VADEMECUM

Антимикробная монотерапия
интраабдоминальных инфекций возможна

Я. С. Березницкий, Ф. Б. Юрочко

Интраабдоминальная инфекция относится к опаснейшим заболеваниям, представляющим реальную угрозу жизни пациента. Одним из первых подробно и точно описал перитонеальную инфекцию Гиппократ (Steeb et al., 2000)¹. При этом он еще и отметил, что наличие хирургической инфекции требует оперативного вмешательства, которое и сейчас является ключевым методом лечения таких больных.

Подобный подход к лечению интраабдоминальной инфекции является неоспоримым в связи с вызывающими ее причинами. Это и острые инфекции органов брюшной полости, такие как аппендицит, панкреатит, холецистит, воспалительные заболевания тонкого и толстого кишечника, деструктивные процессы в органах брюшной полости и распространение инфекции в брюшную полость и проникновение ее в паренхиматозные органы (печень, поджелудочную железу, селезенку, почки).

Развитие воспалительного процесса в брюшной полости и ее органах всегда сопровождается микст-инфекцией (смешанная инфекция) аэробной и анаэробной кишечной флоры. Так, толстокишечная флора содержит 10¹² бактерий/г каловых масс, преимущественно анаэробов, соотношение анаэробов к аэробам составляет 1000 :1. Несмотря на то что анаэробы представляют собой облигатные бактерии с полезными свойствами, в частности помогают в “колонизационной резистентности”, некоторые виды являются мощными оппортунистичными патогенами. Bacteroides fragilis, составляющий всего 5% нормальной флоры толстого кишечника, считается одним из важнейших анаэробных возбудителей.

Исходя из того, что микробная инфекция оказывает значительное влияние на течение заболевания, только активного хирургического лечения в большинстве случаев недостаточно, есть необходимость в адекватной антимикробной терапии.

Двухфазная микст-инфекция

Микробиологической основой развития интраабдоминальных инфекций является двухфазная теория микст-инфекции. С 1973 года (Bartlett et al., 1978; Onderdonk et al., 1990)² разработана модель симуляции интраабдоминального сепсиса у экспериментальных животных.

Ученые обратили внимание на патогенез двухфазной микст-инфекции. После попадания фекалий в брюшную полость сначала развивался перитонит, вызванный преимущественно аэробами, сопряженный с бактериемией Escherichia coli и высокой смертностью (60%) среди нелеченных животных. Впоследствии у выживших животных развивались абсцессы, как правило, связанные с воздействием анаэробной флоры, в первую очередь B. fragilis. Проведенные исследования доказали, что подавление факультативных бактерий, таких как E. coli, уменьшает раннюю смертность, но не влияет на образование абсцессов у выживших животных. И наоборот, подавление облигатных анаэробов, включая B. fragilis, уменьшало частоту абсцедирования, но не влияло на общую смертность. Это позволило уточнить важность как анаэробного, так и аэробного компонентов в патофизиологических механизмах интраабдоминальных инфекций.

Анаэробы и аэробы при интраабдоминальных инфекциях

B. fragilis является одним из наиболее распространенных анаэробных возбудителей, который также чаще всего высеивается при анаэробной бактериемии и интраабдоминальных инфекциях. Однако это только один из представителей группы штаммов, включающих другие вирулентные патогены, такие как Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides distasonis, Bacteroides vulgatus, Bacteroides ovatus, и Bacteroides uniformis.

В исследовании при участии двух медицинских центров (Goldstein et al., 1988)³ было зарегистрировано, что группа B. fragilis составляет 34,6% всех анаэробных штаммов, из которых B. fragilis является наиболее частым возбудителем и встречается с частотой 18,9%. B. fragilis вероятнее всего ассоциируется с бактериемей, составляя 46% всех штаммов, вызывающих интраабдоминальные инфекции. Бактериологические исследования интраабдоминальной инфекции в 17 странах засвидетельствовали значение анаэробной инфекции в механизмах развития воспаления (Goldstein et al., 2000)⁴. Группа B. fragilis представляла 45,5% всех штаммов, а B. fragilis составлял 13,4% и обнаруживался в 31,4% всех интраабдоминальных проб.

