Выживаемость и безопасность при лечении экземестаном в противовес тамоксифену после 2–3 лет лечения тамоксифеном: межгрупповое рандомизированное контролированное исследование экземестана*

R C Coombes, L S Kilburn, C F Snowdon, et al. on behalf of the Intergroup Exemestane Study*
Survival and safety of exemestane versus tamoxifen after 2–3 years’ tamoxifen treatment (Intergroup Exemestane Study): a randomised controlled trial.
Lancet 2007; 369: 559–70.

ВВЕДЕНИЕ

На протяжении многих лет тамоксифен считался стандартным препаратом для адъювантного гормонального лечения рака молочной железы с положительным статусом эстрогеновых рецепторов. У женщин с положительным (или неизвестным) статусом эстрогеновых рецепторов было засвидетельствовано, что 5 лет лечения тамоксифеном после радикальной операции снижают годовую частоту рецидивирования на 41% и смертность от рака молочной железы — на 34%, что в конечном итоге проявляется снижением смертности от рака молочной железы на 9,2% на протяжении 15 лет1. Помимо пользы для пациенток во время лечения наблюдается дополнительный положительный эффект на протяжении последующих 5 лет после окончания приема препарата.

Ароматаза является ключевым ферментом в биосинтезе эстрогенов; ингибиторы ароматазы используются уже на протяжении трех десятилетий. Ингибиторы ароматазы третьего поколения (летрозол, анастрозол и экземестан) эффективны у пациенток в менопаузе с гормонально-чувствительным распространенным раком молочной железы, резистентным к тамоксифену2-5. Результаты больших рандомизированных исследований свидетельствуют о раннем возрастании безрецидивной выживаемости во время приема ингибиторов ароматазы по сравнению с тамоксифеном в адъювантной схеме лечения. Среди клинических схем приема данных препаратов можно выделить следующие: первичная монотерапия ингибиторами ароматазы6,7, переход на прием ингибиторов ароматазы после 2–3 лет лечения тамоксифеном8-10, и сравнение ингибиторов ароматазы с плацебо в продолжительной фазе адъювантного лечения11,12. Особенно важно, что наряду с эффективностью лечения имеет место снижение частоты распространенных побочных эффектов тамоксифена. Однако высказывались опасения относительно влияния ингибиторов ароматазы на другие аспекты безопасности, включая влияние на костную ткань и сердечно-сосудистую систему.

Целью Межгруппового исследования экземестана (IES) было выяснить, улучшаются ли результаты лечения при переходе на прием стероидного ингибитора ароматазы экземестана после 2–3 лет лечения тамоксифеном по сравнению с продолжением приема тамоксифена до завершения 5-летнего периода адъювантной терапии. Считалось, что использование двух препаратов последовательно приведет к повышению эффективности лечения и снизит частоту побочных эффектов по сравнению с использованием каждого препарата в отдельности, поскольку продолжающееся влияние раннего приема тамоксифена будет приносить дополнительную пользу и, благодаря его эстрогенным эффектам, позволит уменьшить тяжесть некоторых побочных эффектов ингибиторов ароматазы, таких как потеря кальция. Кроме того, предполагалось, что описанный переход способен уменьшить частоту тромбоэмболии и рака эндометрия, связанных с тамоксифеном.

Результаты исследования IES были опубликованы преждевременно по рекомендации независимого комитета мониторинга данных (НКМД), по причине значительного раннего возрастания показателей безрецидивной выживаемости, превышающего предполагаемый статистический порог прерывания исследования8. На момент публикации более 90% пациенток завершило прием назначенного препарата, поэтому само по себе оглашение результатов не могло отрицательно повлиять на чистоту результатов исследования13. При среднем периоде контрольного наблюдения 30,6 месяца с 449 случаями безрецидивной выживаемости и 199 случаями смерти переход на прием экземестана уменьшил риск событий, которые учитываются при исчислении безрецидивной выживаемости, на 32%, однако в этой ранней временной точке общая выживаемость не отличалась в двух группах лечения.

В данном анализе при среднем периоде контрольного наблюдения 5 лет и объемом информации на материале более 10 000 пациенто-лет, получивших лечение, изучалось, наблюдается ли ранняя польза лечения после его завершения, а также имеют ли место отдаленные нежелательные риски.

МЕТОДЫ

Схема исследования

Исследование IES представляло собой международное кооперированное исследование III фазы с участием женщин в менопаузе с установленным диагнозом рака молочной железы с положительным или неизвестным статусом эстрогеновых рецепторов, получавших адекватное местное и системное адъювантное лечение, в том числе тамоксифен (и химиотерапию по показаниям). Женщины без признаков рецидивирования болезни на фоне приема тамоксифена, через 2–3 года лечения рандомизированно распределялись в группу перехода на лечение экземестаном (25 мг ежедневно) или группу продолжения приема тамоксифена (20 мг или 30 мг [в Дании] в день) до окончания 5-летнего периода гормонального лечения. Схема исследования, критерии включения, типы лечения и методы статистического анализа описаны в предыдущих публикациях8.

Контроль работы исследовательских центров-участников осуществлялся представителями компании “Пфайзер” и кооперативных групп. Все данные передавались в координационный центр сбора информации, где они вводились в клиническую базу данных. Побочные эффекты классифицировались по общим критериям токсичности (декабрь 1994 года, обновленное издание) и кодировались с использованием медицинского словаря для регуляторных органов (MedRA, версия 5.1). Серьезные сердечно-сосудистые события пересматривались независимым кардиологом, который распределял их на группы с целью облегчения сравнения с результатами других исследований. Все другие первичные злокачественные опухоли также пересматривались для исключения возможного принятия их за метастазы рака молочной железы. В таких случаях результаты гистологического и рентгенологического исследований подлежали двойному централизованному пересмотру исследователями (RCC и ASC), не осведомленными о назначенном лечении. В данном анализе использовалась вся информация, накопленная в координационном центре по состоянию на 27 февраля 2006 года.

