КОНСЕРВАТИВНОЕ ЛЕЧЕНИЕ ЧЕРЕПНО-МОЗГОВОЙ ТРАВМЫ: АКТУАЛЬНЫЕ ДОКАЗАТЕЛЬСТВА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
Сокращенное изложение
Социоэкономическое влияние черепно-мозговой травмы (ЧМТ) умеренно тяжелой степени достаточно серьезное. Данное состояние уже давно признано одной из ведущих причин заболеваемости и смертности в западных странах и, согласно эпидемиологическим данным, оно связано практически с 30% смертей вследствие травм. Учитывая то, что нейротравма случается в основном у молодых людей, экономические последствия этого еще хуже. Известно, что даже легкие травмы головного мозга приводят к долгосрочным последствиям, истощая ресурсы реабилитационных служб. На частоту указанной нозологической единицы значительное влияние оказывают инсульт и аневризматические субарахноидальные кровоизлияния. Многие понятия, касающиеся неотложного лечения ЧМТ, относятся к нейропротекции в целом.
Несмотря на то, что современные экспериментальные работы достаточно интересны и перспективны, в частности когда речь идет о роли воспалительных медиаторов и нейрорегенерации в терапии нейротравмы, все более заметный прогресс наблюдается в понимании фундаментальных концепций, лежащих в основе неотложного лечения таких пациентов.
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ
Первичная травма, как правило, вызывает нейрональное поражение или гибель нейронов. Это может быть простая гематома или более сложные и диффузные повреждения. Вместе с тем, все вышеперечисленное приводит к каскаду молекулярных изменений — вторичных поражений, включающих гипоксию, высвобождение эндогенных возбуждающих аминокислот, синтез провоспалительных соединений и свободных радикалов. Данные процессы лежат в основе дальнейшего разрушения центральной нервной системы (табл. 1, рис. 1).
Таблица 1. Процессы, вызывающие вторичное поражение головного мозга при ЧМТ
|
ТРУДНОСТИ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ
ЧМТ у человека представляет собой гетерогенное заболевание с различными патофизиологическими механизмами (табл. 1, рис. 1). Большинство нейропротекторов изучалось на экспериментальных животных моделях данного состояния. Несмотря на то, что подобные исследования обеспечили большой объем информации, в них применялись лишь изолированные варианты травм головного мозга. Например, популярная жидкостная перкуссионная модель вызывает преимущественно фокальные поражения, тогда как в действительности ЧМТ у человека также сопровождается выраженным диффузным аксональным повреждением. Известно также, что реактивность к нейротравме дифференцированно модифицируется, что определяется генетически. Все вышеприведенное осложняет перенос эффективных методик с животных моделей на реальную клиническую практику.
ЦЕЛИ ТЕРАПИИ
Тщательное соблюдение базовых принципов лечения
Общепризнано, что соблюдение основополагающих принципов реанимации в режиме АВС важно для хорошего прогноза. Ни один из сложнейших методов интенсивной терапии не может заменить первичное ведение ЧМТ. Это “платиновые 10 минут” и “золотой час” для любого вмешательства.
Это можно подытожить следующим образом.
Поддержка адекватного состояния дыхательных путей с контролем шейного отдела позвоночника: любого пациента с ЧМТ и количеством баллов по шкале Глазго ниже 8 следует интубировать. Рекомендуются самые быстрые методики, а во избежание летального подъема внутричерепного давления (ВЧД) назначаются анестетики (например тиопентал или пропофол для индукции и суксаметоний для миорелаксации).
Дыхание, или вентиляция должно оптимизироваться до уровня “низкой нормокапнии”, то есть артериального парциального давления углекислого газа (РаСО2) 4–4,5 кПа. Гипервентиляция, направленная на снижение данного показателя, ассоциируется с ухудшением прогноза. Артериальное парциальное давление кислорода (РаО2) необходимо поддерживать выше 13 кПа. До получения параметров газов артериальной крови желателен неинвазивный мониторинг с помощью пульсового оксиметра и капнографа.