Засвидетельствовано (Bennion et al., 1990)⁵, что Escherichia coli выступала наиболее распространенным аэробом (92% случаев гангренозного и 78% случаев перфоративного аппендицита), а B. fragilis присутствовал в 58% гангренозного и 83% перфоративного аппендицита. Brook, 1980⁶ получил подобные результаты у детей с перфоративным аппендицитом.

Основы антимикробной терапии

В связи с высокой стоимостью большинство клинических лабораторий рутинную пробу на чувствительность к анаэробным бактериям не проводят, даже если штамм выделен из крови. Практикующие врачи, опираясь на опубликованные исследования и периодические обзоры, при интраабдоминальных инфекциях чаще всего используют эмпирический подход к выбору препарата (Goldstein et al., 1995)⁷.

Montravers et al., 1996⁸ изучали влияние эмпирического выбора антибиотиков в 100 последовательных случаях послеоперационного перитонита (1987–1992 гг.) и выявили, что неадекватный выбор препарата ассоциировался с ухудшением результата лечения и высокой смертностью. Они также заметили, что “поздняя смена” антибиотика на основании результатов микробиологического исследования “не влияла на результат, если первичное антимикробное лечение являлось неадекватным”. Это доказывает необходимость эффективной эмпирической антимикробной терапии широкого спектра действия с момента начала лечения.

Различные клинические исследования и годы практического применения доказали эффективность ампициллина/сульбактама, пиперациллина/тазобактама и меропенема при смешанных анаэробных/аэробных интраабдоминальных инфекциях (Brismar et al., 1992; Brimar et al., 1995; Solomkin et al., 1990)⁹. Тем не менее, в настоящее время уже выявлена резистентность к данным антимикробным средствам. В частности опубликованы сообщения о резистентности к имипенему (Bandoh et al., 1993; Hopkins et al., 1999)¹⁰. Сообщалось также и о распространении резистентности анаэробов к ампициллину/сульбактаму, цефокситину и клиндамицину (Aldridge et al., 2001)¹¹.

Микробиологические и экспериментальные основы монотерапии моксифлоксацином

Среди фторхинолонов моксифлоксацин¹² имеет совершенный профиль микробиологических, фармакокинетических и фармакодинамических свойств. Его высокая эффективность и безопасность хорошо изучены при различных заболеваниях дыхательных путей. Спектр его активности соответствует двухфазной теории интраабдоминальной микст-инфекции, что проявляется действием как против анаэробов, так и против аэробов.

К сожалению, не все фторхинолоны широкого спектра обладают достаточно мощной антианаэробной активностью, поэтому их нужно комбинировать с другими антимикробными препаратами, обладающими специфической антианаэробной активностью. В то же время, новый мощный препарат моксифлоксацин засвидетельствовал высокую антимикробную активность против большинства аэробов (90,8%) и анаэробов (97,1%), чаще всего вызывающих хирургические инфекции кожи и интраабдоминальные инфекции (Edmiston et al., 2004)¹³.

Исследования in vitro доказали абсолютную активность моксифлоксацина против клинически значимых анаэробов (Aldridge et al., 1997; Bauernfeld, 1997; Elund et al., 1998; Klienkauf et al., 2001)¹⁴, особенно группы Bacteroides (Ackermann et al., 2000; Golan et al., 2003)¹⁵. Доказана высокая активность моксифлоксацина также и в отношении B. thetaiotaomicron, облигатного анаэроба, связанного с формированием интраабдоминальных абсцессов (Mayer-Bartschmid et al., 2007)¹⁶. Препарат также обладает высокой активностью in vitro и против Enterobacteriaceae (Woodcock et al., 1997; Fass, 1997)¹⁷.

Моксифлоксацин так же эффективен, как и имипенем в лечении тяжелых системных микст-инфекций (аэробы + анаэробы). Данные препараты одинаково эффективно снижают летальность при экспериментальных анаэробных/аэробных инфекциях у мышей (Schaumann et al., 2004)¹⁸. Моксифлоксацин также проявляет высокую бактерицидную активность против E. coli (Schaumann et al., 2004)¹⁹. Это также было доказано и в последних испытаниях моксифлоксацина (Blondeau et al., 2007)²⁰.

На экспериментальных моделях засвидетельствовано, что моксифлоксацин эффективен при полимикробном перитоните, особенно в ранней фазе и на фоне бактериемии. Его активность была подобной пиперациллину/тазобактаму и превосходила таковую у левофлоксацина (Endermann et al., 2007)²¹ (см. рис.).