Статистический анализ

После публикации результатов исследования IES последовало обращение к НКМД и руководящему комитету по вопросу установления критериев проведения повторного анализа. Была утверждена следующая процедура: провести повторный анализ после завершения минимального периода 3-летнего контрольного наблюдения или смерти за тот же период времени 95% пациенток, а также провести дополнительный анализ (помимо протокольного анализа по принципу лечебного намерения [ПЛН]), с исключением пациенток с отрицательным статусом эстрогеновых рецепторов опухоли.

Первичным конечным параметром являлась безрецидивная выживаемость, при анализе которой принимались во внимание местные и отдаленные рецидивы рака молочной железы, новые случаи развития рака (в той же или в другой молочной железе) и случаи смерти без признаков рецидивирования опухоли (интеркуррентная смерть). Вторичными конечными параметрами считались общая выживаемость и частота развития рака в другой молочной железе. Для сравнения с другими исследованиями анализировались также выживаемость без рака молочной железы (при условии исключения интеркуррентных случаев смерти без определенной причины) и время до появления отдаленных метастазов (отдаленное метастазирование, смерть от рака молочной железы, смерть без установленной причины при отсутствии отдаленных метастазов). К случаям смерти от рака молочной железы относились все смерти непосредственно от рака молочной железы, смерть без установленной причины и по разным причинам после рецидивирования рака молочной железы.

Анализировались конечные показатели выживаемости с использованием log-rank*, графика Каплана-Мейера, графиков кумулятивного риска Нельсона-Аалена, а также моделей пропорционального риска Кокса с учетом (или без) заранее установленных прогностических факторов — статуса эстрогеновых рецепторов, статуса регионарных лимфатических узлов, использования химиотерапии или заместительной гормональной терапии. Предположение пропорциональности модели Кокса тестировалось с использованием остатков Шенфельда, и оно оказалось правильным. Также анализировалась абсолютная разность в выживаемости через 2,5 года после рандомизации (что составляло приблизительно 5 лет с момента постановки диагноза и совпадало с завершением лечения большинством пациенток) и спустя 5 лет после рандомизации14. Все анализы эффективности выполнялись по принципу лечебного намерения (ПЛН) в предварительно отобранных группах в зависимости от статуса эстрогеновых рецепторов. Дополнительный анализ проводился с разделением времени выживаемости на периоды продолжения терапии (0–2,5 лет) и завершения лечения (2,5 года и далее). Критерий статистической достоверности анализа эффективности был установлен на уровне α = 0,05 (двусторонний). В данном анализе коррекция для множественного тестирования не выполнялась.

Анализ побочных эффектов проводился в соответствии с полученным лечением и максимальной степенью тяжести побочных эффектов после рандомизации. В анализе чувствительности в группе лечебного намерения были получены результаты, подобные опубликованным ранее (данные не представлены). В анализе во время лечения учитывались побочные эффекты, возникшие в период между рандомизацией и 30 днями после завершения лечения, при условии исключения пациентов в момент выявления рецидива или другой первичной злокачественной опухоли. Другой анализ безопасности расширил период риска, объединив в себе учет побочных эффектов во время лечения и после его окончания (также с исключением случаев рецидивирования или появления других опухолей). Для всех анализов безопасности критерий статистической достоверности был установлен на уровне α = 0,01 в связи с большим количеством статистических тестов (приводились соответствующие 99% ДИ). Побочные явления представлялись в двух дополняющих форматах: все кодированные по MeDRA побочные эффекты, соответствующие предварительно установленным критериям (например, частота ≥10%, р < 0,01 или разность частоты между двумя группами лечения > 1%), и графическая иллюстрация коэффициента вероятности (КВ) различных типов побочных эффектов, имевших клиническое отношение к исследованию гормонального лечения рака молочной железы (например гинекологические, мышечно-скелетные и сердечно-сосудистые явления) независимо от статистической значимости или частоты. При необходимости использовались тесты χ2, включая тесты на выявление тенденции. Исчислялась также частота переломов на 1000 пациенто-лет, включая неоднократные переломы у одной и той же пациентки. Все анализы проводились с использованием программного обеспечения Stata 9.1.

Исследование было зарегистрировано как международное стандартное рандомизированное контролированное исследование № ISRCTN11883920.

Роль финансирующей стороны (спонсора)

Исследование было разработано руководящим комитетом международной кооперативной онкологической группы с участием представителей других кооперативных групп. Спонсор принимал ограниченное участие в планировании схемы исследования, обеспечивал финансирование и предоставлял организационную и мониторинговую поддержку координационному центру сбора данных, в котором независимо от него сохранялась база данных. Замороженные копии базы данных представлялись спонсору для передачи в регуляторные органы и выполнения собственных регулирующих обязанностей. Все члены регуляторного комитета, включая представителей спонсора, имели возможность критически просматривать рукопись, однако редакционный контроль оставался в руках членов руководящего комитета, независимого от спонсора. Все анализы осуществлялись в координационном центре сбора данных по согласованию с НКМД и руководящим комитетом. Главный автор имел доступ ко всем данным исследования и нес основную ответственность за принятие решения о публикации статьи.

