КОНСЕРВАТИВНЕ ЛІКУВАННЯ ЧЕРЕПНО-МОЗКОВОЇ ТРАВМИ: АКТУАЛЬНІ ДОКАЗИ І ЇХ ЗАСТОСУВАННЯ

Скорочений виклад

Crooks C.Y., Zumsteg J.M., Bell K.R.
Phys Med Rehabil Clin N Am 2007 Nov; 18(4):681-710

Соціоекономічний вплив черепно-мозкової травми (ЧМТ) помірно важкого ступеня досить серйозний. Цей стан уже давно визнають як одну з провідних причин захворюваності та смертності у західних країнах і, згідно з епідеміологічними даними, він відповідальний майже за 30% смертей травматичного генезу. Беручи до уваги, що нейротравма як хвороба переважно уражає молодих людей, економічні наслідки цього ще гірші. Відомо, що навіть легкі травматичні ураження головного мозку призводять до довготермінових наслідків, виснажуючи ресурси реабілітаційних служб. На частоту названої нозологічної одиниці суттєво впливають інсульт та аневризматичні субарахноїдальні крововиливи. Багато понять, застосовуваних у невідкладному лікуванні ЧМТ, стосуються нейропротекції загалом.

Хоча сучасні експериментальні роботи досить цікаві та перспективні, зокрема, коли йдеться про роль запальних медіаторів і нейрорегенерації в терапії нейротравми, наявний все більший прогрес у розумінні фундаментальних концепцій, які лежать в основі ургентного лікування таких пацієнтів.

ПАТОФІЗІОЛОГІЯ

Первинна травма зазвичай спричиняє нейрональні ураження або загибель. Це може бути проста гематома або більш складні та дифузні пошкодження. Разом з тим вищеназване призводить до каскаду молекулярних змін — вторинних уражень, котрі включають ефекти гіпоксії, вивільнення ендогенних збудливих амінокислот, утворення прозапальних субстанцій і вільних радикалів. Ці процеси лежать в основі ще більших руйнувань центральної нервової системи (табл. 1, рис. 1).

Таблиця 1. Процеси, які викликають вторинне ураження головного мозку при ЧМТ

  • Ішемія, ексайтотоксичність і енергетична недостатність
  • Каскад нейрональної смерті
  • Набряк мозку
  • Запалення

ТРУДНОЩІ КЛІНІЧНИХ ДОСЛІДЖЕНЬ

ЧМТ у людини є гетерогенним захворюванням із різними патофізіологічними механізмами (табл. 1, рис. 1). Більшість нейропротекторних агентів вивчали на експериментальних тваринних моделях цього стану. Хоча подібні дослідження дали нам багато інформації, в них застосовували лише ізольовані варіанти травмування головного мозку. Наприклад, популярна рідинна перкусійна модель спричиняє переважно фокальні ураження, тоді як насправді ЧМТ в людини також супроводжується вираженим дифузним аксональним пошкодженням. Також відомо, що реактивність до нейротравми диференційовано модифікується, що визначається генетично. Усе вищенаведене ускладнює перенос ефективних методик із тваринних моделей у клінічні реалії.

img 1

МІШЕНІ ТЕРАПІЇ

Ретельне дотримання базових принципів лікування

Загальновизнано, що дотримання основоположних принципів реанімації в режимі АВС важливе для доброго прогнозу. Жодна найскладніша інтенсивна терапія не може замінити первинне ведення ЧМТ. Це “платинові 10 хвилин” і “золота година” для будь-якого втручання.

Їх можна резюмувати таким чином.

Підтримка дихальних шляхів із контролем за станом шийного відділу хребта: будь-якого пацієнта із ЧМТ та кількістю балів за шкалою Глазго нижче 8 слід інтубувати. Рекомендуються найшвидші методики, а для уникнення летального підйому внутрішньочерепного тиску (ВЧТ) призначають анестетики (наприклад, тіопентал або пропофол для індукції і суксаметоній для міорелаксації).

Дихання, або вентиляція має оптимізуватися до рівня “низької нормокапнії”, тобто артеріального парціального тиску вуглекислого газу (РаСО2) 4–4,5 кПа. Гіпервентиляція, націлена на зниження цього показника, асоціюється з гіршим прогнозом. Артеріальний парціальний тиск кисню (РаО2) необхідно підтримувати вище 13 кПа. До одержання параметрів газів артеріальної крові бажаний неінвазивний моніторинг з допомогою пульсового оксиметра і капнографа.