Клинические доказательства эффективности монотерапии интраабдоминальных инфекций

В настоящее время моксифлоксацин является единственным доступным на рынке фторхинолоном, одобренным FDA еще в 2005 году для монотерапии интраабдоминальных инфекций, в т. ч. осложненных.

Осложненные интраабдоминальные инфекции происходят из полых органов брюшной полости. К ним относятся перфоративный аппендицит или аппендикулярный абсцесс, интраабдоминальный абсцесс или перитонит, перфорация желудка или толстого кишечника, послеоперационная инфекция, обусловленная недостаточностью анастомоза и развитием перитонита.

В 2006 году было проведено 2 крупномасштабных исследования моксифлоксацина при осложненных интраабдоминальных инфекциях и один совокупный анализа данных исследований.

В первом проспективном, рандомизированном, открытом многоцентровом исследовании (Weiss et al., 2006)²³ проводилось сравнение эффективности и безопасности моксифлоксацина с комбинированной терапией при осложненных интраабдоминальных инфекциях. Пациенты получали моксифлоксацин внутривенно, а затем перорально (400 мг один раз в день) или внутривенно цефтриаксон (2 г в день) и метронидазол (0,5 г трижды в день), с последующим переходом на пероральный прием амоксициллина/клавуланата (625 мг три раза в день). Переход на пероральную терапию происходил на 3-й день лечения в обеих группах больных. Эффективность в группе моксифлоксацина была сравнима с таковой в группе комбинированного лечения (80,9% в противовес 82,3%).

Во втором проспективном рандомизированном двойном слепом многоцентровом сравнительном исследовании (Malangoni et al., 2006)²⁴ при участии 71 центра в США, Канаде и Израиле 681 пациент был рандомизирован на прием моксифлоксацина (внутривенно с последующим переходом на пероральный прием в дозе 400 мг/день) или комбинированной терапии (внутривенно пиперациллин/тазобактам (3,0/0,375 г каждые 6 часов), после чего пациенты переводились на пероральное лечение амоксициллином/клавуланатом (500/114 мг два раза в день). Продолжительность лечения составляла 5–14 дней. Пациенты группы моксифлоксацина достигали практически такой же частоты (80%) клинического выздоровления, что и больные группы комбинированного лечения (78%).

При этом крайне важно, что лечение моксифлоксацином в данном исследовании сопровождалось существенным возрастанием частоты выздоровления (82%) по сравнению с группой комбинированной терапии (55%) среди пациентов с осложненными госпитальными интраабдоминальными инфекциями.

Еще в одном исследовании (Pertel et al., 2006)²⁵ проанализирована эффективность моксифлоксацина при осложненных интраабдоминальных инфекциях на основании результатов двух больших предыдущих клинических испытаний. Общая частота совокупной клинической и бактериологической эффективности в данном анализе составляла 80,4% в группе моксифлоксацина и 80,4% в группе комбинированного лечения.

В то же время технически применение двух и более антибактериальных препаратов подразумевает их введение несколько раз в день, а схема лечения моксифлоксацином состоит в приеме одной дозы один раз в день. Все это позволяет назначать монотерапию моксифлоксацином при интраабдоминальных инфекциях.

Монотерапия возможна

Одна фиксированная доза моксифлоксацина в день позволяет медицинскому персоналу уменьшить трудозатраты при лечении (один раз в день и отсутствие необходимости введения нескольких препаратов). В процессе такого лечения не нужно корригировать дозу препарата, а при улучшении состояния пациента его очень просто перевести на пероральный прием моксифлоксацина. Пероральное лечение пациент может продолжать и после выписки из больницы, амбулаторно, что сокращает сроки его пребывания в стационаре.

Моксифлоксацин хорошо перекрывает микробиологический спектр интраабдоминальных инфекций, включающий аэробный и анаэробный компоненты. А уникальные свойства моксифлоксацина (фармакокинетика и фармакодинамика, а также скорость действия) обеспечивают быстрое достижение эффекта при интраабдоминальных инфекциях различной локализации и степени тяжести.

Литература

¹ Steeb G,Wang YZ, Siegrist B. Infections within the peritoneal cavity: A historical perspective. Am Surg 2000;66:98-104.