РЕЗУЛЬТАТЫ

В период с 1998 по 2003 год в 366 исследовательских центрах 37 стран было рандомизировано 4724 пациенток. При медиане контрольного наблюдения 55,7 месяца (диапазон от 0 до 89,7 месяца) анализ проводился на материале результатов лечения 10 456 пациенто-лет (5162 для экземестана и 5295 для тамоксифена) и данных контрольного наблюдения 10 335 пациенто-лет. Более 95% пациенток завершили как минимум 3-летний период контрольного наблюдения или умерли за этот же период. На рисунке 1 представлена информация по исследованию, а в таблице 1 — характеристики пациенток. После рандомизации ранее неизвестный статус эстрогеновых рецепторов был установлен у 381 пациентки. Отрицательный статус эстрогеновых рецепторов был обнаружен у 122 пациенток.

img 1

Таблица 1

Экземестан
(n = 2352) 		Тамоксифен
(n = 2372) 		Всего
(n = 4742)

Возрастная группа (лет)

< 60

763 (32,4%)

760 (32,0%)

1523 (32,2%)

60–69

1005 (42,7%)

1016 (42,8%)

2021 (42,8%)

≥ 70

584 (24,8%)

596 (25,1%)

1180 (25,0%)

Статус лимфатических узлов

Отрицательный

1217 (51,7%)

1230 (51.9%)

2447 (51,8%)

1–3 N+

722 (30,7%)

709 (29,9%)

1431 (30,3%)

≥ 4 N+

328 (13,9%)

330 (13,9%)

658 (13,9%)

Неизвестен/нет данных

85 (3,6%)

103 (4,3%)

188 (4,0%)

Применение химиотерапии в анамнезе

Да

774 (32,9%)

768 (32,4%)

1542 (32,6%)

Нет

1578 (67,1%)

1604 (67,6%)

3182 (67,4%)

Статус гормональных рецепторов

ЭР+ и ПР+

1340 (57,0%)

1328 (56,0%)

2668 (56,5%)

ЭР+ и ПР– / неизвестный

681 (29,1%)

693 (29,2%)

1374 (29,1%)

ЭР неизвестен и ПР– / неизвестный

275 (11,7%)

285 (12,0%)

560 (11,9%)

ЭР– и ПР+

6 (0,3%)

8 (0,3%)

14 (0,3%)

ЭР– и ПР– / неизвестный

50 (2,1%)

58 (2,5%)

108 (2,3%)

Гистологический тип

Инфильтрирующий дольковый

341 (14,5%)

321 (13,5%)

662 (14,0%)

Инфильтрирующий протоковый

1777 (75,6%)

1830 (77,2%)

3607 (76,4%)

Другой

231 (9,8%)

214 (9,0%)

445 (9,4%)

Неизвестен/нет данных

3 (0,1%)

7 (0,3%)

10 (0,2%)

Тип операции

Мастэктомия

1204 (51,2%)

1222 (51,5%)

2426 (51,4%)

Широкая резекция

886 (37,7%)

922 (38,9%)

1808 (38,3%)

Другие

259 (11,0%)

223 (9,4%)

482 (10,2%)

Неизвестен/нет данных

3 (0,1%)

5 (0,2%)

8 (0,2%)

Использование ЗГТ в анамнезе

Да

565 (24,0%)

559 (23,6%)

1124 (23,9%)

Нет

1731 (73,6%)

1756 (74,0%)

3487 (73,8%)

Неизвестно/нет данных

56 (2,4%)

57 (2,4%)

113 (2,4%)

Размер опухоли

< 2 см

1148 (48,8%)

1105 (46,6%)

2253 (47,7%)

2–5 см

1088 (46,3%)

1160 (48,9%)

2248 (47,6%)

> 5 см

63 (2,7%)

59 (2,5%)

122 (2,6%)

Нет данных

53 (2,3%)

48 (2,0%)

101 (2,1%)

Степень дифференциации опухоли

G1

397 (16,9%)

393 (16,6%)

790 (16,7%)

G2

977 (41,5%)

1009 (42,5%)

1986 (42,0%)

G3

454 (19,3%)

427 (18,0%)

881 (18,6%)

Недифференцированная

23 (1,0%)

19 (0,8%)

42 (0,9%)

Невозможно оценить

56 (2,4%)

47 (2,0%)

103 (2,2%)

Неизвестная / нет данных / не определялась

445 (18,9%)

477 (20,1%)

922 (19,5%)

Продолжительность лечения тамоксифеном (месяцев)

Средняя (СО)

29,2 (4,1)

29,2 (4,2)

29,2 (4,2)

Данные являются абсолютными числами (%), за исключением случаев, где указаны другие величины. ЭР — эстрогеновые рецепторы; ПР — прогестероновые рецепторы; + = положительный; – = отрицательный; N — лимфо­узел; ЗГТ — заместительная гормональная терапия.