Состояние сердечно-сосудистой системы контролируется с помощью инфузий жидкости и поддержания среднего артериального давления 90 мм рт. ст. Главной целью в реанимации больного с ЧМТ является поддержание эуволемии. Несмотря на то, что понятие “допустимой гипотензии” (систолическое артериальное давление около 80 мм рт. ст.) при геморрагическом шоке популярно среди некоторых врачей, к нему, как правило, не прибегают, если речь идет о тяжелом поражении мозговой ткани.
После ЧМТ, в частности при политравме, мозговой кровоток может снижаться до ишемического порога. Для предотвращения гибели нейронов (вторичного последствия травмы) необходимо поддерживать ток хорошо оксигенированной крови по сосудам, то есть церебральное перфузионное давление (ЦПД). Относительно оптимального уровня данного показателя доказательства класса І отсутствуют, однако 70–80 мм рт. ст. является, вероятно, критическим порогом. Смертность возрастает приблизительно на 20% при снижении ЦПД на каждые 10 мм рт. ст. В исследованиях тяжелой ЧМТ, где указанный параметр поддерживался выше 70 мм рт. ст., наблюдалось снижение смертности на 35%.
Перспективные стратегии
Осмотерапия
Осмотерапия применяется еще со времени первой публикации об использовании маннитола в лечении внутричерепной гипертензии. Данное средство и на сегодня остается стандартом терапии указанного состояния, в отличие от других препаратов.
Традиционная рекомендуемая доза маннитола составляет 0,5–1 г/кг. Вместе с тем, в последнем исследовании оценивался долгосрочный клинический прогноз у больных с травмой в остром коматозном состоянии, которым назначались высокие дозы маннитола перед оперативным вмешательством (1,4 мг/кг), по сравнению с традиционными режимами (0,7 мг/кг). Несмотря на то, что исследование ограничивалось паренхиматозными кровоизлияниями в височную долю с сопутствующими глазодвигательными нарушениями, те же авторы засвидетельствовали улучшение состояния коматозных пациентов также и с острыми субдуральными гематомами. Вероятно, в подобных клинических ситуациях будет необходимо назначение доз препарата, превышающих рекомендуемые ранее.
Сегодня областью наибольшего интереса исследователей является применение гипертонических солевых растворов. Их недавняя популярность объясняется выявлением положительных эффектов данных препаратов при проникающих травмах с геморрагической гипотензией, стало также очевидно, что для снижения ВЧД достаточно концентраций 3–7,5%.
Mirski at al. на животных моделях крыс засвидетельствовали, что хотя единичные, эквиосмолярные болюсные дозы гипертонического солевого раствора и маннитола были эффективны в снижении ВЧД, эффект первого оставался более выраженным (53,9% снижение в противовес 35,0%), сохранялся дольше и заканчивался приблизительно через 500 минут. При введении маннитола отмечалось рикошетное повышение ВЧД на 10–25% через 120 минут после инфузии. На экспериментальной модели ЧМТ было засвидетельствовано, что назначение комбинации “гипертонический солевой раствор / декстран 60” (в концентрациях 7,2 / 10%) полностью предотвращает вторичную дилатацию кровеносных сосудов мозга и снижает агрегацию лейкоцитов на 90%. Это тормозит нарушения микроциркуляции, касающиеся мелких внутричерепных сосудов, развивающиеся вследствие ЧМТ.
Многочисленные исследования на людях, проводившиеся позже, доказали преимущества гипертонических солевых растворов. В последнем из них участвовали больные, получавшие 7,5% солевой раствор из расчета 2 мл/кг или 20% маннитол. Среднее количество эпизодов внутричерепной гипертензии в сутки и их средняя продолжительность были достоверно ниже в первой группе, это же касается и частоты неудачи лечения.
Теоретическая обеспокоенность относительно такого метода лечения касается развития центрального понтинного миелинолиза и быстрого уменьшения объема мозга, что приводит к разрыву сосудов. Однако первое из упомянутых состояний возникает при быстрой коррекции хронической гипонатриемии, и оно, согласно литературным данным, не наблюдалось при купировании повышенного ВЧД. При сопутствующем наличии нормальных почечных функций и ЧМТ повышенное содержание натрия, как правило, корригируется без каких-либо ренальных побочных эффектов.