² Bartlett JG, Onderdonk AB, Kasper LT, Gorbach SL. A review: lessons from an animal model of intra-abdominal sepsis. Arch Surg 1978; 113: 853–7.

Onderdonk AB, Cisneros RL, Finberg R, Crabb JH, Kasper DL. Animal model system for studying virulence of host response to Bacteroides fragilis. Rev Infect Dis 1990; 12(Suppl 1):S169–77.

³ Goldstein EJC, Citron DM. Annual incidence, epidemiology, and comparative in vitro susceptibilities to cefoxitin, cefotetan, cefmetazole, and ceftizoxime against recent community-acquired isolates of the Bacteroides fragilis group. J Clin Microbiol 1988; 26:2361–6.

⁴ Goldstein EJ, Citron DM, Vreni Merriam C,Warren Y, Tyrrell K. Comparative in vitro activities of ertapenem (MK-0826) against 1,001 anaerobes isolated from human intra-abdominal infections. Antimicrob Agents Chemother 2000; 44:2389–94.

⁵ Bennion RS, Baron EJ, Thompson JE, et al. The bacteriology of gangrenous and perforated appendicitis—revisited. Ann Surg 1990; 211:165–71.

⁶ Brook I. Bacterial studies of peritoneal cavity and postoperative surgical wound drainage following perforated appendix in children. Ann Surg 1980; 192:208–12.

⁷ Goldstein, EJC, Citron DM, Goldman RJ, Claros MC, Hunt-Gerardo S. United States hospital survey of anaerobic culture and susceptibility methods II. Anaerobe 1995; 1:309–14.

⁸ Montravers P, Gauzit R, Muller C, Marmuse JP, Fichelle A, Desmonts JM. Emergence of antibiotic-resistant bacteria in cases of peritonitis after abdominal surgery affects the efficacy of empirical antimicrobial therapy. Clin Infect Dis 1996; 23:486–94.

⁹ Brismar B, Malborg AS, Tunevall G, et al. Piperacillin-tazobactam versus imipenem-cilastatin for treatment of intra-abdominal infections. Antimicrob Agents Chemother 1992; 36:2766–73.

Brimar B, Malmborg AS, Tunevall G, et al. Meropenem versus imipenem in the treatment of intra-abdominal infections. J Antimicrob Chemother 1995; 35:139–48.

Solomkin JS, Dellinger EP, Christou NV, Busuttil RW. Results of a multicenter trial comparing imipenem/cilastatin to tobramycin/clindamycin for intra-abdominal infections. Ann Surg 1990; 212:581–91.

¹⁰ Bandoh K, Ueno K, Watanabe K, Kato N. Susceptibility patterns and resistance to imipenem in the Bacteroides fragilis group species in Japan: a 4-year study. Clin Infect Dis 1993; 16(Suppl 4):S382–6.

Hopkins JA, Wilson SE, Shimabukuro J, Chavez C. Susceptibility of anaerobic flora recovered from complicated intra-abdominal infections to clinafloxacin and imipenem. Anaerobe 1999; 5:435–7.

¹¹ Aldridge KE, Ashcraft D, Cambree K, Pierson CL, Jenkins SG, Rosenblatt JE. Multicenter survey of the changing in vitro antimicrobial susceptibilities of clinical isolates of Bacteroides fragilis group, Prevotella, Fusobacterium, Porphyromonas, and Peptostreptococcus species. Antimicrob Agents Chemother 2001; 45:1238–43.

¹² Моксифлоксацин в Украине зарегистрирован компанией “Байер Шеринг Фарма” под названием АВЕЛОКС. Все указанные исследования были выполнены с оригинальным моксифлоксацином компании “Байер Шеринг Фарма”, известным в Украине под названием АВЕЛОКС, поэтому все приведенные результаты касаются только АВЕЛОКСа.

¹³ C. E., Krepel C. J., Seabrook G. R., Somberg L. R., Nakeeb A., Cambria R. A., Towne J. B. In Vitro Activities of Moxifloxacin against 900 Aerobic and Anaerobic Surgical Isolates from Patients with Intra-Abdominal and Diabetic Foot Infections. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Mar. 2004, p. 1012–1016.

¹⁴ Aldridge KE, Ashcraft DS. Comparison of the in vitro activities of Bay 12-8039, a new quinolone, and other antimicrobials against clinically important anaerobes. Antimicrob Agents Chemother 1997; 41:709–11.