В таблице 2 приведено число пациенток с безрецидивной выживаемостью и количество смертей. Из зарегистрированных на тот момент 809 событий при безрецидивной выживаемости 354 случились у пациенток в группе перехода на прием экземестана и 455 — в группе продолжения лечения тамоксифеном. В целом в группе ПЛН некорригированное отношение рисков (ОР) безрецидивной выживаемости составляло 0,76 (95% ДИ 0,66–0,88; р = 0,001) в пользу экземестана (рисунок 2). В группе пациенток с положительным или неизвестным статусом эстрогеновых рецепторов были получены очень подобные результаты с ОР 0,75 (95% ДИ 0,65-0,87; р = 0,0001). В группе ПЛН ОР означало абсолютное удлинение безрецидивной выживаемости на 3,3% (95% ДИ 1,6–4,9) через 2,5 года после рандомизации и на 3,4% (95% ДИ 0,1–6,8) через 5 лет после рандомизации. В группе пациенток с положительным или неизвестным статусом эстрогеновых рецепторов абсолютное улучшение через 2,5 года составляло 3,5% (95% ДИ 1,8–5,1), а через 5 лет — 3,5% (0,1–6,9). На рисунке 3 продемонстрирован более низкий годовой уровень риска при продолжении лечения у пациенток в группе перехода на прием экземестана, чем у пациенток в группе продолжения лечения тамоксифеном; раннее расхождение кумулятивного коэффициента риска сохранялось на протяжении всего периода после окончания лечения. После разделения времени выживаемости ОР достигло 0,65 (95% ДИ 0,53–0,80) во время продолжения лечения (0–2,5 года) с возможностью дальнейшего увеличения, однако по окончании лечения финансовых потерь не наблюдалось (ОР 0,86; 95% ДИ 0,71–1,05). Коррекция с учетом возможных вторичных факторов не оказала существенного влияния на оценку эффекта лечения, а степень пользы при переходе на экземестан была одинаковой во всех подгруппах (рисунок 4). Выживаемость без рака молочной железы, время до появления отдаленных метастазов и время до выявления рака в другой молочной железе удлинялось при переходе на прием экземестана (таблица 3) в группе ПЛН и группах с положительным или неизвестным статусом эстрогеновых рецепторов. При среднем периоде контрольного наблюдения практически 5 лет умерло около 5% пациенток (таблица 2). Из 4853 зарегистрированных случаев смерти 222 имели место в группе перехода на экземестан и 261 — в группе продолжения лечения тамоксифеном. В 317 случаях смерть наступала непосредственно от рака молочной железы или после рецидивирования заболевания (151 в группе экземестана и 1166 — в группе тамоксифена), а 23 пациентки (8 в группе экземестана и 15 в группе тамоксифена), умершие от неизвестной причины, относились к случаям смерти, вероятно связанным с раком молочной железы. В группе перехода на экземестан было зарегистрировано меньше смертей от других злокачественных опухолей, чем в группе лечения тамоксифеном. Количество смертельных случаев от сердечно-сосудистых причин было небольшим в обеих группах. В анализе ПЛН 222 случаи смерти имели место в группе экземестана и 261 — в группе тамоксифена (относительное снижение риска смерти на 15%, 95% ДИ соответствовал от снижения на 29% до повышения на 2%, р = 0,08; рисунки 5 и 6). После исключения 122 случаев смерти пациенток с отрицательным статусом эстрогеновых рецепторов 210 пациенток умерло в группе экземестана в противовес 251 пациентке в группе тамоксифена (относительное снижение риска смерти на 17%, 95% ДИ соответствовал от снижения на 31% до отсутствия изменений, р = 0,05; рисунки 5 и 6). Расхождение двух кривых началось в первые 2 года и сохранялось на протяжении всего периода после окончания лечения. Польза была одинаковой во всех подгруппах, несмотря на то, что точность была ограничена небольшим количеством событий (рисунок 7). После коррекции относительно возможных других факторов были получены результаты, очень подобные скорригированным (анализ ПЛН: ОР 0,85, 95% ДИ 0,71–1,01; р = 0,07; группа пациенток с положительным или неизвестным статусом эстрогеновых рецепторов: 0,83, 0,69–0,99; р = 0,04).

Таблица 2. События по группам лечения (ПЛН)

Экземестан Тамоксифен Всего

Общее количество событий БРВ

354

455

809

Местный рецидив

49

68

117

Отдаленные метастазы

216

257

473

Рак другой молочной железы

18

35

53

Другие случаи смерти*

71

95

166

Общее количество смертей

222

261

483

Смерти от рака молочной железы

151

166

317

Интеркуррентные случаи смерти

71

95

166

Неизвестная причина смерти

63

80

143

Другие злокачественные опухоли

18

35

53

Сосудистые причины

17

11

28

Сердечные причины

14

13

27

Другие

14

21

35

Неизвестная причина смерти*

8

15

23

* Случаи смерти по неизвестной причине относились к случаям смерти от рака молочной железы в анализе эффективности.

Таблица 3. ОР (95% ДИ) для других конечных показателей эффективности
(группа экземестана в противовес группе тамоксифена)

Группа ПЛН Статус эстрогеновых рецепторов положительный/неизвестный
ОР
(95% ДИ) 		Р ОР
(95% ДИ) 		Р

Выживаемость без рака молочной железы

0,76
(0,65–0,89)

0,0004

0,75
(0,64–0,88)

0,0003

Время до развития отдаленных метастазов

0,83
(0,71–0,99)

0,03

0,83
(0,70–0,98)

0,03

Время до развития рака в другой молочной железе

0,57
(0,33–0,98)

0,04

0,56
(0,33–0,98)

0,04
img 2
img 3
img 4
img 5
img 6
img 7

Исследуемое лечение получили 4658 (99,6%) пациенток; у 2146 (92,5%) пациенток, принимавших экземестан, были зарегистрированы побочные эффекты различной степени тяжести в противовес 2165 пациенткам (92,6%) в группе тамоксифена. Побочные эффекты 3 и 4 степени тяжести отмечались у 426 (18,4%) пациенток группы экземестана и у 411 (17,6%) пациенток группы тамоксифена. В таблице 4 приведен анализ безопасности во время лечения, а в таблице 5 — побочные эффекты, зарегистрированные во время и после лечения. Форест-графики для клинически значимых симптомов приведены на рисунке 8.