Стан серцево-судинної системи контролюється з допомогою інфузій рідини і підтримання середнього артеріального тиску 90 мм рт. ст. Головною метою в реанімації хворого з ЧМТ є підтримка еуволемії. Хоча поняття “допустимої гіпотензії” (систолічний артеріальний тиск приблизно 80 мм рт. ст.) при геморагічному шоку популярне серед деяких лікарів, до нього загалом не вдаються, коли воно пов’язане з вираженим мозковим ураженням.

Після ЧМТ, зокрема при політравмі, мозковий кровоплин може знижуватися до ішемічного порога. Для запобігання нейрональній загибелі (вторинному травматичному наслідку) необхідно утримувати по судинах потік добре оксигенованої крові, тобто церебральний перфузійний тиск (ЦПТ). Немає доказів класу I щодо оптимального рівня цього показника, але 70–80 мм рт. ст. є, ймовірно, критичним порогом. Смертність зростає приблизно на 20% при зниженні ЦПТ на кожні 10 мм рт. ст. У дослідженнях важкої ЧМТ, де названий параметр підтримували вище 70 мм рт. ст., спостерігали зниження смертності на 35%.

Перспективні стратегії

Осмотерапія

Осмотерапію застосовують ще з часів першої публікації про використання манітолу в лікуванні внутрішньочерепної гіпертензії. Цей агент залишається стандартом при названому стані порівняно з іншими препаратами.

Його звичайна рекомендована доза становить 0,5–1 г/кг. Разом з тим в останньому дослідженні оцінювали довготерміновий клінічний прогноз у травматичних хворих у гострому коматозному стані, котрим призначали високі дози манітолу перед оперативним втручанням (1,4 мг/кг) порівняно з конвенційними режимами (0,7 мг/кг). Хоча воно обмежувалося паренхіматозними крововиливами у скроневу частку із супутніми окоруховими порушеннями, ці ж автори засвідчили поліпшення коматозних пацієнтів і з гострими субдуральними гематомами. Ймовірно, у подібних клінічних ситуаціях буде необхідним призначення доз препарату, вищих від рекомендованих раніше.

На сьогодні найбільш досліджуваною ділянкою є застосування гіпертонічних сольових розчинів. Хоч їх недавня популярність була спричинена виявленням позитивних ефектів цих середників при проникаючих травмах з геморагічною гіпотензією, стало також очевидно, що при зниженні ВЧТ достатні концентрації 3–7,5%.

Mirski at al. засвідчили на тваринних моделях щура, що хоч одиничні, еквіосмолярні болюсні дози гіпертонічного сольового розчину і манітолу були ефективні у зниженні ВЧТ, ефект першого залишався більш вираженим (53,9% зниження на противагу 35,0%), тривав довше і закінчувався приблизно через 500 хвилин. При інфузії манітолу відзначалося рикошетне підвищення ВЧТ на 10–25% через 120 хвилин після закінчення вливання. На експериментальній моделі ЧМТ було засвідчено, що призначення комбінації “гіпертонічний сольовий розчин / декстран 60” (у концентраціях 7,2 / 10%) повністю запобігає вторинному збільшенню діаметра мозкових кровоносних судин і знижує агрегацію лейкоцитів на 90%. Це чітко стабілізує мікроциркуляторні розлади, що йдуть за ЧМТ з боку дрібних внутрішньочерепних судин.

Численні дослідження на людях відтоді довели переваги гіпертонічних сольових розчинів. У найостанніше з них рандомізували хворих, котрі приймали 7,5% сольовий розчин з розрахунку 2 мл/кг або 20% манітол. Середня кількість епізодів внутрішньочерепної гіпертензії на добу та їх середня тривалість були достовірно нижчі в першій групі, це ж стосується і рівня неуспіху терапії.

Теоретичне занепокоєння щодо такого методу лікування стосується розвитку центрального понтинного мієлінолізу і швидкого зменшення об’єму мозку, що призводить до розриву судин. Проте перший з цих станів виникає при швидкій корекції хронічної гіпонатріємії, і його, згідно з даними літератури, не спостерігали при терапії підвищеного ВЧТ. При супутній наявності нормальних ниркових функцій і ЧМТ підвищений вміст натрію зазвичай коригується без будь-яких ренальних побічних ефектів.