Хотя и существует необходимость в дальнейшем проведении крупномасштабных и массивных исследований, согласно современным представлениям гипертонические солевые растворы являются не только хорошей альтернативой маннитолу при лечении отека мозга и повышенного ВЧД, но и могут, вероятно, иметь и дополнительные терапевтические преимущества.
Барбитураты
Высокие дозы барбитуратов, как правило, резервируются для случаев рефрактерной внутричерепной гипертензии у лиц, которых еще можно спасти. Их влияние реализуется путем снижения метаболизма кислорода в ткани головного мозга и модуляцией сосудистого тонуса, а также стабилизацией клеточных мембран и снижением перекисного окисления липидов. Всесторонний обзор и метаанализ описанной проблемы, проведенный Roberts, свидетельствует об отсутствии доказательств в пользу того, что барбитураты улучшают прогноз у пациентов с острой тяжелой ЧМТ. Согласно полученным результатам, данные препараты также вызывали снижение артериального давления у каждого четвертого пролеченного больного.
Вместе с тем, данные средства широко применяются, если сложно достичь адекватного контроля ВЧД. Все клинические исследователи отмечают повышенную необходимость инотропной поддержки для достижения адекватного ЦПД вследствие побочного эффекта непрерывных инфузий на сердечно-сосудистую систему. Например, в нашем центре используется тиопентал натрия в инициальной загрузочной дозе 5–10 мг/кг, после чего идет его инфузия, которая титруется под контролем электроэнцефалографии (ЭЭГ). Применение данного препарата без адекватного ЭЭГ-мониторинга мозговых функций не рекомендуется, поскольку это сопряжено с повышенным риском системных осложнений. Также важно помнить, что протекторным эффектам барбитуратов способствуют и другие сопутствующие механизмы, помимо метаболической супрессии, что и объясняет дифференцированные терапевтические эффекты тиопентала, метогекситала и пентобарбитала.
Контроль температуры тела
Засвидетельствовано, что гипотермия обеспечивает нейропротекторные эффекты на многих моделях ЧМТ. Для этого было предложено много механизмов, включая снижение уровня возбуждающих аминокислот в пораженной зоне, повышение антиоксидантной активности и уменьшение воспалительных маркеров. До настоящего времени в рандомизированных клинических исследованиях легкой гипотермии (32–34°С) были получены противоречивые результаты. Несмотря на то, что Clifton et al. смогли доказать возможные прогностические преимущества легкой гипотермии по сравнению с нормотермией, у больных с количеством баллов по шкале Глазго 5–7 результаты большого многоцентрового американского исследования NABIS HI (Национальное исследование острой черепно-мозговой травмы — гипотермия) этого не засвидетельствовали. Принимая во внимание неадекватный дизайн последнего, в настоящее время проводится его улучшенная версия — NABIS H2.
Вряд ли повышение системной температуры, или температуры мозга, неблагоприятно отражается на прогнозе. Некоторые исследовательские работы засвидетельствовали, что РО2 мозговой ткани снижается с гипотермией, достигая статистической достоверности ниже 35°С, то есть при уровне температуры, ниже указанной, может нарушаться внутричерепная оксигенация. Наша клиническая практика включает контроль осевой температуры и предотвращение ее повышения с помощью антипиретиков. Системные инфекции, вызывающие гиперпиретические реакции, следует быстро выявлять и агрессивно лечить. В рефрактерных случаях используются электроохлаждающие покрывала, с помощью которых поддерживается умеренный уровень гипотермии (35°С).
Нейро-мышечная блокада
Нейро-мышечная блокада часто применялась у больных с ЧМТ, находившихся на механической вентиляции, особенно с целью профилактики кашля в первые 24–48 часов лечения в реанимационном отделении. Сегодня известно, что миорелаксанты проникают через гематоэнцефалический барьер и, вероятно, активируют мозговые ацетилхолиновые рецепторы, что приводит к центральным вегетативным нарушениям, слабости и судорогам. Их следует отменять при адекватной седации больного.
Новые препараты и стратегии терапии
Несмотря на перспективность нескольких препаратов в качестве нейропротекторных средств на животных моделях ЧМТ, их преимущества не доказаны в клинических условиях. Вместе с тем, их можно брать за основу в разработке будущих агентов.