img 8

У пациенток, принимавших экземестан, было зарегистрировано меньше случаев венозной тромбоэмболии, нежели у пациенток в группе лечения тамоксифеном (таблица 4). Частота сердечно-сосудистых нежелательных явлений (включая случаи венозной тромбоэмболии) не отличалась в двух группах во время лечения и даже при учете случаев после завершения терапии (таблицы 4 и 5). Не прослеживалось статистически значимой разности в частоте сердечно-сосудистых явлений во время лечения или по его окончании. Инфаркт миокарда наблюдался редко: у 31 (1,3%) пациентки из группы экземестана и 19 (0,8%) пациенток из группы лечения тамоксифеном (р = 0,08). Любое влияние лечения на риск инфаркта миокарда ограничивалось пациентками с гипертензией в анамнезе; 22 (71,1%) пациентки в группе экземестана, перенесших инфаркт миокарда, страдали гипертензией на момент включения в исследование в противовес шести (31,6%) аналогичным случаям в группе тамоксифена. Количество внезапных смертей было крайне низким — три случая в группе экземестана (два сердечной этиологии, один — по неизвестной причине) и два в группе тамоксифена (один — сердечной этиологии, один — по неизвестной причине).

Мышечно-скелетная боль, синдром запястного канала, тугоподвижность суставов, парестезии и артральгия регистрировались чаще, а мышечные спазмы реже у пациенток, переведенных на экземестан, чем у пациенток группы лечения тамоксифеном. Указанные эффекты появлялись во время лечения. В целом, переломы наблюдались у 227 пациенток (таблица 5). Переломы бедра, позвоночника и запястья случались редко. Если учесть период лечения и контрольного наблюдения после завершения терапии, другие типы переломов чаще наблюдались у пациенток, переведенных на экземестан, чем в группе тамоксифена. Частота переломов на 1000 пациенто-лет (с учетом более одного перелома для одной женщины) составляла 19,2 (99% ДИ 15,9–23,1) в группе экземестана и 15,1 (12,2–18,7) в группе тамоксифена.

Таблица 4. Количество токсических эффектов во время лечения с распределением по степени тяжести в соответствии с критериями общей токсичности
Экземестан (n = 2320) Тамоксифен (n = 2338) Р
1 2 3 4 БС Смерти В целом 1 2 3 4 БС Смерти Всего
N 100% N 100%
СС нежелательные явления (без учета случаев венозной тромбоэмболии) 35 18 7 2 306 14 382 1,5 44 15 10 0 273 8 350 15,0 0,16
СС заболевания ишемического генеза 21 16 4 0 140 4 185 8,0 35 15 5 0 105 2 162 6,9 0,17
Случаи венозной тромбоэмболии 3 3 2 0 822 0 830 35,8 3 1 3 0 765 0 772 33,0 0,05
Гипертензия 9 3 6 1 9 0 28 1,2 13 11 16 3 11 0 54 2,3 0,004
Переломы 0 4 1 0 95 0 100 4,3 1 1 0 0 71 0 73 3,1 0,03
Артрит 20 7 4 0 296 0 327 14,1 15 7 4 1 253 0 280 12,0 0,03
Остеоартрит 8 3 1 0 190 0 202 8,7 10 1 1 0 162 0 174 7,4 0,113
Артральгия 204 134 20 1 73 0 432 18,6 137 80 15 2 41 0 275 11,8 <0,0001
Синдром запястного канала 2 8 3 0 51 0 64 2,8 0 0 0 0 7 0 7 0,3 <0,0001
Остеопороз 1 0 1 0 167 0 169 7,3 1 0 0 0 127 0 128 5,5 0,01
Боли в мышцах и костях 214 162 22 4 86 0 488 21,0 187 98 21 3 67 0 376 16,1 <0,0001
Спазмы 36 11 1 0 5 0 53 2,3 52 37 2 2 5 0 98 4,2 0,0002
Серьезные гинекологические нарушения 42 18 8 0 49 0 117 5,9 53 26 3 0 98 0 180 9,0 0,0002
Кровотечение из влагалища 43 24 8 0 16 0 91 4,6 64 35 3 0 29 0 131 6,5 0,008
Выскабливание полости матки 0 0 0 0 12 0 12 0,6 0 0 0 0 29 0 29 1,4 0,009
Выделения из влагалища 49 4 0 0 12 0 65 2,8 62 15 2 0 12 0 91 3,9 0,04
Гиперплазия эндометрия 0 0 0 0 1 0 1 0,1 1 0 0 0 19 0 20 1,0 <0,0001
Полипы/фибромы матки 0 1 0 0 23 0 24 1,2 1 0 0 0 64 0 65 3,2 <0,0001
Симптомы менопаузы 507 418 118 2 28 0 1073 46,3 499 378 102 0 39 0 1018 43,5 0,06
Приливы 500 361 93 1 2 0 957 41,3 481 338 83 1 0 0 903 38,6 0,07
Скованность в суставах 27 9 0 0 8 0 44 1,9 14 3 0 0 6 0 23 1,0 0,009
Беспокойство 47 34 2 0 57 0 140 6,0 39 22 4 0 48 0 113 4,8 0,07
Депрессия 51 39 2 0 136 0 228 9,8 32 25 4 0 144 0 205 8,8 0,21
Диарея 54 29 8 1 5 0 97 4,2 31 14 1 1 4 0 51 2,2 0,0001
Головокружение 203 68 9 0 4 0 284 12,2 195 67 12 0 8 0 282 12,1 0,85
Слабость 327 167 31 0 1 0 526 22,7 340 148 30 0 4 0 522 22,3 0,78
Головная боль 271 120 24 0 1 0 416 17,9 241 108 14 0 0 0 363 15,5 0,03
Гиперхолестеринемия 4 2 0 0 160 0 166 7,2 5 0 0 0 136 0 141 6,0 0,12
Бессонница 270 131 41 0 12 0 454 19,6 226 129 29 0 9 0 393 16,8 0,02
Тошнота 175 36 10 0 4 0 225 9,7 187 46 13 0 2 0 248 10,6 0,30
Парестезии 49 11 2 0 3 0 65 2,8 16 5 0 0 3 0 24 1,0 <0,0001
Потливость 222 154 51 1 0 0 428 18,4 213 146 54 0 0 0 413 17,1 0,49
Боли (за исключением мышечно-скелетных) 129 66 10 1 23 0 229 9,9 149 55 9 0 37 0 250 10,7 0,36
Критерии учета побочных эффектов: токсические эффекты с разностью в частоте между двумя группами лечения >1%, частота в любой из групп лечения ≥10% или статистически значимая разность между двумя группами лечения (P < 0,01). В данную популяцию вошли все явления, наблюдавшиеся во время терапии у всех пролеченных пациенток, за исключением случаев рецидива или вторичных злокачественных опухолей. В знаменатель для маточных симптомов не включались пациентки, перенесшие гистерэктомию до рандомизации: n = 1982 для экземестана и n = 2008 для тамоксифена. Некоторые случаи смерти по неизвестной причине традиционно классифицировались как сердечные смерти в анализе безопасности. СС — сердечно-сосудистые; БС — без степени (классифицировались как промежуточные между степенью 2 и 3).