Хоч існує необхідність у подальших великих і масивних дослідженнях, згідно з сучасними уявленнями гіпертонічні сольові розчини є не тільки доброю альтернативою манітолу при лікуванні набряку мозку та підвищеного ВЧТ, а й можуть, ймовірно, мати і додаткові терапевтичні переваги.

Барбітурати

Високі дози барбітуратів зазвичай зарезервовують для випадків рефрактерної внутрішньочерепної гіпертензії в осіб, котрих ще можна врятувати. Їх вплив реалізується через зниження мозкового метаболізму кисню і модуляцію судинного тонусу, а також стабілізацію клітинних мембран і зниження перекисного окислення ліпідів. Усесторонній огляд і метааналіз названої проблеми, проведений Roberts, констатує, що немає доказів на користь того, що барбітурати поліпшують прогноз у пацієнтів із гострою важкою ЧМТ. Згідно з його даними, ці препарати також викликали падіння артеріального тиску в кожного четвертого пролікованого хворого.

Разом з тим їх масово застосовують, коли важко досягти адекватного контролю над ВЧТ. Усі клінічні дослідники зауважують підвищену необхідність інотропної підтримки для утримання адекватного ЦПТ внаслідок побічних впливів неперервних інфузій на серцево-судинну систему. Наприклад, у нашому центрі використовують тіопентал натрію в ініціальній завантажувальній дозі 5–10 мг/кг, після чого йде його інфузія, котру титрують під контролем електроенцефалографії (ЕЕГ). Застосування цього препарату без адекватного ЕЕГ-моніторингу мозкових функцій не рекомендується, оскільки це спричиняє підвищений ризик системних ускладнень. Також важливо пам’ятати, що протекторним ефектам барбітуратів сприяють й інші супутні механізми, окрім метаболічної супресії, що й пояснює диференційовані терапевтичні впливи тіопенталу, метогекситалу і пентобарбіталу.

Температурний контроль

Засвідчено, що гіпотермія має нейропротекторні властивості на багатьох моделях ЧМТ. Для цього запропоновано багато механізмів, включаючи зниження рівня збудливих амінокислот в ураженій ділянці, посилення антиоксидантної активності і зменшення запальних маркерів. Дотепер у рандомізованих клінічних дослідженнях легкої гіпотермії (32–34°С) одержано суперечливі результати. Хоча Clifton et al. спромоглися засвідчити можливі прогностичні переваги легкої гіпотермії порівняно з нормотермією, у хворих із кількістю балів за шкалою Глазго 5–7 результати великого багатоцентрового американського дослідження NABIS HI (Національне дослідження гострої черепно-мозкової травми — гіпотермія) цього не показали. Беручи до уваги неадекватний дизайн останнього, нині реалізовується його поліпшена версія — NABIS H2.

Існує мало сумнівів, що зростання системної температури, або температури мозку, несприятливе для прогнозу. Деякі дослідницькі роботи засвідчили, що РО2 мозкової тканини знижується із гіпотермією, досягаючи статистичної достовірності нижче 35°С, тобто при рівні температури, нижчому від названого, може бути порушена внутрішньочерепна оксигенація. Наша клінічна практика включає моніторинг осьової температури і запобігання її підйому з допомогою антипіретиків. Системні інфекції, які спричиняють гіперпіретичні реакції, слід швидко виявляти й агресивно лікувати. У рефрактерних випадках використовують електрохолоджувальні покривала, з допомогою котрих підтримують помірний рівень гіпотермії (35°С).

Нейро-м’язова блокада

Нейро-м’язову блокаду часто застосовували у хворих із ЧМТ, що перебували на механічній вентиляції, особливо з метою запобігання кашлю в перші 24–48 годин терапії у реанімаційному відділенні. Сьогодні відомо, що міорелаксанти долають гематоенцефалічний бар’єр і, ймовірно, активують мозкові ацетилхолінові рецептори, що призводить до центральних вегетативних порушень, слабості і судом. Їх застосування слід припиняти при адекватній седації хворого.

Нові препарати і стратегії терапії

Хоча кілька препаратів вважали перспективними як нейропротекторні агенти на тваринних моделях ЧМТ, їх переваги не доведені у клінічних умовах. Разом з тим від них можна відштовхуватися у розробці середників для майбутнього.