Дексанабинол
Активация N-метил-D-аспартатных (NMDA) рецепторов при черепно-мозговой травме вызывает глутаматный каскад и возрастание притока ионов кальция внутрь клетки, что, в конечном итоге, приводит к нейрональной гибели. Дексанабинол является канабиноидом и неконкурентным антагонистом NMDA-рецепторов. Его первичное изучение при инсульте и ЧМТ принесло хорошие результаты в плане ограничения зоны отека и ишемического поражения. Недавно было проведено исследование II фазы у пациентов с нейротравмой, случившейся в пределах до 6 часов. Его целью стало определение безопасности однократных возрастающих доз дексанабинола. Она была не только подтверждена, при этом наблюдалось укорочение среднего времени, на протяжении которого ВЧД превышало 25 мм рт. ст., а систолическое артериальное давление не превышало 90 мм рт. ст.
Отличие между данным препаратом и другими исследуемыми ранее антагонистами NMDA-рецепторов, например селфотелом, объясняется его уникальной способностью не только блокировать вышеупомянутые рецепторы, но и воздействовать как антиоксидант и цитокиновый ингибитор. В настоящее время упомянутый агент находится в III фазе клинических исследований, он выглядит наиболее перспективным среди всех фармакологических препаратов данной группы.
Противовоспалительные препараты
Воспалительные реакции, опосредованные цитокинами, способствуют вторичному повреждению при ЧМТ и в настоящее время находятся в фокусе научного поиска. Известно, что после травмы головного мозга экспрессия интерлейкинов усиливается. Ученые из Манчестерского университета уже исследуют эффекты антагонистов интерлейкина-1 как нейропротекторов.
Кортикостероиды остаются мощными противовоспалительными средствами, их положительные эффекты в раннем периоде травмы являются общепризнанным фактом, в частности это касается применения метилпреднизолона при повреждении спинного мозга. В систематическом обзоре доступных исследований сделано заключение, что назначение указанных препаратов ассоциируется с 2% снижением смертности. Именно это стало основанием для проведения под руководством Великобритании многоцентрового исследования CRASH (Рандомизация на кортикостероиды после тяжелой черепно-мозговой травмы), в которое уже привлекли 5000 пациентов, которым в качестве загрузочной дозы вливалось 2 г метилпреднизолона, после чего проводилась инфузия препарата из расчета 0,4 г/час на протяжении 2 суток.
Схема Лундского университета
Это абсолютно отличная стратегия, разработанная в университетском госпитале г. Лунд (Швеция) и основанная на физиологических принципах регуляции объема мозга и улучшения микроциркуляции. В ней интерстициальная резорбция жидкости осуществляется путем снижения капиллярного гидростатического давления, поддержания нормального коллоидного осмотического давления и нормоволемии (физиологических показателей гемоглобина и альбумина сыворотки). Капиллярное давление снижается с помощью низких доз тиопентала и дигидроэрготамина с целью вызвать прекапиллярную вазоконстрикцию, а среднее артериальное давление — метопрололом и клонидином, чтобы уменьшить отек, вызванный повышенным гидростатическим давлением. Клонидин при условии нормоволемии также улучшает микроциркуляцию путем снижения уровня катехоламинов плазмы. Представленные результаты были достаточно хорошими, однако контрольная группа подбиралась из архивных материалов. Перед массовым признанием такого подхода его необходимо проверить в рандомизированных многоцентровых исследованиях.
ВЫВОДЫ
Вполне очевидно, что существует общий интерес не только к новым препаратам, модифицирующим и уменьшающим вторичные повреждения при ЧМТ, но и к стратегиям их применения. По мере улучшения нашего понимания патофизиологии нейротравмы совершенствуются и пути ограничения указанных поражений. Будущие исследования, несомненно, сосредоточатся на нейротрофических и нейрорегенеративных факторах, которые будут задействованы в процессах восстановления пораженных нейронов. Некоторые их результаты уже опубликованы. Последующая оценка патологических изменений и их эволюции позволит начинать лечение на определенных этапах. Очевидно, что при настолько гетерогенных и многофакторных процессах, наблюдающихся при ЧМТ, комплексные терапевтические стратегии будут иметь преимущества перед монотерапией. Однако даже тогда тщательное внимание клинициста к базовым принципам лечения будет оставаться важным.