Таблица 5. Количество токсических эффектов во время и после лечения, с распределением по степени тяжести в соответствии с критериями общей токсичности.
Экземестан (n = 2320) Тамоксифен (n = 2338) Р

1

2

3

4

БС

Смерти

Всего

1

2

3

4

БС

Смерти

Всего

N

100%

N

100%

СС нежелательные явления (без учета случаев венозной тромбоэмболии)

44

20

11

2

378

28

483

20,8

51

24

14

1

327

24

441

19,8

0,09

СС заболевания ишемического генеза

28

17

7

0

171

6

229

9,9

36

23

6

0

128

7

200

8,6

0,12

Другие СС заболевания

18

5

3

1

225

9

261

11,3

23

4

6

0

222

7

262

11,2

0,96

Гипертензия

5

2

2

1

897

0

907

39,1

3

1

4

0

832

0

840

35,9

0,03

Случаи венозной тромбоэмболии

15

5

8

1

15

1

45

1,9

14

12

21

6

19

0

72

3,1

0,01

Переломы

0

4

1

0

157

0

162

7,0

2

1

1

0

111

0

115

4,9

0,003

Другие переломы (Кроме бедра, позвоночника или запястья)

0

2

1

0

113

0

116

5,0

2

1

1

0

76

0

80

3,4

0,007

Артрит

25

12

5

0

363

0

405

17,5

21

9

5

1

305

0

341

14,6

0,008

Остеоартрит

12

7

2

0

242

0

263

11,3

15

3

2

0

207

0

227

9,7

0,07

Артральгия

225

145

27

1

85

0

483

20,8

180

100

20

3

51

0

354

15,1

< 0,0001

Синдром запястного канала

2

8

4

0

51

0

65

2,8

0

0

0

0

10

0

10

0,4

< 0,0001

Остеопороз

1

0

1

0

211

0

213

9,2

1

0

0

0

167

0

168

7,2

0,01

Боли в мышцах и костях

253

195

37

6

105

0

596

25,7

234

128

27

3

82

0

474

20,3

< 0,0001

Спазмы

39

12

1

0

6

0

58

2,5

54

38

2

2

7

0

103

4,4

0,0004

Серьезные гинекологические нарушения

45

21

11

0

62

0

139

7,0

58

30

5

1

119

0

213

10,6

0,0001

Кровотечение из влагалища

47

27

11

0

19

0

104

5,2

70

42

4

1

36

0

153

7,6

0,002

Выскабливание полости матки

0

0

0

0

16

0

16

0,8

0

0

0

0

36

0

36

1,8

0,006

Выделения из влагалища

51

6

0

0

14

0

71

3,1

64

17

2

0

13

0

96

4,1

0,06

Гиперплазия эндометрия

0

0

0

0

4

0

4

0,2

1

0

0

0

23

0

24

1,2

0,0002

Полипы/фибромы матки

0

1

0

0

31

0

32

1,6

2

1

0

0

90

0

93

4,6

< 0,0001

Симптомы менопаузы

513

431

126

3

36

0

1109

47,8

507

391

112

0

44

0

1054

45,1

0,06

Приливы

505

375

100

1

3

0

984

42,4

492

350

89

0

1

0

932

39,9

0,08

Беспокойство

51

36

3

0

62

0

152

6,6

44

24

4

0

55

0

127

5,4

0,11

Депрессия

55

44

5

0

159

0

263

11,3

37

30

5

0

158

0

230

9,8

0,10

Диарея

61

33

9

1

6

0

110

4,7

39

15

3

1

4

0

62

2,7

0,0002

Головокружение

219

87

12

0

4

0

322

13,9

210

82

17

1

9

0

319

13,6

0,82

Слабость

345

184

38

0

2

0

569

24,5

367

161

32

0

4

0

564

24,1

0,75

Головная боль

277

137

27

1

1

0

443

19,1

255

126

19

2

0

0

402

17,2

0,09

Гиперхолестеринемия

8

3

0

1

192

0

204

8,8

7

2

0

0

169

0

178

7,6

0,14

Бессонница

278

146

44

0

14

0

482

20,8

241

144

32

0

9

0

426

18,2

0,03

Тошнота

192

42

14

0

5

0

253

10,9

204

51

15

1

2

0

273

11,7

0,41

Парестезии

54

11

2

0

3

0

70

3,0

18

1

1

0

3

0

28

1,2

<0,0001

Потливость

227

160

55

1

0

0

443

19,1

217

60

60

0

1

0

431

18,4

0,56

Боли

169

90

13

1

35

0

308

13,3

190

12

12

0

56

0

335

14,3

0,30

Язва желудка

3

0

0

0

24

0

27

1,2

0

0

0

0

8

0

8

0,3

0,001

Критерии учета побочных эффектов: токсические эффекты с разностью в частоте между двумя группами лечения >1%, частота в любой из групп лечения ≥10% или статистически значимая разность между двумя группами лечения (P < 0,01). В данную популяцию вошли все явления, наблюдавшиеся во время терапии у всех пролеченных пациенток, за исключением случаев рецидива или вторичных злокачественных опухолей. В знаменатель для маточных симптомов не включались пациентки, перенесшие гистерэктомию до рандомизации: n = 1982 для экземестана и n = 2008 для тамоксифена. Некоторые случаи смерти по неизвестной причине традиционно классифицировались как сердечные смерти в анализе безопасности. СС = сердечно-сосудистые; БС — без степени (классифицировались как промежуточные между степенью 2 и 3).

В группе перехода на прием экземестана реже регистрировались серьезные явления со стороны гинекологии по сравнению с группой лечения тамоксифеном в периоды лечения и контрольного наблюдения по завершению последнего (таблицы 4 и 5). Количество гинекологических операций, выполненных в обеих группах лечения, было небольшим, в частности частота гистерэктомии не стала статистически значимой. В целом, у пациенток в группе перехода на экземестан реже развивались полипы эндометрия или фибромиомы (отношение рисков 0,34, 99% ДИ 0,19–0,58) или проводилось выскабливание полости матки по сравнению с группой тамоксифена (0,45, 99% ДИ 0,19–0,98). Количество случаев рака эндометрия не отличалось в обеих группах.