Дексанабінол

Активація N-метил-D-аспартатних (NMDA) рецепторів при черепно-мозковій травмі викликає глутаматний каскад і посилений потік іонів кальцію всередину клітини, що, зрештою, призводить до нейрональної загибелі. Дексанабінол є канабіноїдом і неконкуруючим антагоністом NMDA-рецепторів. Його початкове вивчення при інсульті і ЧМТ дало хороші результати щодо обмеження зони набряку й ішемічного ураження. Недавно було проведено II фазу дослідження на людях серед пацієнтів із нейротравмою, що сталася в інтервалі до 6 годин. Його метою стало визначення безпеки одиничного призначення наростаючих доз дексанабінолу. Вона була не тільки підтверджена, при цьому виявляли вкорочення середнього часу, протягом якого ВЧТ перевищував 25 мм рт. ст., а систолічний артеріальний тиск становив менше 90 мм рт. ст.

Різниця між цим агентом та іншими досліджуваними раніше антагоністами NMDA-рецепторів, наприклад селфотелом, пояснюється його унікальною здатністю не лише блокувати вищезгадані рецептори, але й діяти як антиоксидант та цитокіновий інгібітор. Нині згаданий середник перебуває у III фазі клінічних досліджень, він виглядає найперспективнішим серед усіх фармакологічних агентів цієї групи.

Протизапальні препарати

Запальні реакції, опосередковані цитокінами, сприяють вторинному пошкодженню при ЧМТ і нині перебувають у фокусі наукових пошуків. Відомо, що після травматичного ураження головного мозку експресія інтелейкіну-1 лише посилюється. Учені з Манчестерського університету вже досліджують ефекти антагоністів інтерлейкіну-1 як нейропротекторів.

Кортикостероїди залишаються сильними протизапальними середниками, і їх позитивні впливи визнані у ранньому періоді травми, зокрема це стосується метилпреднізолону при пошкодженні спинного мозку. У систематичному огляді доступних досліджень дійшли висновку, що їх призначення асоціюється із 2% зниженням смертності. Саме це стало підставою для реалізації ще не завершеного, керованого з Великобританії багатоцентрового дослідження CRASH (Рандомізація до кортикостероїдів після серйозної черепно-мозкової травми), в яке вже залучили 5000 пацієнтів, котрим як завантажувальну дозу вливали 2 г метилпреднізолону, після чого проводили інфузію препарату з розрахунку 0,4 г / годину протягом 2 діб.

Схема Лундського університету

Це абсолютно відмінна стратегія, розроблена в університетському шпиталі м. Лунд (Швеція) і ґрунтована на фізіологічних принципах регуляції об’єму мозку і поліпшення мікроциркуляції. У ній інтерстиційна резорбція рідини здійснюється шляхом зниження капілярного гідростатичного тиску, збереження нормального колоїдного осмотичного тиску й утримання нормоволемії (фізіологічних показників гемоглобіну й альбуміну сироватки). Капілярний тиск знижують з допомогою низьких доз тіопенталу та дигідроерготаміну, щоб викликати прекапілярну вазоконстрикцію, а середній артеріальний тиск — метопрололом і клонідином, щоб зменшити набряк, викликаний підвищеним гідростатичним тиском. Клонідин у поєднанні з нормоволемією також поліпшує мікроциркуляцію шляхом зниження рівня катехоламінів плазми. Повідомлені результати були дуже добрі, але контрольну групу добирали з архівного матеріалу. Перед масовим визнанням такого підходу його необхідно перевірити в рандомізованих багатоцентрових дослідженнях.

ВИСНОВКИ

Цілком очевидно, що існує загальний інтерес не лише до нових препаратів, котрі модифікують і зменшують вторинні пошкодження при ЧМТ, а й до стратегій їх застосування. Із поліпшенням нашого розуміння патофізіології нейротравми вдосконалюються і шляхи обмеження названих уражень. Майбутні дослідження, без сумніву, зосередяться на нейротрофічних і нейрорегенеративних факторах, котрі залучатимуться у відновлення уражених нейрональних клітин. Деякі їх результати вже опубліковані. Подальша оцінка патологічних змін і їх еволюції дасть змогу починати лікування на певних етапах. Очевидно, що при настільки гетерогенних і багатофакторних процесах, які спостерігають при ЧМТ, комплексні терапевтичні стратегії матимуть перевагу над лише одним препаратом. Проте навіть тоді ретельна увага клініциста до базових принципів лікування залишатиметься важливою.

Підготував Юрій Матвієнко