Bauernfeld A. Comparison of the antibacterial activities of the quinolone Bay 12-8039, gatifloxacin, (AM-1155), trovafloxacin, clinafloxacin, levofloxacin, and ciprofloxacin. J Antimicrob Chemother 1997; 40: 639–51.

Elund C, Sabouri S, Nord CE. Comparative in vitro activity of Bay 12- 8039 and five other antimicrobial agents against anaerobic bacteria. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1998; 17:193–5.

Klienkauf N, Ackermann G, Schaumann R, Rodloff AC. Comparative in vitro activities of gemifloxacin, other quinolones, and nonquinolone antimicrobials against obligately anaerobic bacteria. Antimicrob Agents Chemother 2001; 45:1896–9.

¹⁵ Ackermann, G., Schaumann, R., Pless, B. et al. (2000). Comparative activity of moxifloxacin in vitro against obligately anaerobic bacteria. European Journal of Clinical Microbiology and Infectious Diseases 19, 228–32.

Golan, Y., McDermott, L. A., Jacobus, N. V. et al. (2003). Emergence of fluoroquinolone resistance among Bacteroides species. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 52, 208–13.

¹⁶ Mayer-Bartschmid A., Schuhmacher J., Dörlemann S., Haas M. Determination of PK/PD parameters of moxifloxacin against Bacteroides thetaiotaomicron in vitro at static and at varying drug concentrations Presented at the 17th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases and 25th International Congress of Chemotherapy, Munich, Germany, 31 March–3 April 2007.

¹⁷ Woodcock JM, Andrews JM, Boswell FJ, et al. In vitro activity of BAY-12-8039, a new fluoroquinolone. Antimicrob Agents Chemother 1997;41:101-6.

Fass RJ. In vitro activity of Bay 12-8039, a new 8- methoxyquinolone. Antimicrob Agents Chemother 1997;41:101-6.

¹⁸ Schaumann R., Blatz R., Beer J., Ackermann G., Rodloff A. C. Effect of moxifloxacin versus imipenem/cilastatin treatment on the mortality of mice infected intravenously with different strains of Bacteroides fragilis and Escherichia coli. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2004) 53, 318–324.

¹⁹ Schaumann R., Blatz R., Beer J., Ackermann G., Rodloff A. C. Effect of moxifloxacin versus imipenem/cilastatin treatment on the mortality of mice infected intravenously with different strains of Bacteroides fragilis and Escherichia coli. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2004) 53, 318–324.

²⁰ Blondeau J.M., Borsos S.D., Hesje C.K.. Determination of the minimum inhibitory and mutant prevention concentrations of moxifloxacin against clinical isolates of E. coli and Klebsiella spp. Presented at the 17th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases and 25th International Congress of Chemotherapy, Munich, Germany, 31 March–3 April 2007.

²¹ Endermann R., Ehlert K. In vitro efficacy of moxifloxacin, levofloxacin, piperacillin/tazobactam and metronidazole in a murine model of complicated intra-abdominal infection. Presented at the 17th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases and 25th International Congress of Chemotherapy, Munich, Germany, 31 March–3 April 2007.

²² Endermann R., Ehlert K. In vitro efficacy of moxifloxacin, levofloxacin, piperacillin/tazobactam and metronidazole in a murine model of complicated intra-abdominal infection. Presented at the 17th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases and 25th International Congress of Chemotherapy, Munich, Germany, 31 March–3 April 2007.

²³ Weiss G., Reimnitz P., Lippert H., and The Aida Study Group. Moxifloxacin for the Treatment of Patients with Complicated Intra-Abdominal Infections. Presented at Annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC) 2006.

²⁴ Malangoni MA, et al. Randomized Controlled Trial of Moxifloxacin Compared with Piperacillin-Tazobactam and Amoxicillin-Clavulanate for the Treatment of Complicated Intra-Abdominal Infections. Annals of Surgery 2006;244:204-211.

²⁵ Pertel P., Malangoni M., Koeth L., Ambler J. E., Choudhri S. Moxifloxacin Efficacy Against Anaerobic Bacteria: Pooled Analysis from Two Complicated Intra-Abdominal Infection Trials. Presented at Annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC) 2006.