ОБСУЖДЕНИЕ

Представленный обновленный анализ исследования IES подтверждает целесообразность перехода с адъювантного лечения на экземестан после 2–3 лет приема тамоксифена женщинами в менопаузе без признаков рецидива заболевания после радикального лечения раннего рака молочной железы. Параллельное расположение кривых безрецидивной выживаемости после лечения подтверждает теорию об остаточном эффекте при замене тамоксифена на экземестан, который по своему объему подобен эффекту самого тамоксифена. Мы не получили никаких доказательств, что ранняя польза при смене лечения утрачивается после его завершения, однако также не наблюдалось и дополнительной пользы. Гипотеза о том, что раннее продление безрецидивной выживаемости приведет к возрастанию показателей общей выживаемости, оказалась верной. Несмотря на благоприятный прогноз и возраст данной популяции, наши результаты свидетельствуют о небольшом снижении риска смерти, что наблюдалось уже через 1–2 года после рандомизации и сохранялось в дальнейшем.

Кроме анализа ПЛН, был проведен дополнительный анализ, из которого исключались пациентки с отрицательным статусом эстрогеновых рецепторов опухоли. После окончания набора больных у 935 из них (20%) статус эстрогеновых рецепторов был зарегистрирован как неизвестный; руководящий комитет высказал пожелание уточнить статус рецепторов у как можно большей части пациенток. Из дополнительного анализа была исключена небольшая группа пациенток (n = 122) с отрицательным статусом эстрогеновых рецепторов опухоли (независимо от статуса прогестероновых рецепторов), которые соответствовали критериям включения в исследование при отсутствии показаний к гормональному лечению1. Стратегия анализа была проспективно согласована НКМД и руководящим комитетом, а также принято решение не исключать из анализа пациенток при невозможности определения статуса рецепторов. Несмотря на то, что в других исследованиях с включением большого числа пациенток с неизвестным статусом эстрогеновых рецепторов анализировались результаты для отдельных подгрупп больных с положительным статусом эстрогеновых рецепторов6, было решено исключить из анализа пациенток с отрицательным статусом рецепторов по ранее указанной причине. Включение в анализ пациенток с неизвестным статусом эстрогеновых рецепторов, среди которых у большинства он оказался бы положительным, способствовало максимальному повышению статистической мощности исследования.

Результаты исследования IES не противоречат результатам исследований ABCSG-8, ARNO-95 и ITA9,10, в которых также использовалась стратегия замены препаратов (на анастрозол). Мета-анализ результатов перечисленных исследований с исключением несоответствующих пациенток подтвердил раннюю пользу стратегии замены препаратов15. При среднем периоде контрольного наблюдения 30 месяцев наблюдалась польза относительно безрецидивной выживаемости (ОР = 0,59; 95% ДИ 0,48–0,74; Р < 0,001) и общей выживаемости (0,71, 0,52–0,98; р = 0,038), причем величина эффекта практически не отличалась от таковой в исследовании IES. Тем не менее, у многих пациентов период контрольного наблюдения после завершения исследования был коротким; следовательно, как было отмечено и в нашей предыдущей публикации8, результаты определяются периодом лечения. Результаты исследований с первичной монотерапией ингибитором ароматазы, таких как АТАС (анастрозол) и BIG 1-98 (летрозол), засвидетельствовали раннюю эффективность и безопасность лечения6,7,16, однако в исследовании АТАС при среднем периоде контрольного наблюдения 68 месяцев были получены доказательства продления общей выживаемости (ОР = 0,97, 95% ДИ 0,85–1,12); р = 0,70), но только 60% случаев смерти пациенток были вызваны раком молочной железы. В исследовании BIG1-98 со средним периодом контрольного наблюдения 51 месяц, смертей в группе летрозола было меньше (194; 7,9%), чем в группе тамоксифена (211; 8,6%), однако данная разница не достигла статистической значимости (ОР = 0,91, 95% ДИ 0,75–1,11); р = 0,35). В случае продолжительного адъювантного лечения (МА17)17 было продемонстрировано, что переход на прием летрозола (в противовес плацебо) после лечения тамоксифеном позволяет достичь раннего положительного эффекта, в связи с чем исследование было расслеплено, хотя большинство пациенток в то время получали лечение или плацебо11. Результаты анализа ПЛН свидетельствуют о сохранении положительного влияния летрозола на безрецидивную выживаемость, несмотря на то что 73% пациенток из группы плацебо перешли на прием летрозола, при этом влияния на общую выживаемость не наблюдалось17.

