парентерального на оральне введення антибіотика і рідше застосовували антибіотики широкого спектра дії. Адекватність емпіричного лікування була пов’язана зі зниженням смертності, пов’язаної з інфекцією, якщо хворі на початку лікування не мали шоку [53]. Подібні результати отримали Fowler V. G. et al., які вивчали вплив консультації лікаря-інфекціоніста на лікування 122 випадків сепсису, викликаного S. aureus. Пацієнти, при лікуванні яких дотримувалися рекомендацій інфекціоніста, на відміну від хворих, при лікуванні таких рекомендацій не дотримувалися, мали більше шансів бути вилікуваними від стафілококової інфекції і менше шансів на рецидив інфекції, незважаючи на значно більшу кількість інфекцій з метастатичними вогнищами на момент початку лікування [54].

8. Висновки

Стратегія застосування протимікробних препаратів у ВІТ повинна базуватися на таких принципах:

  1. На початку лікування слід призначати потужніші (і не обов’язково широкого спектра дії) протимікробні препарати.
  2. Адекватність дозування, інтервалів між введеннями та тривалості антибіотикотерапії.
  3. Тісніша співпраця між медичним персоналом ВІТ та інфекціоністами, які можуть пристосувати наявні рекомендації до індивідуальних потреб пацієнта, поліпшуючи таким чином процес прийняття клінічних рішень.

Підготував Богдан Борис

Література

© 1996-2018 Журнал «Медицина світу»; www.msvitu.com