На сегодняшний день нет результатов исследований непосредственного сравнения монотерапии ингибиторами ароматазы с последовательным приемом препаратов или переходом с одного средства на другое. Прямые доказательства, которые будут получены при анализе групп последовательного применения препаратов в исследованиях BIG1-98 и TEAM18, ожидаются с большим интересом. Следует соблюдать осторожность при проведении непрямого сравнения результатов исследований монотерапии и стратегии перехода с одного препарата на другой, учитывая возможную погрешность, связанную с популяционными отличиями пациенток и предшествующим приемом тамоксифена. Обзор основных результатов эффективности и безопасности, тем не менее, позволяет провести оценку общей согласованности данных и идентифицировать какие-либо серьезные риски. Некоторые исследователи пытались экстраполировать данные из опубликованных исследований19,20, однако их выводы относительно того, какая стратегия позволит достичь самых лучших 10-летних результатов, являются противоречивыми, что указывает на необходимость проведения непосредственного рандомизированного сравнения. Несмотря на то, что в исследовании МА17 изучалась эффективность ингибитора ароматазы в продленном адъювантном лечении, не было получено прямых доказательств потенциальной пользы продления монотерапии ингибитором ароматазы изначально или стратегии замены препаратов через 5 лет после постановки диагноза.

Несмотря на то, что последние результаты лечения ингибиторами ароматазы еще не опубликованы, переход на прием экземестана является безопасным и хорошо переносится больными; серьезные побочные эффекты наблюдались редко, и некоторые из них могут быть связаны с прекращением приема тамоксифена. Отмечалось повышение риска переломов на 27% (95% ДИ 3–58) после перехода на прием экземестана, что связано с ускорением обмена минералов в костной ткани. В отдельном анализе изменений минеральной плотности костей в исследовании IES21 средние потери минеральной плотности в поясничном отделе позвоночника в группе экземестана составили 2,9% на 6 месяце, 3,6% на 12 месяце и 4,0% на 24 месяце. Скорость потери плотности костей при переходе на экземестан в данном исследовании, возможно, в определенной степени уменьшалась благодаря предшествующему приему тамоксифена; после первичной быстрой потери плотности костей в связи с прекращением угнетения обмена в костной ткани под влиянием тамоксифена скорость потери минеральной плотности костей в дальнейшем уменьшилась и составляла менее 1% в год. Важно, что ни у одной из пациенток с нормальной исходной минеральной плотностью костей не развился остеопороз после начала лечения экземестаном, что имеет важное значение для контрольного наблюдения за пациентками.

Число пациенток с инфарктом миокарда было крайне низким в обеих группах лечения, несмотря на то, что пациентки в данном исследовании относились к группе риска сердечных катастроф в связи с возрастом. В анамнезе большинства пациенток с инфарктом миокарда после лечения экземестаном имела место гипертензия, что подчеркивает необходимость контроля артериального давления. Важно отметить, что, за исключением незначительного (6–9%) снижения уровня холестерина ЛПВП, лечение экземестаном не оказывало влияния на концентрацию липидов и факторов свертывания в плазме пациенток с ранним раком молочной железы22.

Результаты исследования IES, а также других исследований свидетельствуют, что у пациенток, получавших ингибиторы ароматазы, наблюдается повышенная частота мышечно-скелетных осложнений по сравнению с пациентками, получавшими тамоксифен. Данные осложнения чаще всего проявляются артралгией или реже — синдромом запястного канала. С другой стороны, в группе экземестана было меньше случаев гинекологических осложнений, включая кровотечение из влагалища, гиперплазию эндометрия, полипы, фибромиомы и рак эндометрия, что подтверждено результатами других исследований. Более того, переход на экземестан не оказывает отрицательного влияния на качество жизни23.

В группе перехода на прием экземестана реже регистрировались случаи смерти по сравнению с группой тамоксифена, однако причина данного факта неизвестна. Возможен некоторый случайный дисбаланс, поскольку сложно отличить метастазы опухоли от нового первичного рака молочной железы, однако независимый пересмотр подобных случаев не привел к изменениям результатов. В худшем случае полученные результаты приводят к выдвижению новой гипотезы.

Таким образом, переход на прием экземестана после 2–3 лет лечения тамоксифеном продлевает безрецидивную выживаемость и приводит к определенному снижению риска смерти. Такое лечение безопасно и хорошо переносится пациентками. Результаты исследования IES также свидетельствуют о том, что польза последовательного приема тамоксифена и ингибитора ароматазы у пациенток с гормон-чувствительным раком молочной железы сохраняется на протяжении нескольких лет после отмены приема ингибитора ароматазы. Приведенные результаты не зависят от каких-либо из указанных характеристик опухоли; однако в будущих исследованиях предстоит изучить, какие молекулярные маркеры могут использоваться для прогнозирования того, каким пациенткам гормональное лечение принесет пользу.

Подготовил Роман Шиян

Литература

© 1996-2018 Журнал «Медицина світу»; www.msvitu.com